I. 路易斯酸輔佐六員環2‒烯‒, 2‒炔‒炔醯胺化合物的環化反應：稠雙環δ‒內醯胺化合物的合成 II. 三氯化金催化炔醯胺呋喃化合物的環化反應：吡咯化合物的合成

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文. I. 路易斯酸輔佐六員環 2‒烯‒, 2‒炔‒炔醯胺化合物的環化反應：稠雙環 δ‒內醯胺化合物的合成 II. 三氯化金催化炔醯胺呋喃化合物的環化反應：吡咯化合物的合成 I. Lewis acid-Promoted Cyclization Reactions of Six-Membered. Ring. 2‒Ene‒. and. 2-Yne-Ynamides ： Synthesis of Fused Bicyclic δ-Lactams II.. Gold(III). Chloride-Catalyzed. Cyclization. Reactions of Ynamide-Tethered Furans：Synthesis of pyrroles. 指導教授：葉名倉博士研究生：簡子強中華名國一百零七年八月.

(2) 目錄目錄………………………………………………………………………..… .I 圖目錄………………………………………………………………………..III 流程目錄……………………………………………………………………...IV 表目錄……………………………………………………………………….VI 式目錄………………………………………………………………………VII 縮寫列表……………………………………………………………………..IX 摘要…………………………………………………………………………..XI Abstract…………………………………………………………………….XIII 第一章緒論 ....................................................................................................... 1 第二章路易斯酸輔佐烯炔醯胺合成六氫異喹啉酮衍生物 .......................... 5 2-1 前言 ......................................................................................................... 5 2.1.1 合成異喹啉酮衍生物架構的文獻探討 ........................................... 5 2.1.2 烯炔醯胺化合物分子之環化反應 .................................................. 9 2.1.3 利用路易斯酸進行環化反應.......................................................... 14 2.2 實驗設計與概念.................................................................................... 18 2.3 實驗結果與討論..................................................................................... 21 2.3.1 起始物製備...................................................................................... 21 2.3.2 合成具有不同取代的六氫異喹啉酮衍生物 ................................ 29 2.3.3 反應機構探討................................................................................. 31 2-4 結論 ....................................................................................................... 32 第三章路易斯酸輔佐炔－炔醯胺化合物六氫喹啉酮衍生物 .................... 33 3.1 前言 ......................................................................................................... 33 3.1.1 合成喹啉酮衍生物架構的文獻探討 ............................................ 33 3.1.2 炔醯胺化合物分子之環化反應...................................................... 40 3.1.3 以氯化亞鐵（ferrous chloride, FeCl2）進行合環反應 ................. 48 3.2 實驗設計 ................................................................................................ 51 3.3 實驗結果與討論..................................................................................... 53 3.3.1 起始物製備..................................................................................... 53 3.3.2 六員環炔炔醯胺化合物環化反應及結構證明 ............................. 59 3.4 反應機構探討........................................................................................ 70 3.5 結論 ......................................................................................................... 72 第四章金（III）催化烯炔醯胺化合物化合物合成吡咯衍生物 ................ 73 4.1 前言 ........................................................................................................ 73 I.

(3) 4.1.1 合成吡咯衍生物的方法................................................................. 73 4.1.2 利用三氯化金（gold(III) chloride, AuCl3）催化進行合環反應 . 83 4.2 實驗設計 ................................................................................................ 91 4.3 實驗結果與討論.................................................................................... 93 4.3.1 起始物製備..................................................................................... 93 4.3.2 炔醯胺呋喃化合物環化反應及結構證明 .................................... 96 4.3.3 反應機制的探討........................................................................... 101 4.4 結論 ...................................................................................................... 101 第五章實驗部分........................................................................................... 102 5.1 分析儀器及基本實驗操作.................................................................. 102 5.2 BF3.OEt2-Promoted Synthesis of Hexahydroisoquinolinones. ............. 104 5.2.1 Experiments ................................................................................... 104 5.3 FeCl2-Promoted Synthesis of Hexahydroquinolinones. ....................... 113 5.3.1 Experments..................................................................................... 113 5.4 Gold(III) chloride -Catalyzed Synthesis of 3,4-Disubsituted Pyrrole .. 117 5.4.1 Experiments ................................................................................... 117 5.5 Synthesis of Alkyl- or Aryl-substituted TBS-Protected N-Tosyl-2-((arylethynyl)-amino)methyl)cyclohex-2-enols ........................ 121 5.6 Synthesis of Hexahydroisoqunolinones ................................................ 129 5.7 Synthesis of six-membered ring of yne-ynamide compounds .............. 136 5.8 Synthesis of Hexahydroqunolinones..................................................... 149 5.9 Synthesis of 5-Methyl-N-Tosyl-2-ynamidomethylfurans ..................... 162 5.10 Synthesis of Pyrroles........................................................................... 173 參考文獻 ......................................................................................................... 184 附錄.................................................................................................................189 1 H、13C 與 19F 的 NMR 光譜.....................................................................191 X-ray ORTEP 解析圖譜、數據及 checkCIF/PLATON report.....................319. II.

(4) 圖目錄圖 1-1：22-Hydroxyaccuminatine（I-1）和 oxyavicine（I-2） ..................... 1 圖 1-2：蘿芙木生物鹼家族 .............................................................................. 2 圖 1-3：HIV-1 reverse transcriptase inhibitor ................................................... 3 圖 1-4：(+)-meloscine 及其衍生物 ................................................................... 3 圖 1-5：Capon 團隊分離 lamellarin O （I-15） ............................................. 4 圖 1-6：Sunitinib（I-16）................................................................................. 4 圖 2-1：產物 II-54e 的 X-ray 單晶繞射結構................................................. 30 圖 3-1：起始物 III-43a 及產物 III-55a 的 1H NMR 光譜 ............................ 61 圖 3-2：起始物 III-43a 及產物 III-55a 的 13C NMR 光譜........................... 62 圖 3-3：產物 III-55a 的 1H－1H COSY NMR 光譜局部放大圖 .................. 63 圖 3-4：產物 III-55a 的 1H－13C HSQC NMR 光譜局部放大圖 ................. 64 圖 3-5：產物 III-55a 的 1H－1H NOSY NMR 光譜局部放大圖 .................. 65 圖 3-6：產物 III-55k 的 X-ray 單晶繞射(CCDC : 1852822) ........................ 70 圖 4-1：起始物 IV-45a 及產物 IV-46a 的 1H NMR 光譜的比較 ................. 97 圖 4-2：起始物 IV-45a 及產物 IV-46a 的 13C NMR 光譜的比較................ 97 圖 4-3：起始物 IV-45a 及產物 IV-46a 的 13C NMR (DEPT-135)光譜的比較 ................................................................................................................... 98 圖 4-4：產物 IV-46d 的 X-ray 單晶繞射(CCDC: 1852821) ......................... 99. III.

(5) 流程目錄流程 2-1：Stork 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-2 反應機構 ........................ 5 流程 2-2：Ferraccioli 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-5 反應機構 ............... 6 流程 2-3：Bosch 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-7 反應機構....................... 7 流程 2-4：Abu El-Azm 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-10 的反應機構 ...... 8 流程 2-5：Mori 實驗室合成二烯醯胺化合物之反應機構 ........................... 10 流程 2-6：Takasu 實驗室合成喹啉衍生物 II-14 反應機構 ..........................11 流程 2-7：Yeh 實驗室合成三環併環產物 II-16 ........................................... 12 流程 2-8：Yeh 實驗室合成橋雙環化合物 II-18 ........................................... 13 流程 2-9：Li 實驗室合成 1,2-二氫吡啶化合物 II-21 反應機構 .................. 15 流程 2-10：Zhang 和 Dong 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-23 .................. 15 流程 2-11：Sames 實驗室合成螺旋縮酮化合物 II-25 ................................. 16 流程 2-12：Xu 實驗室合成環丁烯酮化合物 II-28 之反應機構 .................. 17 流程 2-13：Yeh 實驗室合成氟化的含氮雙環化合物 II-30 推測反應機構 18 流程 2-14：芳香族取代的矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 之逆合成分析 19 流程 2-15：矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 之逆合成分析........................ 20 流程 2-16：具芳香環之末端炔化合物 II-46A 之製備 ................................. 25 流程 2-17：製備不同取代基的炔類溴化合物 II-47..................................... 25 流程 2-18：碳鏈取代基之矽醚炔醯胺環己烯化合物製備 .......................... 28 流程 2-19：推測合成異喹啉酮衍生物 II-57 之反應機構............................ 32 流程 3-1：Klumpp 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-2 ..................................... 33 流程 3-2：Du 和 Zhao 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-4 反應機構 .............. 34 流程 3-3：Alper 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-6 反應機構 ........................ 35 流程 3-4：Tsuji 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-9 反應機構 ......................... 36 流程 3-5：Han 和 Lu 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-11 反應機構 .............. 37 流程 3-6：Wang、Tu 與 Jiang 團隊合成喹啉酮衍生物 III-15 反應機構 ... 38 流程 3-7：Vadola 實驗室利用金銀共催化合成喹啉酮衍生物 III-17 ......... 39 流程 3-8：Hashmi 和 Ohno 團隊用金催化得到吡咯骨架的化合物 III-19 之反應機構................................................................................................... 41 流程 3-9：Liu 實驗室利用金銀共催化合成吡啶化合物 III-22 反應機構 . 42 流程 3-10：Liu 實驗室用金銀共催化合成吡喃酮化合物 III-25 之反應機構 ................................................................................................................... 43 流程 3-11：Liu 實驗室用鎳催化合成 δ－咔啉化合物 III-28 反應機構 ..... 45 流程 3-12：Liu 實驗室用金催化合成苯并[b]咔唑衍生物 III-30 之反應機構 ................................................................................................................... 46 流程 3-13：Hong Chan 實驗室用金催化合成喹啉衍生物 III-32 之反應機構 ................................................................................................................... 47 IV.

(6) 流程 3-14：Bach 實驗室合成㗁唑烷酮骨架的衍生物 III-34 反應機構 ..... 49 流程 3-15：Yeh 實驗室合成雙環 γ-內醯胺化合物 III-36 反應機構 ........... 50 流程 3-16：炔炔醯胺的環己烷化合物 III-43 之逆合成分析 ...................... 52 流程 3-17：炔基接上不同取代基的二級胺化合物 III-53 ........................... 57 流程 3-18：苯環取代之炔炔醯胺化合物 III-43a 合環反應測試 ................ 60 流程 3-19：合成喹啉酮化合物 III-55a 之反應機構 .................................... 72 流程 4-1：Yoshida 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-2 反應機構............. 74 流程 4-2：Davies 實驗室合成吡咯化合物 IV-4, IV-5 反應機構 ................. 75 流程 4-3：Jiao 實驗室合成吡咯吡咯骨架的化合物 IV-8 反應機構 ........... 76 流程 4-4：Li 和 Liu 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-11 反應機構......... 77 流程 4-5：Xu 和 Zhang 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-14 反應機構 .. 78 流程 4-6：Liu 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-17 反應機構 .................. 80 流程 4-7：Reddy 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-19 反應機構 ............. 81 流程 4-8：Reddy 實驗室合成化合物 IV-21 和化合物 IV-22 反應機構...... 82 流程 4-9：Hashmi 實驗室利用三氯化金合成呋喃化合物 IV-24 之反應機制 ................................................................................................................... 83 流程 4-10：Liu 實驗室利用三氯化金合成呋喃化合物 IV-26 之反應機制 84 流程 4-11：Kirsch 實驗室利用三氯化金合成呋喃化合物 IV-28 之反應機制 ................................................................................................................... 85 流程 4-12：Liu 實驗室利用三氯化金合成呋喃酮化合物 IV-30 之反應機制 ................................................................................................................... 86 流程 4-13：Zhang 實驗室利用三氯化金合成呋喃化合物 IV-32 之反應機制 ................................................................................................................... 87 流程 4-14：Ma 實驗室利用三氯化金合成咔唑化合物 IV-34 之反應機制 88 流程 4-15：Reddy 實驗室利用三氯化金合成 γ-丁內酯 IV-36 之反應機制 89 流程 4-16：Karunakar 實驗室利用金銀共催化合成 IV-38 之反應機制..... 90 流程 4-17：芳香族取代的炔醯胺呋喃化合物 IV-45 之逆合成分析 .......... 92 流程 4-18：吡咯結構化合物 IV-46 之推測反應機構................................. 101. V.

(7) 表目錄表 2-1：合成不同取代之矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33。....................... 26 表 2-2：合成具不同取代的六氫異喹啉酮化合物 II-54............................... 31 表 3-1：合成具不同取代基之化合物 III-43 ................................................. 55 表 3-2：合成具不同取代基之化合物 III-54 ................................................. 58 表 3-3：苯環取代之炔炔醯胺化合物 III-43a 用酸進行合環反應測試 a.... 59 表 3-4：苯環取代之炔炔醯胺化合物 III-43a 利用布忍斯特酸進行合環反應測試 a ........................................................................................................ 60 表 3-5：篩選合成喹啉酮化合物 III-55a 之最佳化條件 a.b. d ....................... 67 表 3-6：篩選合成喹啉酮化合物 III-55a 之最佳化條件ａｂ .......................... 69 表 4-1: 合成具不同取代基之取代基 IV-45 .................................................. 95 表 4-2:合成不同取代的吡咯結構化合物 IV-46 .......................................... 100. VI.

(8) 式目錄式 1-1：製備五環吲哚骨架的化合物 .............................................................. 2 式 2-1：Stork 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-2 ............................................. 5 式 2-2：Bosch 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-7............................................ 6 式 2-3：Abu El-Azm 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-10 ............................... 7 式 2-4：Mori 實驗室合成二烯醯胺化合物 II-12............................................ 9 式 2-5：Takasu 實驗室合成喹啉衍生物 II-14 .............................................. 10 式 2-6：Yeh 實驗室合成三環併環產物 II-16 ................................................11 式 2-7：Li 實驗室利用三氟化硼合成 1,2-二氫吡啶化合物 II-21............... 14 式 2-8：Xu 實驗室利用三氟硼酸乙醚催化下合成環丁烯酮化合物 II-28. 16 式 2-9：Yeh 實驗室合成氟化的含氮雙環化合物 II-30 ............................... 18 式 2-10：Yeh 實驗室設計合成氟化的含氮雙環化合物 II-32 ..................... 18 式 2-11：環己烯醇酮化合物 II-40 之製備 .................................................... 21 式 2-12：帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-39 之製備............................ 21 式 2-13：烯醇化合物 II-38 之製備 ................................................................ 22 式 2-14：帶有酯基側鏈的矽醚環己烯化合物 II-37 之製備........................ 23 式 2-15：矽保護的烯醇化合物 II-36 之製備................................................ 23 式 2-16：矽醚醯胺基環己烯化合物 II-35 之製備........................................ 24 式 2-17：矽醚醯胺基環己化合物 II-34 之製備............................................ 24 式 2-18：異喹啉酮產物 II-54a 之合成最佳條件.......................................... 29 式 2-19：異喹啉酮產物 II-54a 之合成 .......................................................... 30 式 3-1：Klumpp 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-2 ......................................... 33 式 3-2：Du 和 Zhao 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-4 ................................... 34 式 3-3：Alper 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-6 ............................................. 35 式 3-4：Tsuji 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-9 .............................................. 36 式 3-5：Han 和 Lu 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-11 ................................... 37 式 3-6：Wang、Tu 與 Jiang 團隊合成喹啉酮衍生物 III-15 ........................ 38 式 3-7：Hashmi 和 Ohno 團隊利用金催化得到吡咯骨架的化合物 III-19. 40 式 3-8：Liu 實驗室利用金銀共催化合成吡啶化合物 III-22 ...................... 41 式 3-9：Liu 實驗室利用金銀共催化合成吡喃酮化合物 III-25 .................. 43 式 3-10：Liu 實驗室利用鎳催化合成 δ－咔啉化合物 III-28...................... 44 式 3-11：Liu 實驗室利用金催化合成苯并[b]咔唑衍生物 III-30 ................ 45 式 3-12：Hong Chan 實驗室利用金催化合成喹啉衍生物 III-32 ................ 46. VII.

(9) 式 3-13：Bach 實驗室用氯化亞鐵催化合成噁唑烷酮骨架的衍生物 III-34 ................................................................................................................... 48 式 3-14：Yeh 實驗室合成雙環 γ-內醯胺化合物 III-36 ................................ 49 式 3-15：Yeh 實驗室設計合成螺環[3,5]壬烷化合物 III-38 ........................ 51 式 3-16：Hou 實驗室設計合成吡咯化合物 III-40 ....................................... 51 式 3-17：Saa 實驗室設計合成苯并[b]咔唑化合物 III-42............................ 51 式 3-18：設計合成咔唑化合物 III-44 ........................................................... 52 式 3-19：苯乙炔基環己醇 III-47 的製備 ...................................................... 53 式 3-20：III-46 的製備 ................................................................................... 54 式 3-21：III-45 的製備 ................................................................................... 54 式 3-22：炔基上不同取代基的環己醇化合物 III-50 的製備 ...................... 56 式 3-23：合成喹啉酮化合物 III-55a 之最佳化條件 .................................... 68 式 4-1：Yoshida 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-2.................................. 73 式 4-2：Davies 實驗室利用金銀共催化合成吡咯化合物 IV-4, IV-5 .......... 74 式 4-3：Jiao 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-8 ........................................ 75 式 4-4：Li 和 Liu 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-11 .............................. 76 式 4-5：Xu 和 Zhang 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-14 ....................... 77 式 4-6：Liu 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-17 ....................................... 79 式 4-7：Reddy 實驗室合成吡咯骨架的化合物 IV-16 .................................. 80 式 4-8：Reddy 實驗室合成吡啶化合物 IV-21 和吡咯化合物 IV-22........... 81 式 4-9：Hashmi 實驗室利用三氯化金合成呋喃化合物 IV-24 .................... 83 式 4-10：Liu 實驗室利用三氯化金合成呋喃化合物 IV-26 ......................... 84 式 4-11：Liu 實驗室利用三氯化金合成呋喃酮化合物 IV-30 ..................... 85 式 4-12：Zhang 實驗室利用三氯化金合成呋喃化合物 IV-32 .................... 86 式 4-13：Ma 實驗室利用三氯化金合成咔唑化合物 IV-34 ......................... 87 式 4-14：Reddy 實驗室利用三氯化金合成 γ-丁內酯 IV-36 ........................ 88 式 4-15：Karunakar 實驗室利用三氯化金合成苯并[b]㗁呯 IV-38 ............. 89 式 4-16：Hashmi 實驗室合成吲哚啉化合物 IV-40 ...................................... 91 式 4-17：Yin 實驗室合成吡啶酮化合物 IV-42 ............................................. 91 式 4-18：Yeh 實驗室合成吡咯結構化合 IV-44 ............................................ 91 式 4-19：本實驗室合成吡咯結構化合 IV-46................................................ 92 式 4-20：接有側鏈羥基的呋喃化合物 IV-49 的製備................................... 93 式 4-21：接有第三丁氧羰基保護的醯胺化合物 IV-48 製備 ...................... 94 式 4-22：具有二級胺的呋喃化合物 IV-47.................................................... 94 式 4-23：炔醯胺呋喃化合物 IV-45a 的環化反應測試................................. 96. VIII.

(10) 縮寫列表 No. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. acetyl. 乙醯基. 2. Ar. aryl. 芳香基. 3. Boc2O. di-tert-butyl dicarbonate. 二碳酸二叔丁酯. 4. DBU. 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene. 1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯. 5. DCC. N,N’-dicyclohexylcarbodiimide. N,N’-二環己基碳二亞胺. 6. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 7. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二異丙酯. 8. DMAP. 4-dimethylaminopyridine. 4-二甲氨基吡啶. 9. DMEDA N,N’-dimethylethylenediamine. N,N’-二甲基乙二胺. 10. NBS. N-bromosuccinimide. N-溴琥珀醯亞胺. 11. n-BuLi. n-butyllithium. 正丁基鋰. 12. NTf2. bis(trifluoromethanesulfonyl)imide. 雙(三氟甲磺醯基)亞胺基. 13. TBS. t-butyldimethylsilyl. 第三丁基二甲基矽基. 14. Tf. trifluoromethanesulfonyl. 三氟甲磺醯基. 15. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 16. TLC. thin layer chromatography. 薄層層烯法. 17. TMS. trimethylsilyl. 三甲基矽基. 18. Ts. toluenesulfonyl. 甲苯磺醯基. IX.

(11) 摘要本論文分成二個部分。第一部分是利用三氟化硼乙醚輔佐下第三丁基矽醚保護的 2-(乙炔胺)-甲基環己烷-2-烯醇化合物進行分子內環化反應，可得到六氫異喹啉酮衍生物。利用氯化亞鐵輔佐六員環 2-炔-炔醯胺化合物進行分子內環化反應，可得到稠雙環 δ-內醯胺衍生物。第二部分為利用三氯化金催化 5-甲基-2-(乙炔胺)呋喃化合物進行分子內環化反應，可得到吡咯衍生物。第一部分為三氟化硼乙醚輔佐第三丁基二甲基矽醚保護的 2-(乙炔胺)甲基環己烷-2-烯醇化合物進行分子內環化反應，可以直接合成出六氫異喹啉酮衍生物，利用 DBU 可以將非鏡像異構物的六氫異喹啉酮混合物進行差向異構化（epimerization），得到單一非鏡像異構物。. 合成具三個立體中心含鹵素稠雙環 δ－內醯胺衍生物，在乾燥空氣及四氫呋喃條件下，利用氯化亞鐵合成含鹵素稠雙環 δ-內醯胺衍生物。此反應的優點為起始物合成步驟簡短、實驗操作簡單、不用加入額外的氧化劑且在溫和條件下進行反應。. XI.

(12) 第二部分為在毒性較低的甲苯及室溫條件下，利用三氯化金催化使炔醯胺呋喃化合物轉變成吡咯衍生物，其優點為條件溫和、實驗操作簡單和不錯的產率。. 關鍵字：分子內環化反應、炔醯胺分子、三氟化硼乙醚、稠雙環 δ -內醯胺、六氫異喹啉酮衍生物、三氯化金. XII.

(13) Abstract The thesis cantains two topics. The first part covers the synthesis of hexahydroisoquinolinone derivatives via BF3·OEt2-assisted intramolecular cyclization. of. alkyl-. or. aryl-substituted. 2-(ethynyl(tosyl)amino)-methylcyclohex-2-enols. and. of. TBS-protected. the. synthesis. of. fused-bicyclic δ-lactams via FeCl2-assisted intramolecular cyclization of six-membered yne-ynamide. The second part is the synthesis of pyrrole derivatives via gold(III) chloride-catalyzed intramolecular cyclization of 5-methyl-2-(ethynyl(tosyl)amino)methylfurans. The. BF3·OEt2-assisted. aryl-substituted. intramolecular. cyclization. of. of. alkyl-. or. TBS-protected. 2-(ethynyl(tosyl)amino)-methylcyclohex-2-enols enables a straightforward approach to hexahydroisoquinolinone derivatives. Upon epimerization with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), the mixture of diastereomers lead to hexahydroisoquinolinone derivatives as a single isomer.. A synthesis of halogenated fused-bicyclic δ-lactams with three stereogenic centers is developed. Treatment of iron(II) chloride with six-membered ring 2-yn-ynamides in THF under dry air afforded halogenated bicyclic δ-lactams in good yields. The reaction are procedurally simple, producing halogenated bicyclic δ-lactams under mild conditions without an additional oxidizing agent.. XIII.

(14) Gold(III). chloride-catalyzed. reaction. of. 5-methyl-2-(enthynyl(tosyl)amino)methylfuran occurred efficiently in toluene at room temperature, leading to a series of pyrrole derivatives The advantages of the reactions are mild reaction conditions 、 simple experimental operations and high yields.. keyword ： intramolecular cyclization, ynamide, BF3.OEt2,fused-bicyclic δ-lactam, hexahydroisoquinolinone derivatives, gold(III) chloride.. XIV.

(15) 第一章緒論天然物與人類有著密不可分的關係，舉凡藥物、或者日用品上，都有它的蹤影。在醫藥上更具有其重要性，從古早傳說的神農嘗百草，一直到現今的科學家們，對於天然物有著無止盡的探索，日以繼夜的研究天然物對於人體有何種功效？但要從大自然中，大量取得具有藥理活性的天然物是不容易的，所以科學家們現今致力於如何快速建構出，具有生物活性的天然物，而在數以千計的天然物中，本論文依序介紹具有異喹啉酮（isoquinolinone）骨架、喹啉酮（quinolinone）骨架、及吡咯（pyrrole）骨架的天然物。一：具有異喹啉酮架構的天然物介紹 22-Hydroxyaccuminatine（I-1）和 Oxyavicine（I-2）這類的生物鹼（圖 1-1），是具有異喹啉酮骨架之化合物，而根據文獻指出其生物活性包括：抗腫瘤（antitumor）、抗炎症（anti-inflammatory）、抗瘧疾（antimalarial）、抗心律失常（antiarrhythmic）、抗血栓（antithrombotics activities）等疾病， 22-Hydroxyaccuminatine（I-1）是從喜樹（Camptotheca）裡的 Camptotheca acuminate 中分離出來，但分離出來含量只有 0.000006%，所以引起很多科學家想利用合成的方式去合成 22-Hydroxyaccuminatine（I-1）生物鹼。1,2. 圖 1-1：22-Hydroxyaccuminatine（I-1）和 Oxyavicine（I-2）蘿芙木（Rauwolfia）生物鹼家族（圖 1-2）中存在許多的藥理活性，而其生物鹼的主架構，皆有五環吲哚骨架，其中含有吲哚（indole）骨架 1.

(16) 的育亨賓（yohimbine）（I-7）是由中非的育亨賓樹（Pausinystalia yohimbine）的樹皮中提煉出來，而其被研究出來的功效可以治療勃起功能障礙（erectile dysfunction），也能藉由調整劑量來讓血管收縮（vasoconstriction）和血管舒張（vasodilation）。3-6. 圖 1-2：蘿芙木生物鹼家族根據文獻，要製備出五環吲哚骨架的化合物，首先要先製備出具有異喹啉酮骨架的吲哚化合物（I-9），而科學家在合成其上述的化合物時，期望能以快速及簡單的方式來合成異喹啉酮的骨架，並提高產率。根據文獻方法如下：利用具有異喹啉酮骨架的吲哚化合物，在氯化磷醯（phosphoryl chloride, POCl3）與甲苯條件下，進行分子內縮合的 Bischler-Napieralski 反應，脫水後，再利用硼氫化鈉（sodium borohydride, NaBH4），進行還原反應，即可得到具有五環吲哚骨架的化合物 I-10（式 1-1）。4. 式 1-1：製備五環吲哚骨架的化合物 2.

(17) 二：具有喹啉酮架構的天然物介紹人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus , HIV）是一種感染人類免疫系統細胞的慢性病毒，屬反轉錄病毒的一種。普遍認為，人類因免疫缺陷病毒的感染而導致愛滋病，愛滋病是後天性細胞免疫功能出現缺陷而導致嚴重隨機感染及繼發腫瘤並致命的一種疾病。而 HIV-1 反轉錄酶抑制劑（reverse transcriptase inhibitor）化合物 I-11 是一種對抗人類免疫缺陷病毒重要的藥物，其具有喹啉酮骨架（圖 1-3）。7. 圖 1-3：HIV-1 reverse transcriptase inhibitor (+)-meloscine (I-12)、scandine (I-13)、epimeloscine (I-14)都是從夾竹桃科（apocynaceae）中的 Melodinus scandens Forst 裡所分離出來，其結構皆具有喹啉酮骨架的化合物，在中國民間醫學上，主要用於治療炎症（ inflammation ），而在 1960 年 Oerman 團隊利用 Aza-Cope rearrangement-Mannich cyclization 反應，首次完成(+)-meloscine (I-12) 的全合成（圖 1-4）。8-10. 圖 1-4：(+)-meloscine 及其衍生物 3.

(18) 三：具有吡咯骨架的天然物近年來科學家開始探索海洋生物的奧妙，從海洋生物中分離出天然物，研究出許多不錯的藥理活性，1994 年 Capon 團隊將天然物 lamellarin O （I-15）由南澳大利亞的枝骨海綿（sponge dendrilla）中，分離出具有吡咯骨架的化合物，但目前尚未有文獻報導可應用之方向（圖 1-5）。11,12. 圖 1-5：Capon 團隊分離 lamellarin O (I-15） sunitinib（I-16）為現今醫療上常用藥物，具有吡咯骨架的衍生物，美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）允許用來治療腎細胞癌（ receptor tyrosine kinase, RCC ），及當作抑制腸胃道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）的抑制劑（圖 1-6）。13-15. 圖 1-6：Sunitinib（I-16）. 4.

(19) 第二章路易斯酸輔佐烯炔醯胺合成六氫異喹啉酮衍生物 2-1 前言 2.1.1 合成異喹啉酮衍生物架構的文獻探討在大自然中存在許多具有異喹啉酮架構的衍生物，若能以簡單及快速的方法建構具有異喹啉酮架構的化合物，便可以提高使用效率，以下為合成異喹啉酮架構的文獻報導。 1989 年，Stork 實驗室設計出溴乙醯胺環己烯化合物 II-1，利用 2,2偶氮雙異丁腈（azobisisobutyronitrile , AIBN）和三丁基錫（tributyltin hydride, n-Bu3SnH），在苯（benzene）加熱迴流條件下，進行自由基分子內合環反應，得到異喹啉酮衍生物 II-2（式 2-1）。17. 式 2-1：Stork 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-2 推測反應機構如下：溴乙醯胺環己烯化合物 II-1 經 2,2-偶氮雙異丁腈和三丁基錫反應後，生成羰基 α 碳上帶有一自由基，形成中間體 II-1a，自由基再與六員環上的雙鍵進行自由基反應，形成新的碳－碳鍵，得到異喹啉酮衍生物 II-2（流程 2-1）。. 流程 2-1：Stork 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-2 反應機構 5.

(20) 2002 年，Ferraccioli 實驗室設計醯胺化合物 II-3，在二甲基甲醯胺（dimethylformamide, DMF）和 85 oC 條件下，利用鈀金屬（palladium, Pd）催化進行分子內合環反應，得到異喹啉酮衍生物 II-4 。推測反應機構如下（流程 2-2）：首先，醯胺化合物 II-3 在鹼的環境中異構化，得到中間體 II-3a，鈀金屬先插入碳碘鍵中，形成中間體 II-3b，之後碳碳雙鍵插入到鈀金屬中，進行合環反應，最後在進行還原消去反應，可得到異喹啉酮衍生物 II-4 和 II-4’，在氫氣環境下，經由氫化反應可得到單一產物的異喹啉酮衍生物 II-5。 19. 流程 2-2：Ferraccioli 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-5 反應機構 2010 年，Bosch 實驗室設計具有兩個末端雙鍵的內醯胺化合物 II-6，用第二代 Grubbs 催化劑進行分子內合環反應，得到異喹啉酮衍生物 II-7 （式 2-2）。18. 式 2-2：Bosch 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-7 6.

(21) 推測反應機構如下（流程 2-3）：Grubb 試劑先和化合物 II-6 上其中一個雙鍵的 π 電子進行配位，形成中間體 II-6a，之後行[2+2]環化加成反應形成四員環中間體 II-6b，再進行消去反應，脫去一分子苯乙烯，釕金屬在和另一邊上的雙鍵 π 電子進行配位，形成中間體 II-6c，行[2+2]環化加成反應形成四員環中間體 II-6d，最後進行消去反應脫去釕金屬，即可得到異喹啉酮衍生物 II-7。. 流程 2-3：Bosch 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-7 反應機構 2017 年，Abu El-Azm 實驗室利用鄰胺苯甲酸（anthranilic acid）(II-8) 和鄰苯二甲酸酐（phthalic anhydride）(II-9)，利用微波或者加熱條件下，進行分子間合環反應，得到異喹啉酮衍生物 II-10（式 2-3）。16. 式 2-3：Abu El-Azm 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-10 推測反應機構如下（流程 2-4）：鄰胺苯甲酸(II-8)氮上電子攻打鄰苯二甲酸酐(II-9)的羰基，形成中間體 II-8a，質子轉移，之後氧的電子轉移， 7.

(22) 使得碳-氧鍵斷裂，形成中間體 II-8b，氮上的電子攻打羧酸上的碳上，再進行 1,6-exo-trig 環化反應，最後脫一分子水，得到異喹啉酮衍生物 II-10。. 流程 2-4：Abu El-Azm 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-10 的反應機構. 8.

(23) 2.1.2 烯炔醯胺化合物分子之環化反應近年來炔醯胺（ynamide）官能基分子被廣泛利用於分子間或分子內的環化反應，利用炔醯胺化合物反應性優良及分子結構容易製備的優點，能利用酸或金屬催化快速建立出複雜的結構，以下為炔醯胺化合物的文獻回顧。 2002 年，Mori 實驗室設計一烯炔醯胺化合物 II-11，在室溫條件下，利用第一代 Grubbs 催化劑進行分子內環化反應，可以得到具有二烯醯胺化合物 II-12（式 2-4）。20. 式 2-4：Mori 實驗室合成二烯醯胺化合物 II-12 推測反應機構如下：Grubbs 催化劑先和炔基上的 π 電子配位形成中間體 II-11a，進行[2+2]環化加成反應形成四員環中間體 II-11b，再進行消去反應，釕金屬在和另一邊上的雙鍵 π 電子進行電子配位，形成中間體 II-11c，再進行一次[2+2]的環化加成反應形成四員環中間體 II-11d，最後再進行一次消去反應，脫去釕金屬，即得到具有二烯醯胺化合物 II-12（流程 2-5）。. 9.

(24) 流程 2-5：Mori 實驗室合成二烯醯胺化合物之反應機構 2015 年，Takasu 實驗室利用具有芳烴類的炔醯胺化合物 II-13，在室溫及二氯甲烷（ dichloromethane, DCM ）的條件下，使用三氟甲磺酸（trifluoromethanesulfonic acid, TfOH）輔佐下進行分子內的合環反應，可得到喹啉衍生物 II-14（式 2-5）。21. 式 2-5：Takasu 實驗室合成喹啉衍生物 II-14 推測反應機構如下（流程 2-6）：起始物 II-13 上的氮上電子回推至炔基，形成 ketenimine 中間體 II-13a 後，五員環氮上的電子共振，電子轉移後使得烯基上的 π 電子加成至 ketenimine，進行合環反應得到中間體 II-13b，鹼去抓取氮旁邊的氫，電子轉移後，形成中間體 II-13c，六員環上的氮上電子共振下來，抓三氟甲磺酸上的氫離子，形成中間體 II-13d，最後 work-up 可以得喹啉衍生物 II-14。. 10.

(25) 流程 2-6：Takasu 實驗室合成喹啉衍生物 II-14 反應機構 2017 年，Yeh 實驗室設計一含炔醯胺的環己烯起始物 II-15，在二氯甲烷及 40 oC 條件下，利用金銀共催化進行分子內合環反應，可得三環併環產物 II-16（式 2-6）。22. 式 2-6：Yeh 實驗室合成三環併環產物 II-16 推測反應機構如下（流程 2-7）：首先，金先配位在炔醯胺的環己烯起始物 II-15 炔基上形成中間體 II-15a，之後六員環上雙鍵的 π 電子攻打到炔基上進行 6-exo-dig 環化反應，得到[3.3.1]橋環中間體 II-15b，金上的電子回推經電子轉移後形成具有金碳烯之三環結構的中間體 II-15c，但因三環結構較不穩定的關係，三環的碳-碳鍵轉移到金上，形成含三級碳陽離子之中間體 II-15d，之後四氟化硼陰離子攻打金原子形成雙鍵，即可得三環併環產物 II-16。. 11.

(26) 流程 2-7：Yeh 實驗室合成三環併環產物 II-16 2017 年，Yeh 實驗室將含炔醯胺的環己烯起始物 II-17，在乙醚（ether）及室溫條件下，利用三氯化鋁（aluminium chloride, AlCl3）的輔佐下進行分子內合環反應，可得到高度立體選擇性的橋雙環化合物 II-18。推測反應機構如下（流程 2-8）: 首先，三氯化鋁會先活化炔醯胺化合物 II-17 中的炔基，使其形成 keteniminium 中間體 II-17a，之後氯負離子加成在六員環的雙鍵上，經電子轉移後，雙鍵上的 π 電子會加成到 keteniminium 較缺電子的碳上，進行合環得到中間體 II-17b，最後加水脫去鋁，即可得到含氯橋雙環化合物 II-18。23. 12.

(27) 流程 2-8：Yeh 實驗室合成橋雙環化合物 II-18. 13.

(28) 2.1.3 利用路易斯酸進行環化反應隨著環保意識提升，有機化學家開始尋求新的化學方法及對環境友善的綠色化學，希望可以減少利用重金屬去進行反應，改用少量的路易斯酸去輔佐分子內或分子間的環化反應，以下為路易斯酸輔佐分子內或分子間環化反應的文獻回顧。 2013 年，Li 實驗室設計用烯胺酮化合物 II-19 和丙炔醇化合物 II-20，在硝基甲烷（nitromethane）加熱的條件下，利用三氟硼酸乙醚（boron trifluoride diethyl etherate,. BF3．OEt2）的催化下，進行分子間合環反應，. 即可以得到 1,2-二氫吡啶化合物 II-21（式 2-7）。24. 式 2-7：Li 實驗室利用三氟化硼合成 1,2-二氫吡啶化合物 II-21 推測反應機構如下（流程 2-9）：丙炔醇化合物 II-19 先和三氟化硼乙醚反應，脫去羥基，形成碳正離子中間體 II-19a，之後烯胺酮化合物 II-20 上的氮電子轉移，使雙鍵上的 π 電子攻打碳陽離子，形成丙二烯（allene）中間體 II-19c，抓羰基 α 碳上的氫，電子轉移到氮上，形成中間體 II-19d，再進行質子化轉移，形成烯丙位的碳帶正的中間體 II-19e，最後氮的電子去攻打帶正電的碳，形成六環結構，再移除氮上的氫，形成 1,2-二氫吡啶化合物 II-21。. 14.

(29) 流程 2-9：Li 實驗室合成 1,2-二氫吡啶化合物 II-21 反應機構 2014 年，Zhang 和 Dong 實驗室設計一不飽和醯胺化合物 II-22，在溶劑為二氯甲烷和室溫條件下，利用三氟硼酸乙醚輔佐進行分子內環化反應，可得異喹啉酮衍生物 II-23。推測反應機構如下：首先，三氟硼酸先活化兩邊的羰基，形成中間體 II-22a，進行夫里德耳-夸夫特反應（Friedel-Crafts reaction），苯環上的 π 電子，攻打到碳碳雙鍵上，經過電子轉移後，即可得到異喹啉酮衍生物 II-23 （流程 2-10）。25. 流程 2-10：Zhang 和 Dong 實驗室合成異喹啉酮衍生物 II-23 15.

(30) 2005 年，Sames 實驗室利用一含有醛類的四氫呋喃化合物 II-24，在二氯甲烷和室溫條件下，加入三氟硼酸乙醚催化進行分子內環化反應，即可得到螺旋縮酮化合物 II-25。推測反應機構如下：首先，三氟硼酸乙醚先活化醛基上的氧，再進行 1,5-氫轉移（1,5-hydride shift）後，形成中間體 II-24a，之後受到三氟硼酸乙醚活化的氧加成到碳－氧雙鍵上，進行環化反應，得到螺旋縮酮化合物 II-25 （流程 2-11）。26. 流程 2-11：Sames 實驗室合成螺旋縮酮化合物 II-25 2016 年，Xu 實驗室利用含矽保護的炔丙基化合物 II-26 和炔醯胺化合物 II-27，在室溫及溶劑為二氯甲烷的條件下，以三氟硼酸乙醚催化下進行分子間的[2+2]環化反應，可以得到環丁烯酮化合物 II-28（式 2-8）。27. 式 2-8：Xu 實驗室利用三氟硼酸乙醚催化下合成環丁烯酮化合物 II-28 推測反應機構如下（流程 2-12）：首先，三氟硼酸乙醚先和含矽的炔丙基化合物 II-26 反應，脫去[TMSO-BF3]-，形成碳陽離子中間體 II-26a，之後推測兩條反應路徑，path a 是和炔醯胺化合物 II-27 進行親電子性反應，之後變成 keteniminium 中間體 II-26b，進行 4π 電子轉移後行環化反應，可得到較不穩定的四員環的亞胺陽離子化合物 II-26c，或者 path b 的路徑是炔醯胺化合物 II-27 和中間體 II-26a 行[2+2]環化反應，得到中間體 II-26c， 16.

(31) 然後 TMSO-BF3 氧陰離子去攻打亞胺陽離子上的碳，使得碳氮鍵斷裂，形成中間體 II-26d，氧上的電子轉移，使碳氮鍵斷裂，而氮的電子去攻打矽上，脫去 N-三甲基甲矽烷基化合物，形成環丁烯酮化合物 II-28。. 流程 2-12：Xu 實驗室合成環丁烯酮化合物 II-28 之反應機構. 17.

(32) 2.2 實驗設計與概念 2013 年，本實驗室發表於 J. Org. Chem.在室溫及二氯甲烷的條件下，將帶有氮鏈及矽保護的環己烯炔醇化合物 II-29 進行分子內環化反應，得到氟化的含氮雙環化合物 II-30 （式 2-9）。28. 式 2-9：Yeh 實驗室合成氟化的含氮雙環化合物 II-30 推測反應機構如下（流程 2-13）：三氟化硼乙醚與矽醚基進行反應，脫去 F2B-OTBS 後，得到烯丙基碳陽離子中間體 II-29a，氟陰離子加成到炔基上，經電子轉移後，進行分子內環化反應，即可得到氟化含氮雙環化合物 II-30。. 流程 2-13：Yeh 實驗室合成氟化的含氮雙環化合物 II-30 推測反應機構有上述不錯的合環結果，我們設計將原本炔丙基改成炔醯胺 II-33，用溶劑二氯甲烷和三氟化硼乙醚條件下，進行分子內環化反應，期望可以得到氟化含氮雙環化合物 II-32 （式 2-10）。. 式 2-10：Yeh 實驗室設計合成氟化的含氮雙環化合物 II-32 18.

(33) 接下來將藉由逆合成分析來介紹起始物的設計。28 具有芳香族取代的矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33，是由二級胺的化合物 II-34 經由銅金屬催化進行耦合反應（coupling reaction）得到。具有二級胺的化合物 II-34，是由原本在二級胺接有第三丁氧碳基（Boc）保護的醯胺基化合物 II-35，經由去保護基團得到，在二級胺接有第三丁氧碳基（Boc）保護的醯胺基化合物 II-35 是由矽保護的烯醇化合物 II-36 進行光延反應（Mitsunobu reaction）得到，29-31 矽保護的烯醇化合物 II-36 經由帶有酯基側鏈的矽醚環己烯化合物 II-37 水解得到，帶有酯基側鏈的矽醚環己烯化合物 II-37 是由環己烯醇化合物 II-38 接上第三丁二甲基矽保護得到，環己烯醇化合物 II-38 是由環己烯酮化合物 II-39 進行 Luche 還原反應得到，32-34 帶有側鏈酯基的環己烯酮化合物 II-39 是由帶有側鏈羥基的環己烯酮化合物 II-40 上乙醯保護得到，帶有側鏈羥基的環己烯酮化合物 II-40 是由環己烯酮化合物 II-41，進行貝里斯-希爾曼反應（Balylis-Hillman reaction）得到（流程 2-14）。35. 流程 2-14：芳香族取代的矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 之逆合成分析. 19.

(34) 合成具有烷基取代矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 是由矽醚環己烯 2 號位帶有烯氯化合物 II-51 是由矽醚環己烯 2 號位帶有醯胺基團化合物 II-50 進行 Corey-Fuchs reaction 製備得到，矽醚環己烯 2 號位帶有醯胺基團化合物 II-50 是由二級胺的化合物 II-34 加入甲醯苯并三唑（N-formylbenzotriazole, BtCHO）進行醯胺化反應得到（流程 2-15）. 流程 2-15：矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 之逆合成分析. 20.

(35) 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 起始物製備以 2-環己烯酮 II-41 為起始物，合成環己烯醇酮化合物 II-40。在大氣條件下，在一單頸圓底瓶加入起始物 II-41（4.806 g, 50.00 mmol），加入甲醇（17.0 mL）與水（84.0 mL）至反應瓶中。接下來依序加入甲醛（formaldehyde）（37 wt% solution in water, 1.877 g, 60.25 mmol）、N-甲基吡咯啶烷酮（N-methylpyrrolidine）（0.213 g, 2.50 mmol）與氫氧化鋇（barium hydroxide, Ba(OH)2）（0.129 g, 0.75 mmol），在室溫下反應 10 小時。以 TLC 片確認起始物完全消耗，萃取後，再經由管柱層析即可得到環己烯醇酮透明無色液體化合物 II-40 （2.649 g, 21.00 mmol），產率為 42% （式 2-11）。. 式 2-11：環己烯醇酮化合物 II-40 之製備在鹼性條件下，環己烯醇酮化合物 II-40 與乙酸酐（acetic anhydride, Ac2O）反應，可得到帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-39。在大氣環境下，在一單頸瓶中加入起始物 II-40（4.564 g, 36.18 mmol）與二氯甲烷（180.0 mL），再依序加入三乙胺（triethylamine, Et3N）（5.9 mL, 47.00 mmol）與乙酸酐（4.1 mL, 43.40 mmol），在室溫下反應 15 小時，以 TLC 片確認起始物消耗完畢，加入鹽酸終止反應，萃取後，得到帶有酯基側鏈的環己烯酮透明液體化合物 II-39（5.477 g, 32.56 mmol），粗產率 90%（式 2-12）。. 式 2-12：帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-39 之製備 21.

(36) 在甲醇溶液中，使用硼氫化鈉（sodium borohydride, NaBH4）和七水合三氯化鈰（cerium（III）chloride heptahydrate, CeCl3．7H2O），將帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物 II-39，進行還原反應，及可得到烯醇化合物 II-38。在大氣條件下，取一單頸圓底瓶加入起始物（3.095g, 18.40 mmol）和甲醇（92.0 mL）均勻攪拌後，再加秤入七水合三氯化鈰（7.543 g, 20.24 mmol），將反應至於冰浴下攪拌 5 分鐘，分次加入硼氫化鈉（0.696 g, 18.40 mmol），以 TLC 片確認起始物完全消耗，萃取後，抽乾可得烯醇透明無色液體化合物 II-38（2.789 g, 16.39 mmol），粗產率為 89% （式 2-13）。. 式 2-13：烯醇化合物 II-38 之製備在鹼性條件下，加入 4-二甲氨基定吡啶（4-dimethylaminopyridine, DMAP），進行催化，將烯醇化合物 II-38 的羥基接上第三丁基二甲基矽保護基，形成帶有酯基側鏈的矽醚環己烯化合物 II-37。一開始，取一高壓管依序加入起始物（2.789 g, 16.39 mmol）、二氯甲烷（16.4 mL）、三乙胺（4.6 mL, 32.77 mmol）、第三丁基二甲基氯矽烷（tert-butyldimethylsilyl chloride, TBSCl）（3.705 g, 24.58 mmol）與 4-二甲氨基定吡啶（0.200 g, 1.64 mmol），將高壓管密封，反應放置於沙浴中加熱到 70 oC，反應 20 小時，用 TLC 片確認起始物完全消耗，待反應降溫後，移至冰浴下加入 1 M 鹽酸中止反應，萃取後，再經管柱層析純化後，可得到帶有酯基側鏈的矽醚環己烯透明淡黃色液體化合物 II-37（4.588 g, 16.13 mmol），產率為 98%（式 2-14）。. 22.

(37) 式 2-14：帶有酯基側鏈的矽醚環己烯化合物 II-37 之製備在鹼性條件下，把帶有酯基側鏈的矽醚環己烯化合物 II-37 進行水解反應，得到矽保護的烯醇化合物 II-36。在大氣條件下，取單頸瓶加入起始物 II-37（4.558 g, 16.13 mmol），與甲醇（81.0 mL）均勻攪拌後，加入碳酸鉀（potassium carbonate, K2CO3）（2.242 g, 16.13 mmol），在室溫下反應 1 小時，以 TLC 片確認起始物完全消耗，加入鹽酸水溶液終止反應，萃取後，抽乾可得到矽保護的烯醇透明無色液體化合物 II-36（3.668 g, 15.14 mmol），粗產率為 94% （式 2-15）。. 式 2-15：矽保護的烯醇化合物 II-36 之製備將矽保護的烯醇化合物 II-36 進行光延反應。取一雙頸瓶接上側彎管，將反應系統在真空下除水後將氮氣轉入系統。首先，三苯基膦（triphenylphosphine, PPh3）（11.692 g, 44.58 mmol）倒入反應瓶中，接著注入無水四氫呋喃（tetrahydrofuan, THF）（136.0 mL），將反應系統移置冰浴下進行。攪拌 10 分鐘後，緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯（diisopropyl azodicarboxylate, DIAD）（8.8 mL, 44.58 mmol），並倒入化合物 NHTs(Boc) （10.141 g, 37.15 mmol）後，將反應由冰浴下移出至室溫下攪拌 30 分鐘，再將化合物 II-36（9.002 g, 37.15 mmol）利用無水四氫呋喃（50.0 mL）稀釋注入反應瓶中，反應 4 小時，以 TLC 片確認起始物消耗完畢後，迴旋濃縮得到粗產物後，再經管柱層析純化，即可得到矽醚醯胺基環己烯透明無 23.

(38) 色液體化合物 II-35（13.812g, 27.86 mmol），產率為 75% （式 2-16）。. 式 2-16：矽醚醯胺基環己烯化合物 II-35 之製備在鹼性和加熱的環境下，將接有第三丁氧羰基保護的矽醚醯胺基化合物 II-35，進行去保護得到化合物 II-34。在大氣環境下，取一單頸圓底燒瓶，將起始物 II-35（0.731 g, 2.00 mmol）倒入，以甲醇（13.0 mL）溶解，秤取碳酸鉀（1.946 g, 14.00 mmol）加入反應中，將反應系統從室溫加熱到 50 oC 反應 12 小時，以 TLC 片確認起始物消耗完畢，萃取後，濃縮抽乾可得到粗產物，再經由管柱層析純化，即可得到矽醚醯胺基環己烯白色固體化合物 II-34（0.517 g, 1.95 mmol），產率為 97% （式 2-17）。. 式 2-17：矽醚醯胺基環己化合物 II-34 之製備為了合成出不同取代基的合環前起始物 II-33，但取得不同芳香環的炔類溴化物化合物不易，為製備不同芳香環取代基的炔類溴化物，要先從末端炔化合物 II-42 製備，以下為製備方法（流程 2-13）。首先，碘苯 II-43 與三甲基矽乙炔 II-44 進行薗頭耦合反應（Sonogashira coupling），36 得到具有三甲基矽保護基團的乙炔苯衍生物 II-45，再經水解反應後將三甲基矽保護基去保護，即可得到乙炔苯衍生物 II-46，再經溴化後即可得到溴化物 II-47。實驗方法如下：取雙頸瓶接上側彎管，將反應系統在真空系統下烘乾除水，再利用氮氣轉入系統中，將芳香環碘化物 II-43（30.00 mmol）加入反應系統，再加入三乙胺（ 30.0 mL ），接著加四（三苯基膦）鈀 24.

(39) （tetrakis(triphenylphosphine) palladium（0））, Pd(PPh3)4）（0.277 g, 0.24 mmol）與碘化亞銅（copper(I) iodide, CuI）（0.343 g, 1.80 mmol）後避光均勻攪拌 30 分鐘後，再加入三甲基矽基乙炔(II-44)（3.536 g, 36.00 mmol），反應 12 小時，抽測反應系統，利用氫核磁共振光譜（1H NMR）追蹤反應，確認反應結束後以氯化銨（ammonium chloride）飽和水溶液終止反應，萃取後，經管柱層析純化可得具三甲基矽保護基團的化合物 II-45。在大氣條件下，把具有三甲基矽保護基團的化合物 II-45 溶於甲醇溶液（60.0 mL）中，再加入碳酸鉀（6.175 g, 45.00 mmol）攪拌，反應 3 小時後，以 1H NMR 確認反應結束後，先迴旋濃縮得到粗產物，再經萃取後，即可得到具芳香環之末端缺化合物 II-46A（流程：2-16）。. 流程 2-16：具芳香環之末端炔化合物 II-46A 之製備製備不同取代基的炔類溴化合物方法如下（流程 2-16）：在大氣條件下，將末端炔化合物 II-46 溶於丙酮中，再依序加入 1.1 當量的 N－溴琥珀醯亞胺（N-bromosuccininide, NBS）及 0.1 當量的硝酸銀（silver nitrate, AgNO3），以鋁箔紙包覆反應瓶，避光進行反應，以 TLC 片確認起始物消耗完畢，用迴旋濃縮抽乾得粗產物，經由管柱層析純化可得到不同取代基的炔類溴化合物 II-47（流程 2-17）。. 流程 2-17：製備不同取代基的炔類溴化合物 II-47. 25.

(40) 為了製備出矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33，參考不同的文獻中的方法，最後利用下面敘述的方法來製備出矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33，37-40 首先在鹼性環境下，加入五水硫酸銅（copper(II) sulfate pentahydrate, CuSO4． 5H2O）與鄰啡啉（1,10-phenanthroline）進行耦合反應，最後加入炔類溴化物 II-47 和矽醚醯胺基環己烯化合物 II-34，進行反應可得到矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33。實驗方法如下（表 2-1）：取一雙頸瓶接上側彎管，接上真空系統除水烘乾，氮氣轉入反應系統中，將 1 當量的起始物 II-34 和 1.2 當量的炔類溴化物 II-47 加入反應瓶中，以甲苯溶解後攪拌，再依序加入 2 當量的碳酸鉀、0.1 當量的五水硫酸銅和 0.2 當量的鄰啡啉，在 70 oC 下避光反應 14 至 17 小時，以 TLC 片確認起始物是否消耗完畢，經迴旋濃縮抽乾，最後經管柱層析純化可得矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33。表 2-1：合成不同取代之矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33。. Entry Ar. Time. Product. Yield (%)a. （h） 1. Phenyl. 15. 33a. 65. 2. 2-methylphenyl. 13. 33b. 65. 3. 4-methylphenyl. 13. 33c. 60. 4. 4-carbethoxyphenyl. 15. 33d. 35. 5. 4-chlorophenyl. 13. 33e. 40. 6. 3-thienyl. 13. 33f. 46. a. Isolated yields from column chromatography over silica gel 26.

(41) 要製備出碳鏈的取代基之矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33，不易以上面的方式來合成，改以 Corey-Fuchs 反應來合成具有碳鏈取代基的矽醚炔醯胺環己烯合環前化合物。首先，在取一雙頸瓶接上側彎管，上真空系統除水烘乾，以氮氣轉入系統，將 1,2,3-苯并三唑（1,2,3-benzotriazole） (II-48) （2.382 g, 20.00 mmol）加入到反應系統中，以二氯甲烷（50.0 mL）溶解，再加入甲酸（formic acid, HCOOH）（0.91 mL, 24.00 mmol）、分六次加入 N,N'-二環己碳二亞胺（N,N’-dicyclohexylcarbodiimide, DCC）（5.777 g, 28.00 mmol ），攪拌 15 小時後，即可得到 1,2,3- 苯并三唑 -1- 甲醛（1,2,3-benzotriazole-1-carbaldehyde）II-49（2.326 g, 15.81 mmol），產率為 99%。37 以無水四氫呋喃（76.9 mL）溶解二級胺化合物 II-34（4.352 g, 11.00 mmol），冰浴下，慢慢加入正丁基鋰（n-butyllithium, n-BuLi）（7.6 mL, 12.10 mmol），使二級胺化合物 II-34 其氮上的氫去質子化，再加入 1,2,3-苯并三唑-1-甲醛 II-49（1.942 g, 13.20 mmol），在冰浴下攪拌 10 分鐘，移至室溫下反應攪拌 4 小時，即可得到烯醯胺化合物 II-50 （3.728 g, 8.80 mmol），產率為 80%。以 Corey-Fuchs 反應條件，在無水四氫呋喃溶解烯醯胺化合物 II-50（4.930 g, 11.64 mmol）與三苯基膦（9.160 g, 34.91 mmol），加熱迴流後，將四氯化碳（tetrachloromethane, CCl4）（9.4 mL, 96.81 mmol）分五次加入以每小時為單位，加完後反應 30 分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（sodium hydrogen carbonate, NaHCO3）終止反應，萃取後，經管柱層析即可得到二氯乙烯之產物 II-51（4.567 g, 9.31 mmol），產率為 80% （流程 2-15）。以四氫呋喃溶解二氯乙烯之產物 II-51（0.736 g, 1.50 mmol），將反應系統移至-78 oC 下，緩慢滴入正丁基鋰（2.1 mL），形成炔帶負電荷的中間體，再加入乙基碳鏈的碘化物 II-52（0.14 mL,1.80 mmol）終止反應，即可得到乙基碳鏈的取代基之矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-53 （0.269 g, 0.60 mmol），產率為 40%，如果想得到末端炔基取代的起始物，以四氫呋 27.

(42) 喃溶解二氯乙烯之產物 II-51（1.470 g, 3.00 mmol），將反應系統移至-78 oC 下，緩慢滴入正丁基鋰（1.6 M, 4.1 mL），形成炔帶負電荷的中間體，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，末端炔碳鏈的取代基之矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33h（0.570 g, 1.36 mmol），產率為 46%。要製備甲基碳鏈的炔基取代起始物，38-39 要以末端炔碳鏈的化合物 II-33i（0.420 g, 1.00 mmol）為起始物溶在四氫呋喃，將反應系統移至-78 oC 下，緩慢滴入正丁基鋰（0.7 mL），形成炔帶負電荷的中間體，再加入甲基碳鏈的碘化物 II-53（0.07 mL）終止反應，甲基碳鏈的取代基之矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33g（0.220 g, 0.50 mmol），產率為 50%（流程 2-17）。41-43. 流程 2-18：碳鏈取代基之矽醚炔醯胺環己烯化合物製備 28.

(43) 2.3.2 合成具有不同取代的六氫異喹啉酮衍生物本實驗室董柏廷學長，以苯環取代之矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33a，為篩選反應條件的起始物，確認了最佳化條件，在大氣及常溫條件下以 0.1 M 的甲苯溶液溶解，利用 2.2 當量的 BF3.OEt2 進行分子內合環反應，可以得到六氫異喹啉酮化合物 II-54a、II-54a’，產率為 70%（cis/trans = 3:1），而為得到單一位相的異喹啉酮 II-54a，在大氣及常溫條件下，在乙酸乙酯溶劑下利用 1.1 當量 DBU 進行差向異構化，即可得到單一位相異喹啉酮 II-54a （式 2-18）。44. 式 2-18：異喹啉酮產物 II-54a 之合成最佳條件實驗方法如下：在大氣及常溫條件下，使用苯環取代之矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33a（0.099 g, 0.20 mmol）作為起始物，以甲苯（2.0 mL），作為溶劑，加入 BF3.OEt2（54.0 μL, 0.44 mmol）進行環化反應，以 TLC 片確認起始物消耗完畢，萃取後，經由迴旋濃縮機抽乾，無須純化，加入乙酸乙酯（2.0 mL）與 DBU（33.0 μL, 0.22 mmol），以 TLC 片確認起始物消耗完畢，經由迴旋濃縮機抽乾，再經管柱層析純化後，即可得到單一位相異喹啉酮產物 II-54a（49.90 mg, 0.13 mmol），產率為 65% （式 2-19）。. 29.

(44) 式 2-19：異喹啉酮產物 II-54a 之合成依上述最佳化之條件，將環化後的產物不經純化直接進行差向異構化反應（epimerization），嘗試改變炔醯胺炔基上的官能基團測試官能基容忍度（表 2-2）。嘗試了中性取代（II-54b, II-54c）、拉電子取代（II-54d）或者鹵素取代（II-54e）的環己烯炔醯胺化合物在進行兩步反應時，皆有不錯的產率 57-65% （entry 2-5），而在嘗試三號位噻吩基的環己烯炔醯胺化合物 II-54f （entry 6）卻無法得到預期的合環產物，也有嘗試烷基取代的環己烯炔醯胺化合物進行兩步反應時產率較低為 38-40%（entry 7-9）（表 2-2），而 II-54e 化合物有以 X-ray 單晶繞射做結構鑑定（圖 2-1）。. 圖 2-1：產物 II-54e 的 X-ray 單晶繞射結構 30.

(45) 表 2-2：合成具不同取代的六氫異喹啉酮化合物 II-54. Entry. R. Substrate. Product. Yield（%）a. 1. Phenyl. 33a. 54a. 65. 2. 2-methylphenyl. 33b. 54b. 65. 3. 4-methylphenyl. 33c. 54c. 57. 4. 4-carbmethoxyphenyl. 33d. 54d. 57. 5. 4-chlorophenyl. 33e. 54ec. 60. 6. 3-thienyl. 33f. 54f. 0. 7b. methyl. 33g. 54g. 40. 8b. ethyl. 33h. 54h. 39. 9b. hydrogen. 33i. 54i. 38. a. Isolated yields.bThe second step was carried out in DMF at 60 oC for 2 h.c. Structure 54e has been confirmed by X-ray diffraction analysis.. 2.3.3 反應機構探討推測反應機構如下（流程 2-19），矽醚炔醯胺環己烯化合物 II-33 在三氟化硼乙醚的輔佐下，先和矽氧基作用形成中間體 II-33A，脫去 F2B-OTBS 後，氮上的電子回推形成 keteniminium 中間體 II-33B 和 II-33B’，而 F2B-OTBS 受到氟陰離子攻打生成 II-55，之後 II-55 的氧陰離子攻打到 keteniminium 上，電子轉移到氮上，形成中間體 II-33C 和 II-33C’，但因中間體 II-33C 的正四面體的硼結構與六員環上有立體障礙，使其能量較高， 31.

(46) 故反應會趨向於立體障礙小的中間體 II-33C’（動力學產物），之後氟的陰離子會去加成在硼上，再經電子轉移後，使得雙鍵上的 π 電子去加成到六員環上進行環化反應，形成異喹啉酮架構中間體 II-33D 與 II-33D’，脫去三氟化硼即可得到異喹啉酮衍生物 II-54 與 II-54’，而異喹啉酮架構 II-54’ 在大氣條件下，利用 DBU 進行差向異構化，可得到異喹啉酮衍生物 II-54 （熱力學產物）。. 流程 2-19：推測合成異喹啉酮衍生物 II-57 之反應機構 2-4 結論本章節利用矽醚炔醯胺環己烯化合物在三氟化硼乙醚的輔佐下，成功合成出異喹啉酮衍生物，其優點是可以在大氣條件下，以毒性較小的甲苯溶劑下進行合環反應，且實驗操作方便和反應時間較短，在起始物的合成步驟較短且產率高，最後可以在大氣條件下，以 DBU 將兩個不同位向的產物，進行差向異構化得到單一位向產物的異喹啉酮衍生物。. 32.

(47) 第三章路易斯酸輔佐炔－炔醯胺化合物六氫喹啉酮衍生物 3.1 前言 3.1.1 合成喹啉酮衍生物架構的文獻探討 2007 年，Klumpp 實驗室利用乙醯乙醯胺苯（acetoacetanilide）化合物 (III-1) ，在室溫條件下以二氯甲烷溶解，以三氟甲磺酸（trifluoromethanesulfonic acid, CF3SO3H）輔佐下進行諾耳合環反應（Knorr cyclization），即可得到喹啉酮衍生物 III-2（式 3-1）。45. 式 3-1：Klumpp 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-2 推測反應機構如下（流程 3-1），氮經質子化形成中間體 III-1a，然後羰基再進行質子化形成中間體 III-1b，六員環上的 π 電子進行夫里德耳夸夫特反應，進行分子內合環得到中間體 III-1c，羥基再質子化， CF3SO3－抓羰基的 α 碳上的氫脫去一分子水，得到喹啉酮衍生物 III-2。. 流程 3-1：Klumpp 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-2. 33.

(48) 2013 年，Du 和 Zhao 實驗室發表的文獻裡，利用丙烯醯胺化合物 III-3，在雙-三氟乙醯氧基碘苯（（bis(trifluoroacetoxy)iodo）benzene, PIFA）及酸的輔佐下，進行分子內合環反應，得到喹啉酮衍生物 III-4（式 3-2）。46. 式 3-2：Du 和 Zhao 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-4 反應機構如下（流程 3-2）：首先，氮的電子共振到氧上，氧的電子攻打碘進行親核性加成，使碘的配位基離去，形成含氮三烯（azatriene）中間體 III-3a，之後電子轉移形成中間體 III-3b，脫去一質子形成中間體 III-3c，氮上孤對電子共振，進行 1,2-芳香基轉移（1,2-aryl shift），之後氧碘鍵斷裂，形成中間體 III-3d，最後脫去一質子，即可以得到喹啉酮衍生物 III-4。. 流程 3-2：Du 和 Zhao 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-4 反應機構 2013 年，Alper 實驗室利用乙烯基苯胺化合物 III-5，在乙腈和一氧化碳加熱條件下，加入醋酸鈀（palladium(II) acetate, Pd(OAc)2）催化進行分子內環化反應，得到喹啉酮衍生物 III-6（式 3-3）。47. 34.

(49) 式 3-3：Alper 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-6 推測反應機構如下（流程 3-3），醋酸鈀和氮鍵結形成中間體 III-5a，脫去一分子醋酸根離子，一氧化碳插入氮鈀鍵之間 III-5b，烯烴基插入到碳鈀鍵之間形成中間體 III-5c，最後進行 β 氫的消去反應（β-hydride elimination），即可得到喹啉酮衍生物 III-6。. 流程 3-3：Alper 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-6 反應機構 2010 年，Tsuji 實驗室設計一個芳香胺甲醯氯化合物 III-7 和炔類化合物 III-8，在鄰二甲苯（o-xylene）加熱迴流條件下，利用一價銥金屬（iridium （I）），進行了分子內合環反應，得到喹啉酮衍生物 III-9（式 3-4）。48. 35.

(50) 式 3-4：Tsuji 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-9 推測反應機構如下（流程 3-4）：首先，一價銥金屬插入到碳氯鍵中，形成胺基甲醯氯銥化合物 III-7a，之後進行分子內合環脫去一分子鹽酸分子，得到五員環中間體 III-7b，加入炔類化合物 III-8，而炔類化合 III-8 物插入到銥金屬上，形成中間體 III-7c，最後進行還原消去，可得到喹啉酮衍生物 III-9。. 流程 3-4：Tsuji 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-9 反應機構. 36.

(51) 2015 年，Han 和 Lu 實驗室利用一芳香環接有甲醯基及丙炔醯胺化合物 III-10，在醋酸及 1,2-二氯乙烯加熱條件下，利用醋酸鈀催化進行分子內環化反應，得到喹啉酮衍生物 III-11（式 3-5）。49. 式 3-5：Han 和 Lu 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-11 推測反應機構如下（流程 3-5）：首先，鈀金屬會先加成到起始物 III-10 炔上，並與醛上 π 電子配位形成中間體 III-10a，經電子轉移後，進行分子內環化反應，形成具喹啉酮架構中間體 III-10b，質子裂解（protonolysis）形成中間體 III-10c，羥基上的氧抓一質子，形成中間體 III-10d，一分子水攻打乙醯上的碳氧雙鍵的碳，共振後脫去一分子醋酸，可得到喹啉酮衍生物 III-11。. 流程 3-5：Han 和 Lu 實驗室合成喹啉酮衍生物 III-11 反應機構 37.

(52) 2016 年，Wang、Tu 與 Jiang 團隊設計化合物 III-12，在 1,2-二氯乙烯及加熱 60 oC 條件下，以疊氮化三甲基矽烷 III-13 及 N－溴琥珀醯亞胺或其他鹵素取代的 N－琥珀醯亞胺 III-14，進行自由基的合環反應，可得到含鹵素取代的喹啉酮衍生物 III-15（式 3-6）。50. 式 3-6：Wang、Tu 與 Jiang 團隊合成喹啉酮衍生物 III-15 推測反應機構如下（流程 3-6）， PdI(OAc)2 先和化合物 III-13 進行配位基交換（ligand exchange）得到中間體 III-13a，加熱氮碘鍵均勻裂解，形成疊氮自由基，而 III-14 化合物的碘氮鍵會均勻裂解形成自由基 III-14b 和碘的自由基，之後疊氮自由基和化合物 III-12 上之雙鍵進行單電子轉移，形成碳氮鍵中間體 III-12a，羰基 α 碳上的自由基會和炔上的 π 電子進行自由基反應形成六員環結構中間體 III-12b，最後碘的自由基會和中間體 III-12b 行自由基反應，得到喹啉酮衍生物 III-15。. 流程 3-6：Wang、Tu 與 Jiang 團隊合成喹啉酮衍生物 III-15 反應機構 38.

(53) 2017 年，Vadola 實驗室設計一炔醯胺化合物 III-16，透過金銀共催化進行分子內合環反應，得到喹啉酮衍生物 III-17。推測反應機構如下，金 (I)先和炔基上的 π 電子配位形成中間體 III-16a，苯環上的 π 電子加成到被金活化的炔基上，得到中間體 III-16b，最後經質子化去金(protodeauration) 及芳香化反應可得喹啉酮衍生物 III-17（流程 3-7）。51. 流程 3-7：Vadola 實驗室利用金銀共催化合成喹啉酮衍生物 III-17. 39.

(54) 3.1.2 炔醯胺化合物分子之環化反應 2015 年，Hashmi 和 Ohno 團隊設計含有丙炔基的炔醯胺化合物 III-18，在甲苯加熱 80 oC 條件下，利用金催化進行分子內合環反應，得到吡咯骨架的化合物 III-19（式 3-7）。52. 式 3-7：Hashmi 和 Ohno 團隊利用金催化得到吡咯骨架的化合物 III-19 推測反應機構如下（流程 3-8），金(I)同時活化炔基的 σ 和 π 電子形成中間體 III-18a，然後金陽離子轉移到炔醯胺的炔基上形成中間體 III-18b，炔基上的 π-回饋鍵合（π-backbonding）使炔基的 π 電子去攻打在炔醯胺的炔基，形成金的亞乙烯基（gold vinykidene）中間體 III-18c，進行夫里德耳-夸夫特反應後經芳香化和質子化去金得到中間體 III-18d，再經一次芳香化形成中間體 III-18e，最後經由質子化去金得到吡咯骨架的化合物 III-19。. 40.

(55) 流程 3-8：Hashmi 和 Ohno 團隊用金催化得到吡咯骨架的化合物 III-19 之反應機構 2016 年，Liu 實驗室使用金銀共催化炔醯胺化合物 III-20 和腈類（nitrile）化合物 III-21 的分子間合環反應，得到吡啶（pyridine）化合物 III-22 及嘧啶（pyrimidine）III-22‘（式 3-8）。53. 式 3-8：Liu 實驗室利用金銀共催化合成吡啶化合物 III-22 推測反應機構如下（流程 3-9），金先配位在炔醯胺化合物 III-20 的炔 41.

(56) 基上形成中間體 III-20a，有兩條反應途徑，以路徑 a 腈類化合物 III-21 氮上孤對電子加成在炔基上形成中間體 III-20b，而另一分子的腈類化合物 III-21 氮上的電子加成到氮碳鍵上形成中間體 III-20c，原本炔醯胺氮上的電子轉移到氮碳參鍵上，進行合環反應在經質子化去金，得到 III-22’，如果是以路徑 b 的話，另一分子的炔醯胺化合物 III-20 碳上的電子加成在中間體 III-20a 上形成 ketenimine 中間體 III-20d，腈類化合物 III-21 氮上孤對電子加成 ketenimine 上形成中間體 III-20e，原本炔醯胺氮上的電子轉移到氮碳參鍵上，進行合環反應在經質子化去金，得到 III-22，而作者推測 III-20b 也有可能和另一分子炔醯胺化合物反應亦可得到 III-22（流程 3-9）。. 流程 3-9：Liu 實驗室利用金銀共催化合成吡啶化合物 III-22 反應機構. 42.

(57) 2017 年，Liu 實驗室利用炔醯胺化合物 III-23 和丙炔醇化合物 III-24，在室溫下以 1,2-二氯乙烯為溶劑，使用金銀共催化的條件下進行分子間合環反應，可得到吡喃酮（pyranone）化合物 III-25（式 3-9）。54. 式 3-9：Liu 實驗室利用金銀共催化合成吡喃酮化合物 III-25 推測反應機構如下（流程 3-10）：首先，金配位在炔醯胺的炔基上形成中間體 III-23a，丙炔醇上羥基的孤對電子攻打到金配位的炔基上，經質子化取金形成中間體 III-23b，之後進行克來森重排（Claisen rearrangement）中間體 III-23c，金配位到丙二烯上形成中間體 III-23d，再互變異構化形成中間體 III-23e，氧的電子加成到丙二烯上後經質子化去金形成中間體 III-23f，經水合反應得到中間體 III-23g，脫去胺類化合物，抓去氧上的氫，即可得到吡喃酮化合物 III-25。. 流程 3-10：Liu 實驗室用金銀共催化合成吡喃酮化合物 III-25 之反應機構 43.

(58) 2017 年，Liu 實驗室用鎳（nickel）催化帶有氰基的炔醯胺化合物 III-26，和炔基化合物 III-27 在 1,4-二㗁烷（1,4-dioxane）及室溫條件下，進行分子間合環反應，可得 δ－咔啉（δ-carboline）化合物 III-28（式 3-10）。55. 式 3-10：Liu 實驗室利用鎳催化合成 δ－咔啉化合物 III-28 推測反應機構如下（流程 3-11），二價的鎳和鋅（zinc）反應還原成零價的鎳得到氯化鋅（zinc chloride, ZnCl2 ），氯化鋅先活化炔醯胺化合物 III-26 上的氰基形成中間體 III-26a，之後零價的鎳配位到炔基上，而氰基和鎳鍵結之後插入到鎳碳鍵之間形成中間體 III-26b，炔基化合物 III-27 和鎳配位形成中間體 III-26c，然後插入到碳鎳鍵之間形成中間體 III-26d，最後還原脫消去，即可得到 δ－咔啉化合物 III-28。. 44.

(59) 流程 3-11：Liu 實驗室用鎳催化合成 δ－咔啉化合物 III-28 反應機構 2018 年，Liu 實驗室設計炔炔醯胺化合物 III-29，在大氣及室溫條件下，以 1,2-二氯乙烯為溶劑使用金(I)催化，進行[4+2]的分子內環化反應，形成苯并[b]咔唑（benzo [b] carbazoles）衍生物 III-30（式 3-11）。56. 式 3-11：Liu 實驗室利用金催化合成苯并[b]咔唑衍生物 III-30 推測反應機構如下（流程 3-13），金(I)配位在炔醯胺的炔基上形成中間體 III-29a，氮上電子轉移至炔基上形成 ketenimine 中間體 III-29b，另一邊的炔基上的 π 電子加成到 ketenimine 上電子轉移到氮上，形成中間體 45.

(60) III-29c，之後苯環上的 π 電子攻打到碳陽離子上進行夫里德耳-夸夫特反應形成中間體 III-29d，接著芳香化得到喹啉架構的中間體 III-29e，最後經質子化去金得到苯并[b]咔唑衍生物 III-30（流程 3-12）。. 流程 3-12：Liu 實驗室用金催化合成苯并[b]咔唑衍生物 III-30 之反應機構 2018 年，Hong Chan 實驗室設計炔炔醯胺化合物 III-31 化合物，在大氣及室溫條件下，以二氯甲烷為溶劑使用金(I)催化，進行[4+2]的分子內環化反應，形成喹啉衍生物 III-32（式 3-12）。57. 式 3-12：Hong Chan 實驗室利用金催化合成喹啉衍生物 III-32 推測反應機構如下（流程 3-13），金(I)先配位在炔基上形成中間體 III-31a，乙醯基上的氧孤對電子加成在金配位的炔基上進行[3,3]-σ 移位重排反應（[3,3]-simgatropic rearrangement），形成丙二烯酯（allenic ester）中間體 III-31b，之後金再配位在炔醯胺上的炔基上形成中間體 III-31c，氮上的電子轉移到炔基上形成 ketenimine 中間體 III-31d，乙醯基上的氧孤對 46.