1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC (蘇格蘭)[20]
蘇格蘭藥物委員會 (Scottish Medicines Consortium) 於 2018 年 12 月公告的 更新評估報告 [SMC2113] 建議：給付本品 brivaracetam (商品名 Briviact
®
，25 毫克錠劑、50 毫克錠劑、75 毫克錠劑、100 毫克錠劑、每毫升 10 毫克的口服懸 液劑以及每毫升 10 毫克的注射劑或輸注液) 使用於 4 歲至 15 歲有/無繼發性 全身發作之局部癲癇發作病人作為輔助治療。給付條件：brivaracetam 須使用在 頑固性(refractory)癲癇病人，且須由具有癲癇治療經驗的醫師進行起始治療。蘇格蘭藥物委員會於 2016 年 7 月公告的評估報告 [SMC ID: 1160/16] 建議 給付 brivaracetam 使用於 16 歲以上有/無繼發性全身發作之局部癲癇發作病人 作為輔助治療[21]。給付條件：brivaracetam 須使用在頑固性癲癇病人，且須由 具有癲癇治療經驗的醫師進行起始治療。
建議給付的主要理由乃考量 3 項固定劑量第三期臨床試驗(N01252、N01253 及 N01358)的合併分析結果，顯示 brivaracetam 相較於安慰劑可統計上顯著降低 局部發作頻率。
臨床療效議題摘要
A. SMC 諮詢的臨床專家說明有許多抗癲癇藥品可作為輔助治療，廠商卻以 lacosamide 作為主要比較品，理由為 lacosamide 的市佔率在僅許可用作輔 助治療的抗癲癇藥品中是最高的；然而，此舉是受到質疑的。
B. 廠商提供 brivaracetam 與 lacosamide 經配對校正的間接比較分析結果 (matching adjusted indirect comparison, MAIC)，兩者在療效與安全性上無 顯著差異，主要限制在於只有針對一項參考品 (lacosamide)進行比較。
C. 雖然未檢附在送審資料中，廠商另指出有一篇網絡統合分析文獻，比較了
brivaracetam 與 eslicarbazepine、lacosamide、perampanel、retigabine 用於 局部發作癲癇作為輔助治療的療效及安全性，結果顯示前述輔助性抗癲癇 藥品之間的療效沒有顯著差異；然而，該分析未納入 levetiracetam。
D. SMC 諮詢的臨床專家認為 brivaracetam 的臨床地位為頑固性癲癇的輔助 治療 (add-on treatment)，可作為輔助治療的另一種抗癲癇藥品選擇。
蘇格蘭病人團體參與的意見摘要
A. 目前可用的抗癲癇藥品可降低大部分病人的發作頻率與嚴重性，但常有令 人衰弱的不良事件發生並造成心理影響，此導致部分病人因此停止用藥。
B. 臨床上有效的新抗癲癇藥品，可提供個別病人更多的機會去良好控制或減 少癲癇的發作。意味著可減少病人癲癇發作相關的死亡、受傷、認知障礙 以及大腦功能的喪失。也有助於解決癲癇病人關於焦慮、抑鬱、自殺、藥 物副作用、無法開車、社會孤立、缺乏自信、用藥引發憤怒情緒以及失業 率的問題。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：現有治療控制不佳之難治型局部發作癲癇病人 排除條件：不設限
Intervention 使用 brivaracetam 作為輔助療法 Comparator 不設限
Outcome
不設限Study
design
(1) 系統性文獻回顧或統合分析 (2) 隨機分派對照試驗
(3) 臨床試驗
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 1 月 21 日至 2 月 25 日，以 brivaracetam、partial epilepsy、adjunctive therapy
做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄一。
(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane 電子資料庫平台的系統性文獻回顧、統 合分析、隨機分派對照試驗之相關文獻，經逐筆篩選其標題摘要及內文，得到 38 篇相關文獻，經逐筆篩選其標題摘要及內文，排除觀點性評論、臨床個案討論、
第一期或第二期臨床試驗以及年份較舊的系統性文獻回顧。共摘錄 3 篇討論本 品作為難治型局部發作癲癇之輔助治療時的療效與安全性的隨機分派、安慰劑對 照臨床試驗文獻、3 篇前述 3 項試驗相關的事後分析試驗文獻、5 篇討論本品或 新型抗癲癇藥品作為局部癲癇發作病人之輔助療法的系統性文獻回顧及統合分 析。文獻摘要內容說明如下：
【隨機對照試驗及事後分析研究】
A. N01252 試驗由 Ryvlin P.等人於 2014 年發表於 Epilepsia，旨在評估 brivaracetam 每日 20、50、100 毫克用於已同時使用一至兩種抗癲癇藥品仍 未能良好控制的局部癲癇發作病人作為輔助治療的療效與安全性/耐受性；
試驗摘要資訊如下表[22]。
本試驗結果獲得的重要意義為：使用 brivaracetam 每日 20 至 100 毫克作為 用於未控制良好的局部發作癲癇病人作為輔助治療，以每日 50 毫克進行分析的 主要療效指標未達到；但使用 brivaracetam 每日 100 毫克與安慰劑相比，可降低 經校正基期的每週局部發作頻率達 11.7% (nominal p= 0.037)，次要療效指標分析 結果 (包括每週局部發作頻率與基期相比的差異、反應者[≧50%]比率) 亦支持 每日 100 毫克的療效。使用 brivaracetam 每日 20 毫克至 100 毫克的耐受性佳。
N01252 試驗特性
隨機分派、雙盲、安慰劑對照第三期臨床試驗 (試驗編號為 NCT00490035)。
由 UCB Pharma.公司贊助。
試驗組 對照組
Brivaracetam 每日 20、50、100 毫克 (n= 99、99、100)
安慰劑 (n= 100) 受試者條件
16 至 70 歲局部發作癲癇 (伴隨或未伴隨次發性全身發作)
在試驗篩選前三個月，每個月有 2 次以上的局部發作，且在 8 週基期內，有 8 次以上的局部發作
試驗前已使用一種或兩種抗癲癇藥品維持在穩定劑量一個月以上 (將持續 於試驗期間使用)。若每週使一次以上 benzodiazepine，將視為同時使用的抗
癲癇藥品。
進入隨機分派的病人限制只能有 20% 同時使用 levetiracetam
n
。 試驗指標主要療效指標
o
在 12 週治療期間，每週局部發作頻率減少的百分比 (與安慰劑相比) (預定目標為 brivaracetam 每日 50 毫克療效達到優於安慰劑)
次要療效指標
反應者比率 (每週局部發作頻率相較於基期減少≧50%的病人佔比)
每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數
無發作 (包含任何類型的癲癇發作) 試驗方法
病人以 1:1:1:1 比例隨機分派使用 brivaracetam 每日 20、50、100 毫克或安 慰劑 (placebo)，劑量等分為每日兩次投予，治療期為 12 週，且不調升劑量。
後續可逐漸調降劑量至停用，或加入長期追蹤試驗 (N01199; NCT00150800 或 N01125; NCT00175916，視所在地點而定)。
試驗結果
有 92.2% (367 位) 病人完成 12 週治療期。
86.7% (345 位) 的病人繼續長期追蹤試驗 (brivaracetam 20、50、100 毫克及 安慰劑的比例分別為：87.9%、82.8%、88.0% 及 88.0%)。
在過去五年內，68.1%病人已歷經至少兩種抗癲癇藥品失敗，基期時多數病 人 (78.9%) 同時使用兩種抗癲癇藥品。
主要療效指標 (ITT 分析)
未達預定目標；brivaracetam 20、50、100 毫克於 12 週治療期內每週局部發 作頻率，相較於安慰劑分別減少 6.8% (p= 0.239)、6.5% (p= 0.261) 及 11.7%
(p= 0.037)。
次要療效指標
Brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑，於 12 週治療期內每週局部發作 頻率相較於基期減少的百分比中位數分別為 30.0%、26.8%、32.5%及 17.0%
(各劑量組與安慰劑相比之 p 值分別為 0.019、0.092、0.004)。
反應者 (≧50%) 比率方面，brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑分別為 27.3%、27.3%、36.0%及 20.0% (各劑量組與安慰劑相比之 p 值分別為 0.339、
0.372、0.023)。
無癲癇發作方面，brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑分別為 2例/99人、
n 是否同時使用 levetiracetam 為隨機分派的分層因子之一。
o 為控制多重檢定，依序進行 brivaracetam 不同劑量組與安慰劑的檢定，首先為每日 50 毫克，
接續為每日 20 毫克及每日 100 毫克。
0例/99人、4例/100人及0例/100人。
安全性指標
治療後不良事件發生率方面，brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑分別 為 56.6% (56/99)、62.6% (62/99)、63.0% (63/100) 及 53.0% (53/100)，多數 為輕至中度；brivaracetam最常通報的不良事件為頭痛、嗜睡、頭暈及疲倦。
B. N01253 試驗由 Biton V. 等人於 2014 年發表於 Epilepsia，旨在評估 brivaracetam 每日 5、20、50 毫克用於已同時使用一至兩種抗癲癇藥品仍未 能良好控制的局部癲癇發作病人作為輔助治療的療效與安全性/耐受性。試 驗摘要資訊如下表[23]。
本試驗結果獲得的重要意義為：使用 brivaracetam 每日 50 毫克病人，每週 局部發作頻率相較於安慰劑顯著減少 12.8% (p= 0.025)、反應者 (≧50%) 比率顯 著高於安慰劑組 (p= 0.008)、每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數 與安慰劑相比達顯著差異 (30.5% vs 17.8%，p= 0.003)。使用 brivaracetam 的耐受 性良好。
N01253 試驗特性
隨機分派、雙盲、安慰劑對照第三期臨床試驗 (試驗編號為 NCT00464269)。
由 UCB Pharma.公司贊助。
試驗組 對照組
Brivaracetam 每日 50、20、5 毫克
（n= 101、100、97)
安慰劑 (n= 98) 受試者條件
16 至 70 歲局部發作癲癇 (伴隨或未伴隨次發性全身發作)
在試驗篩選前三個月，每個月有 2 次以上的局部發作，且在 8 週基期內，有 8 次以上的局部發作
試驗前已使用一種或兩種抗癲癇藥品維持在穩定劑量一個月以上 (將持續 於試驗期間使用)。若每週使一次以上 benzodiazepine，將視為同時使用的抗 癲癇藥品
進入隨機分派的病人限制只能有 20% 同時使用 levetiracetam
p
。 試驗指標主要療效指標
q
在 12 週治療期間，每週局部發作頻率減少的百分比 (與安慰劑相比) (預定目標為 brivaracetam 每日 50 毫克療效達到優於安慰劑)
p 是否同時使用 levetiracetam 為隨機分派的分層因子之一。
q 為控制多重檢定，依序進行 brivaracetam 不同劑量組與安慰劑的檢定，首先為每日 50 毫克，
接續為每日 20 毫克及每日 5 毫克。
次要療效指標
反應者比率 (每週局部發作頻率相較於基期減少≧50%的病人佔比)
每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數
無發作 (包含任何類型的癲癇發作) 試驗方法
病人將被以 1:1:1:1 比例隨機分派使用 brivaracetam 每日 5、20、50 毫克或 安慰劑，劑量等分為每日兩次投予，治療期為 12 週，且不調升劑量
後續可逐漸調降劑量至停用，或加入開放式作業的長期追蹤試驗 (N01199;
NCT00150800)。
試驗結果
有 91.2% 比例 (361 位) 的病人完成試驗。
在過去五年內，62.6%病人已歷經至少兩種抗癲癇藥品失敗，基期時多數病 人 (78.3%) 同時使用兩種抗癲癇藥品。
主要療效指標 (ITT 分析)
使用 brivaracetam 5、20、50 毫克於 12 週治療期內每週局部發作頻率，相 較於安慰劑分別減少 0.9% (p= 0.885)、4.1% (p= 0.492) 及顯著減少 12.8% (p=
0.025)。
在事後分析中，使用 brivaracetam 50 毫克每 28 天局部發作頻率，相較於安 慰劑亦顯著減少 22.0% (p= 0.004)，其他劑量則未見改善。
次要療效指標
Brivaracetam 5、20、50 毫克與安慰劑，於 12 週治療期內每週局部發作頻 率相較於基期減少的百分比中位數分別為 20.0%、22.5%、30.5%及 17.8% (僅 50 毫克與安慰劑相比達統計上顯著差異，p 值為 0.003)。
反應者 (≧50%) 比率方面，brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑分別為 21.9%、23.2%、32.7%及 16.7% (僅 50 毫克與安慰劑相比達統計上顯著差異，
p 值為 0.008)。
無癲癇發作方面，brivaracetam 5、20、50 毫克與安慰劑分別為1.1% (1例)、
1.0% (1例)、4.0% (4例) 及完全沒有案例
事後進行的次族群分析中，每日使用 brivaracetam 20 及 50 毫克的病人，其 每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數以及反應者 (≧50%) 比 率，無論局部癲癇發作亞型，皆較安慰劑改善；其中在伴隨次發性廣泛性癲 癇發作病人次族群中的差異最大。
安全性指標
使用 brivaracetam 的耐受性良好，多數治療後不良事件為輕至中度；
使用 brivaracetam 的耐受性良好，多數治療後不良事件為輕至中度；