合成吡咯衍生物的方法

在文獻中，在藥物或天然物上有許多吡咯結構化合物，吸引科學家注 意，希望可以利用簡單、快速且產率高的方式合成咯衍生物，以下文獻為 合成吡咯衍生物的文獻探討。

2009 年 Yoshida 實驗室利用吖環丙烷（aziridine）化合物 IV-1，在二 㗁烷和水加熱條件下，利用鉑金屬催化，進行分子內合環反應，得到吡咯 骨架的化合物 IV-2 （式 4-1）。⁶⁵

式 4-1：Yoshida 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-2

推測反應機構如下（流程 4-1）。首先， 鉑金屬先配位在炔基上形成中

間體 IV-1a，氮上的電子去攻打到炔基上，脫去一離去基，形成中間體 IV-1b，

之 後抓 氮旁 邊碳 上 的 氫形 成 雙 鍵， 最後 水 進 入 之 後質 子化 脫去 金 屬

（proto-demetalation），及可以得到吡咯衍生物 IV-2。

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流程 4-1：Yoshida 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-2 反應機構 2009 年 Davies 實驗室設計帶炔基的吖環丙烷化合物 IV-3，利用兩種 不同條件進行分子內合環反應，即可得到吡咯化合物 IV-4 和 IV-5，其中 一種為氯化三苯基膦金(I)（AuPPh₃Cl）和對甲苯磺酸銀（AgOTs）為共催 化劑，在 70 ^oC 以 1,2-二氯乙烯為溶劑條件下進行反應可得吡咯化合物 IV-4，

另一種為氯化三苯基膦金(I)和三氟甲磺酸銀（AgOTf）為共催化劑，在室 溫以二氯甲烷為溶劑條件下進行反應可得吡咯化合物 IV-5（式 4-2）。⁶⁶

式 4-2：Davies 實驗室利用金銀共催化合成吡咯化合物 IV-4, IV-5

推測反應機構如下（流程 4-2）：金先配位在炔基上形成中間體 IV-3a，

氮上電子加成到炔基上形成吡咯結構中間體 IV-3b，以路徑 a 脫去一質子

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形成中間體 IV-3c，經質子化去金即可得到吡咯化合物 IV-4，以路徑 b IV-3b 先進行 1,2-芳香基轉移（1,2-aryl shift）形成中間體 IV-3d，脫去一質子形 成中間體 IV-3e，經質子化去金即可得到吡咯化合物 IV-5。

流程 4-2：Davies 實驗室合成吡咯化合物 IV-4, IV-5 反應機構 2012 年 Jiao 實 驗 室 利 用 疊 氮 苯 乙 烯 化 合 物 IV-6 和 苯 乙 醛

（phenylacetaldehyde）化合物 IV-7，在室溫及溶劑為 N,N’-二甲基乙醯胺

（N,N’-dimethylacetamide, DMAc），利用催化量的鎳金屬，進行高選擇性 脫氮分子間合環反應，得到吡咯骨架的化合物 IV-8 （式 4-3）。⁶⁷

式 4-3：Jiao 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-8

推測反應機構如下（流程 4-3）：首先，疊氮苯乙烯化合物 IV-6，脫去

一分子氮氣，形成氮環丙烯（azirine）中間體 IV-6a，另一方面苯乙醛化合

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物 IV-7 進行互變異構化，之後氧和鎳金屬配位，形成中間體 IV-7a，氧的

電子轉移後，使雙鍵上的 π 電子攻打氮環丙烯形成中間體 IV-6b，氮的電

子攻打羰基，電子轉移後，行成含氮五環結構 IV-6c，進行 β-OH 脫去反 應，形成中間體 IV-6d，最後進行互變異構化，得到吡咯的化合物 IV-8。

流程 4-3：Jiao 實驗室合成吡咯吡咯骨架的化合物 IV-8 反應機構 2015 年 Li 和 Liu 實驗室設計用 α-胺酮（α-amino ketones）IV-9 和炔類 化合物 IV-10，在二氯甲烷加熱條件下，於密封管中，利用金(I)催化反應，

進行分子間合環反應，得到吡咯骨架的化合物 IV-11 （式 4-4）。⁶⁸

式 4-4：Li 和 Liu 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-11

推測的反應機構如下（流程 4-4），首先，金(I)先配位在炔類化合物 IV-10

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上，形成中間體 IV-10a 之後起始物 IV-9 氮上電子攻打到炔上的碳，形成 中間體 IV-9a，再質子化去金（protodeauration）得到中間體 IV-9b，金和 氧鍵結形成中間體 IV-9c，氮上電子共振使雙鍵上的 π 電子，攻打羰基上，

進行分子內合環反應，再經質子化去金和脫去一分子水，得到吡咯骨架的 化合物 IV-11 。

流程 4-4：Li 和 Liu 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-11 反應機構 2017 年 Xu 和 Zhang 團隊利用苯乙醛（phenylacetaldehyde）IV-12 和胺 類化合物 IV-13 在無溶劑的條件下，利用乙酸錳在球磨機（ball milling）

進行分子間合環反應，得到吡咯骨架的化合物 IV-14 （式 4-5）。⁶⁹

式 4-5：Xu 和 Zhang 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-14

推測反應機構（流程 4-5）如下：首先，IV-12 化合物進行互變異構化，

錳金屬先鍵結在氧上，形成中間體 IV-12a 另一邊胺類化合物 IV-13 的氮上

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電子攻打羰基上，電子轉移後，脫去一分子水，形成中間體 IV-12b，中間 體 IV-12a 羰基上的自由基和和中間體 IV-12b 的雙鍵，進行自由基反應，

形成中間體 IV-12c，錳金屬提供一個自由基電子，形成中間體 IV-12d，進 行類似醛醇縮合反應（aldol condensation），脫去一分子水，得到吡咯骨架 的化合物 IV-14 。

流程 4-5：Xu 和 Zhang 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-14 反應機構 2017 年 Liu 實驗室設計使用丙炔酸（propiolate）化合物 IV-15 和異㗁 唑化合物（isoxazole）IV-16，在加熱 80 ^oC 下以 1,2-二氯乙烯為溶劑，利 用金銀共催化的條件進行分子間合環反應，即可得到吡咯骨架的化合物 IV-17 （式 4-6）。⁷⁰

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式 4-6：Liu 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-17

推測反應機構如下（流程 4-6）：首先金會先配位在丙炔酸化合物 IV-15

的炔上形成中間體 IV-15a，異㗁唑化合物 IV-16 氧的電子去攻打到炔基上 形成中間體 IV-15b，之後金上電子回推形成金碳烯（gold-carbene）使得氧 氮鍵斷裂，形成中間體 IV-15c，氮上的電子去攻打金碳烯的碳上電子回推 到金上，形成七員環中間體 IV-15d，氧上的電子共振使金轉移至氮上形成 三級碳陽離子中間體 IV-15e，氧上電子回推使雙鍵 π 電子加成到碳正離子 上形成中間體 IV-15f，氮上的電子轉移使碳氧鍵斷裂形成吡咯結構 IV-15g，

進行 醯基轉移（acyl shift）形成中間體 IV-15h，最後再進行 1,5-氫轉移得到吡咯骨架的化合物 IV-17。

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流程 4-6：Liu 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-17 反應機構 2017 年 Reddy 實驗室設計疊氮化合物 IV-18，在 80 ^oC 條件下以乙腈 為溶劑，以金銀共催化進行分子內合環反應，即可得到吡咯骨架的化合物 IV-19（式 4-7）。⁷¹

式 4-7：Reddy 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-16

推測反應機構如下（流程 4-7）：金先配位在炔基上形成中間體 IV-18a，

炔基進行水和反應，脫去氧上的一質子形成中間體 IV-18b，氮上電子去加 成到金鍵結的雙鍵上的碳，形成新的碳氮鍵使金離去，形成吡咯骨架的中 間體 IV-18c，抓去質子使電子轉移讓一分子氮氣離去，形成中間體 IV-18d，

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最後經由 H-shift 得到吡咯骨架的化合物 IV-19。

流程 4-7：Reddy 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-19 反應機構 2015 年 Reddy 實驗室設計疊氮化合物 IV-20，在室溫條件下以二氯甲 烷為溶劑，以碘（iodine, I₂）和碳酸氫鈉進行分分子內合環反應得到 吡啶化合物 IV-21 和吡咯化合物 IV-22（式 4-8）。⁷²

式 4-8：Reddy 實驗室合成吡啶化合物 IV-21 和吡咯化合物 IV-22 推測反應機構如下（流程 4-8）：首先碘正離子會和起始物 IV-20 反應，

形成碘三環中間體 IV-20a，會有兩條反應路徑，以路徑 a 氮上電子會去加 成到碘三環上行 6-endo-dig，形成吡啶結構 IV-20b，之後鹼抓去氫使電子 轉移到氮上脫去一分子氮氣，可得到吡啶化合物 IV-21，以路徑 b 氮上電 子加成到碘三環上行 5-exo-dig，得到吡咯結構中間體 IV-20c，之後鹼抓去 氫使電子轉移到氮上脫去一分子氮氣，可得到吡咯結構中間體 IV-20d，最 後水解再共振可得到吡咯化合物 IV-22。

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流程 4-8：Reddy 實驗室合成化合物 IV-21 和化合物 IV-22 反應機構

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