第二章 路易斯酸輔佐烯炔醯胺合成六氫異喹啉酮衍生物
2.2 實驗設計與概念
2013 年，本實驗室發表於 J. Org. Chem.在室溫及二氯甲烷的條件下，
將帶有氮鏈及矽保護的環己烯炔醇化合物 II-29 進行分子內環化反應，得 到氟化的含氮雙環化合物 II-30 （式 2-9）。28
式 2-9：Yeh 實驗室合成氟化的含氮雙環化合物 II-30
推測反應機構如下（流程 2-13）： 三氟化硼乙醚與矽醚基進行反應，
脫去 F2B-OTBS 後，得到烯丙基碳陽離子中間體 II-29a，氟陰離子加成到 炔基上，經電子轉移後，進行分子內環化反應，即可得到氟化含氮雙環化 合物 II-30。
流程 2-13：Yeh 實驗室合成氟化的含氮雙環化合物 II-30 推測反應機構 有上述不錯的合環結果，我們設計將原本炔丙基改成炔醯胺 II-33，用 溶劑二氯甲烷和三氟化硼乙醚條件下，進行分子內環化反應，期望可以得 到氟化含氮雙環化合物 II-32 （式 2-10）。
式 2-10：Yeh 實驗室設計合成氟化的含氮雙環化合物 II-32
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接下來將藉由逆合成分析來介紹起始物的設計。28 具有芳香族取代的
矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33，是由二級胺的化合物 II-34 經由銅金屬催 化進行耦合反應（coupling reaction）得到。具有二級胺的化合物 II-34，是 由原本在二級胺接有第三丁氧碳基（Boc）保護的醯胺基化合物 II-35，經 由去保護基團得到，在二級胺接有第三丁氧碳基（Boc）保護的醯胺基化 合物 II-35 是由矽保護的烯醇化合物 II-36 進行光延反應（Mitsunobu reaction）得到，29-31矽保護的烯醇化合物 II-36 經由帶有酯基側鏈的矽醚 環己烯化合物 II-37 水解得到，帶有酯基側鏈的矽醚環己烯化合物 II-37 是 由環己烯醇化合物 II-38 接上第三丁二甲基矽保護得到，環己烯醇化合物 II-38 是由環己烯酮化合物 II-39 進行 Luche 還原反應得到，32-34帶有側鏈 酯基的環己烯酮化合物 II-39 是由帶有側鏈羥基的環己烯酮化合物 II-40 上 乙醯保護得到，帶有側鏈羥基的環己烯酮化合物 II-40 是由環己烯酮化合 物 II-41，進行貝里斯-希爾曼反應（Balylis-Hillman reaction）得到（流程 2-14）。35
流程 2-14：芳香族取代的矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 之逆合成分析
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合成具有烷基取代矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 是由矽醚環己烯 2 號位帶有烯氯化合物 II-51 是由矽醚環己烯 2 號位帶有醯胺基團化合物 II-50 進行 Corey-Fuchs reaction 製備得到，矽醚環己烯 2 號位帶有醯胺基 團 化 合 物 II-50 是 由 二 級 胺 的 化 合 物 II-34 加 入 甲 醯 苯 并 三 唑
（N-formylbenzotriazole, BtCHO）進行醯胺化反應得到（流程 2-15）
流程 2-15：矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 之逆合成分析
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（formaldehyde）（37 wt% solution in water, 1.877 g, 60.25 mmol）、N-甲基吡 咯啶烷酮（N-methylpyrrolidine）（0.213 g, 2.50 mmol）與氫氧化鋇（barium hydroxide, Ba(OH)2）（0.129 g, 0.75 mmol），在室溫下反應 10 小時。以 TLC 片確認起始物完全消耗，萃取後，再經由管柱層析即可得到環己烯醇酮透 明無色液體化合物 II-40 （2.649 g, 21.00 mmol），產率為 42% （式 2-11）。
式 2-11：環己烯醇酮化合物 II-40 之製備
在鹼性條件下，環己烯醇酮化合物 II-40 與乙酸酐（acetic anhydride,
Ac2O）反應，可得到帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-39。在大氣環境
下，在一單頸瓶中加入起始物 II-40（4.564 g, 36.18 mmol）與二氯甲烷
（180.0 mL），再依序加入三乙胺（triethylamine, Et3N） （5.9 mL, 47.00 mmol）
與乙酸酐（4.1 mL, 43.40 mmol），在室溫下反應 15 小時，以 TLC 片確認 起始物消耗完畢，加入鹽酸終止反應，萃取後，得到帶有酯基側鏈的環己 烯酮透明液體化合物 II-39（5.477 g, 32.56 mmol），粗產率 90%（式 2-12）。
式 2-12：帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-39 之製備