必治癲膜衣錠 50 毫克 / 100 毫克 (Briviact Film-Coated Tablets 50mg / 100mg) 醫療科技評估報告

必治癲膜衣錠 50 毫克 / 100 毫克 (Briviact Film-Coated Tablets 50mg / 100mg)

醫療科技評估報告

「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要

藥品名稱 Briviact Film-Coated Tablets 50mg / 100mg

成分 brivaracetam

建議者 台灣優時比貿易有限公司

藥品許可證持有商 台灣優時比貿易有限公司 含量規格劑型 50 毫克及 100 毫克膜衣錠

主管機關許可適應症 適用於 4 歲以上局部癲癇發作病人的治療 建議健保給付之適應

症內容 限用於局部癲癇發作之輔助治療 (add on therapy) 建議健保給付條件 ■無

□有，

建議療程  成人病人與 4 歲以上病人的建議劑量如下表。4 歲至未滿 16 歲之兒童病人，只建議口服投與，並依體重投與劑量。

 初始治療時不需逐步調高劑量，應根據個別病人的耐受性與 臨床反應來調整劑量。

 錠劑應搭配流質液體整顆吞服，不應咀嚼或壓碎後服用。

年齡與體重 初始劑量 最低與最高的

每日維持劑量 成人

(16 歲或以上)

每天 2 次、每次 50 mg

(每天 100 mg) 50 至 200 mg 體重 50 公斤或以上

的兒科病人

每天 2 次、每次 25 至 50 mg

(每天 50 至 100 mg) 50 至 200 mg 體重 20 公斤到低於

50 公斤的兒科病人

每天 2 次、每次 0.5 至 1 mg/kg

(每天 1 至 2 mg/kg) 1 至 4 mg/kg 體重 11 公斤到低於

20 公斤的兒科病人

每天 2 次、每次 0.5 至 1.25 mg/kg

(每天 1 至 2.5 mg/kg) 1 至 5 mg/kg

建議者自評是否屬突 破創新新藥

■非突破創新新藥

□突破創新新藥 健保是否還有給付其

他同成分藥品

■無同成分（複方）健保給付藥品

□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付

醫療科技評估報告摘要

摘要說明：

一、 參考品：

綜合考量臨床指引建議、ATC 分類、我國核發之藥品許可適應症範圍、健保署 給付規定以及療效實證資料，針對本案目標族群「局部癲癇發作病人之輔助治療」，

本報告認為本案藥品的參考品可為 pregabalin、lacosamide、zonisamide、perampanel、

lamotrigine、gabapentin、topiramate 及 levetiracetam；其中前四項藥品未取得 12 歲以 下病人的許可適應症。

考量建議者本次建議納入給付之藥品規格 (50 及 100 mg/tab)、本品服用頻次 (每 日兩次) 及投藥說明 (須整顆吞服)，本報告認為適用族群為每日劑量 100 毫克或 200 毫克的病人，對於 50 公斤以下兒科病人的使用較不具劑量選擇彈性，且需考量其是 否能夠吞服整顆錠劑；故於表一中，擇取 pregabalin、lacosamide、zonisamide、

perampanel 等四項未取得 12 歲以下病人許可適應症的藥品，供作參考。

二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。

三、 相對療效與安全性（人體健康）：

(一)直接比較試驗

本報告共納入 3 項第三期雙盲、隨機對照試驗 (N01252、N01253 及 N01538)，

皆納入已同時使用一至兩種抗癲癇藥品仍未能控制良好的 16 至 70 歲 (N01538 試驗 至 80 歲) 局部癲癇發作病人 (伴隨或未伴隨次發性全身發作)，隨機分派至接受 brivaracetam 不同每日劑量或安慰劑，劑量等分為每日兩次投予，治療期為 12 週，且 不調升劑量。主要結果如下表 (以灰底標示者為主要療效指標)

^a

值得注意的是，N01252 試驗及 N01253 試驗僅限納入 20%同時使用 levetiracetam 的病人；在同時使用 levetiracetam 的病人中觀察到的治療效果，在數值上低於未曾使 用 levetiracetam 及曾使用但已停用 levetiracetam 的病人

^b

試驗 1252 試驗 1358 試驗

組別 100 mg/day (100 人)

安慰劑 (100 人)

100 mg/day (252 人)

200 mg/day (249 人)

安慰劑 (259 人)

a N01252 試驗評估每日使用 20、50、100 毫克，N01253 試驗評估每日使用 5、20、50 毫克，N01358 試驗評估每日使用 100、200 毫克。

基於建議者本次建議納入給付之藥品規格為每錠 50 毫克及每錠 100 毫克，且依仿單內容，本 品服用頻次為每日兩次，又須整顆吞服，故本報告在此僅呈現每日 100 毫克及每日 200 毫克組 之數據，其他劑量組之研究結果詳見內文摘述。

b 本品仿單中亦載及將 brivaracetam 加到 levetiracetam 治療，並未產生額外的效益。

關於進一步分析結果，詳見本報告電子資料庫相關文獻編號 D 及編號 E 摘述內容。

12 週治療期內每週局 部發作頻率，相較於安 慰劑減少的百分比 (N01538 試驗為每 28 天)

11.7%

(nominal p= 0.037)

-- 22.8%

(p< 0.001)

23.2%

(p< 0.001)

反應者(≧50%)比率 (OR, 95% CI)

36.0% 20.0% 38.9%

(2.39, 1.6 至 3.6)

37.8%

(2.19, 1.5 至 3.3)

21.6%

無發作比率

(任何類型的癲癇發作)

4%

(4 例)

0%

(0 例)

5.2%

(13 例)

4.0%

(10 例)

0.8%

(2 例) 因治療後不良事件退出

試驗 5.0% 4.0% 8.3% 6.8% 3.8%

(二)間接比較研究

本報告納入數篇 brivaracetam 與其他抗癲癇藥品作為輔助治療的間接比較研究，

結果顯示在反應者(≧50%)比率及無發作比率方面，brivaracetam 與 gabapentin、

lacosamide、levetiracetam、lamotrigine、oxcarbazepine、perampanel、pregabalin、topiramate 及 zonisamide 未有顯著差異；而耐受性可能較佳於 oxcarbazepine、lacosamide 及 perampanel。

四、醫療倫理：

目前的癲癇治療藥品並非對所有病人都有效，部分病人未能在治療中獲得良好控 制。此些藥品的使用因為不良事件而受到限制，例如：認知行為障礙、疲勞、情緒波 動、抑鬱、自殺念頭或疲倦，此可能導致部分病人因而停止用藥。

五、成本效益：

(一) 加拿大 CDEC 於 106 年 1 月的報告建議有條件收載 brivaracetam 做為局部癲癇 發作的成人患者之輔助治療，其經濟評估是以最小成本分析進行，且因成本推 估存在高度不確定性，故建議收載的條件之一為 brivaracetam 的日藥費不得超過 其他輔助治療藥品的日藥費。

(二) 澳洲 PBAC 於 106 年 11 月的報告建議收載本品用於難治性局部癲癇發作患者之 輔助治療，其經濟評估是 brivaracetam 相較 lacosamide 的最小成本分析，並指出 若廠商提出降價方案及同意風險分攤協議，對澳洲醫療照顧福利計畫預期可節 省費用支出及避免藥費支出超出預期範圍之風險。

六、財務衝擊：

(一) 建議者推估本品經健保收載後，未來五年因局部癲癇發作而接受本品作為輔助 治療之兒童(50 公斤以上)患者數約 10 人至 60 人，16 歲以上成人患者約 300 人 至 2,200 人，本品年度藥費約為 1,550 萬元至 1.1 億元。考慮現有治療被取代所 節省之藥費後，預估財務影響約為 500 萬元至 3,400 萬元，若考慮本品在劑量調 整階段所節省之非藥品醫療費用，對健保財務影響約為第一年 400 萬至第五年 2,800 萬。

c 1252 試驗未達預定目標，以每日 50 毫克進行分析的主要療效指標未達到。

(二) 本報告對於建議者財務影響推估之主要疑慮如下：

1. 使用人數推估：本品適應症含括之用藥族群為 4 歲以上病人，但建議者在兒童 用藥族群人數推估的部分，只估算 12 至 15 歲病童，未將 4 歲至 11 歲病童納 入。然而，本報告考量建議者本次僅建議納入 50mg 及 100mg 兩種規格，因此 預期 50 公斤以下兒童使用本品的比例可能不高。此外，本報告認市占率之影 響因數甚多，亦造成用藥人數推估的不確定性。

2. 取代品藥費及其他費用節省之推估：建議者只以維持期劑量計算取代藥品藥 費，但部分藥品在劑量調整期之藥費可能較低；此外，建議者認為使用本品可 節省劑量調整階段之額外門診支出成本，但其估算之門診費用節省並未將含括 其中之藥費扣除，如此可能重複計算節省之藥費。另外，部分取代藥品的健保 支付價格已有異動，建議者計算時並未配合調整。

(三) 本報告嘗試校正取代藥費及其他費用之節省，重新預估本案整體財務影響為第 一年約 580 萬元至第五年約 4,000 萬元。然而，參考加拿大及澳洲之經驗，對於 本品的經濟評估均係以最小成本分析進行，因此，本報告認為後續若本品之療 程藥費與比較藥品接近，則可降低對健保之財務影響。

表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料

^d

本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3 參考品 4

商品名 Briviact Lyrica Fycompa Vimpat Zonegran

主成分/含量 Brivaracetam 10 毫克、25 毫克、50 毫克、100 毫克、10 毫

克/毫升

Pregabalin

75 毫克、150 毫克、300 毫克

Perampanel 2 毫克、4 毫克、8 毫克

Lacosamide 50 毫克、100 毫克、150 毫克、200 毫克、10 毫

克/毫升

Zonisamide 100 毫克

劑型/包裝 膜衣錠、注射液、口服

溶液 膠囊 膜衣錠 膜衣錠、糖漿、注射液 膜衣錠

WHO/ATC 碼 N03AX23 N03AX16 N03AX22 N03AX18 N03AX15

主管機關許可適應症 適用於四歲以上局部癲 癇發作病人的治療

帶狀泡疹後神經痛。成 人 局 部 癲 癇 的 輔 助 治 療。纖維肌痛。糖尿病 周邊神經病變引起的神 經性疼痛。脊髓損傷所 引起的神經性疼痛。

適用於 12 歲以上成人 及青少年患者局部癲癇 發作併有或未併有續發 型全身發作之治療。適 用於 12 歲以上成人及 青少年患者原發型全身

1.十六歲以上有或無次 發性全身發作的局部癲 癇發作患者的單一藥物 治療。2.十六歲以上之 (1)複雜性局部癲癇發 作與(2)單純或複雜性

適用於新診斷成人局部 癲癇發作之單一藥物治 療及成人局部癲癇發作 之輔助治療。適用於下 列癲癇發作類型：局部 發作 :1.單純性局部癲

d 本報告認為本案藥品的參考品可為 pregabalin、lacosamide、zonisamide、perampanel、lamotrigine、gabapentin、topiramate 及 levetiracetam；在此囿於篇幅，擇取 前四項未取得 12 歲以下病人許可適應症的藥品，彙整相關資訊以供參考。

性強直陣攣癲癇發作併 有原發性全身發作之輔 助治療。

局部發作之合併有次發 性全身發作癲癇患者之 輔助治療。

癇發作 2.複雜性局部癲 癇發作 3.局部癲癇發作 續發型之全身性強直- 陣攣性發作。

健保給付條件 擬訂中 限用於其他抗癲癇藥物

無法有效控制之局部癲 癇發作之輔助治療(add on therapy)。

限用於其他抗癲癇藥物 無法有效控制之局部癲 癇發作之輔助治療(add on therapy)。

膜衣錠:

限用於其他抗癲癇藥物 無法有效控制之局部癲 癇發作之輔助治療(add on therapy)。

限用於其他抗癲癇藥物 無法有效控制之局部癲 癇發作之輔助性治療 (add on therapy)或作為 新診斷成人局部癲癇發 作之單一藥物治療。

健保給付價 (新台幣/元)

擬訂中 膠囊劑

75mg: 19.3 元 150mg: 31.5 元

膜衣錠 2mg: 59 元 4mg: 116 元 8mg: 144 元

注射液 10mg: 116 元 膜衣錠 50mg: 30.9 元 100mg: 56 元 150mg: 88 元 200mg: 107 元

膜衣錠

100mg: 15.6 元

仿單建議劑量與用法 16 歲以上成人初始劑 量為每天 2 次，每次 50 毫克，最低與最高的維 持劑量為每天 2 次，每 次 25-100 毫克。

4 歲至未滿 16 歲之兒童 病 人 需 依 體 重 投 與 劑 量。

輔助治療：在 150-600 mg /天的劑量下是成人 局部癲癇發作的有效輔 助治療。每日總劑量應 該分二次至三次給藥。

單一或輔助治療：每日 4 至 12 毫克可以有效治 療，起始劑量為每日 2 毫克可根據臨床反應和 耐受性每次增加 2 毫 克。

輔助治療：建議起始劑 量為 50 毫克，一天兩 次，一週後提高為 100 毫克初始劑量，一天兩 次。

根據反應和耐受性，維 持劑量可進一步每週增 加 50 毫克，一天兩

輔助治療：起始劑量為 每日 100 mg。之後以一 到二週為間隔逐漸提高 劑量至每日 200 mg 至 400 mg，分 1 至 3 次服 用。每日最高劑量為 500mg。

次，直到建議的每日最 高劑量為 400 毫克

（200

毫克，一天兩次）

療程 依仿單建議療程使用 依仿單建議療程使用 依仿單建議療程使用 依仿單建議療程使用 依仿單建議療程使用

每療程 花費 (新台幣/元)

擬訂中

調整期：1,260 元 維持期：

第一年 20,475 元 第二年 22,995 元

調整期：3,760 元 維持期：

第一年 61,100 元 第二年 68,620 元

調整期：4,480 元 維持期：

第一年 36,400 元 第二年 40,880 元

調整期：624 元 維持期：

第一年 10,140 元 第二年 11,388 元 參考品建議理由（請打勾””）

具直接比較試驗

（head-to-head comparison）

具間接比較

（indirect comparison）    

近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建議的首選

其他考量因素，請說明：臨床地位同局部發作癲 癇之輔助治療，且未取得 12 歲以下病人的許可適 應症

   

註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之 依據。

表二 主要醫療科技評估組織之給付建議

來源 最新給付建議

CADTH/pCODR

（加拿大）

於 民國 106 年 1 月公告的評估報告，建議給付 brivaracetam (商品名 Brivlera) 使用於現行治療未能良好控制之局部癲癇發 作(partial-onset seizures) 成人病人作為輔助療法。

1. 給付的條件：

(1) 目前正接受兩種以上抗癲癇藥品治療的病人 (2) 目前沒有接受 levetiracetam 治療的病人

(3) 臨床上不適合使用成本較低的抗癲癇藥品或使用後無效果 的病人

2. 給付的情形：

(1) 須由有癲癇治療經驗的醫師進行治療

(2) 使用 brivaracetam 的每日成本不可超過其他輔助療法。

PBAC（澳洲）

於 民國 106 年 11 月公告的評估報告，建議給付 brivaracetam (商品名 Briviact

^®

^e

1. 必須合併使用 2 種以上的抗癲癇藥品，其中應包含 1 項第 二線的輔助治療藥品。

2. 病人未能由其他抗癲癇藥品獲得良好控制，其中藥品須包 含至少 1 項第一線及至少 2 項第二線輔助性抗癲癇藥品。

3. 不可同時使用 levetiracetam 藥品治療。

4. 必 須 為 無 法 使 用 固 體 劑 型 藥 品 的 病 人 ( 僅 適 用 於 brivaracetam 口服懸液劑型)。

NICE（英國） 至民國 109 年 2 月 15 日止查無資料。

註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；

pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；

PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；

NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。

e PBAC 認為 brivaracetam 可能被使用於病程未達治療抗性的局部癲癇病人(less refractory)，存有 被用作第二線治療的風險；而在廠商提出降價與加入 lacosamide 及 perampanel 共同的風險分 攤方案(risk sharing agreement)後，PBAC 認為此風險可獲減低。

【必治癲膜衣錠 50 毫克 / 100 毫克】醫療科技評估報告

報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 109 年 03 月 04 日

前言：

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評估。

為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品查驗 中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中央健 康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署 來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民 健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代表主 管機關對本案藥品之給付與核價決議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。

一、疾病治療現況

癲癇是孩童時期最常見的神經失調系統疾病，在台灣約有 0.5% 至 1.0% 比 例的 16 歲以下孩童受到癲癇的影響，最常見的共病為發展遲緩與學習障礙。於 全人口的盛行率將近 1/100，為僅次於中風常見的神經疾病。癲癇的病因，可源 自各種影響腦部的疾病，例如出生前後腦部缺氧導致的腦部病變，或因為頭部外 傷、腦膜炎、日本腦炎、腦瘤或中風之後引起腦部的病變，都可能引發癲癇的發 生，只有很少部份癲癇病人是經由遺傳而來的。但目前仍有約六成左右的癲癇病 人是找不到原因的。約有 70% 的癲癇病人能由藥品治療而得到良好控制，其中 有 50% 的病人受到藥品不良反應事件的影響，約有 20% 治療效果不好的病人，

可以考慮外科手術搭配藥品控制[1-3]。

(一) 流行病學資料 [2, 4]

根據台灣癲癇醫學會資料，台灣現有的癲癇人口約在 10 萬至 20 萬人左右，

發生率男性高於女性。根據台灣癲癇醫學會與台灣腦中風學會發表之中風後癲癇 指引指出：台灣癲癇盛行率隨年齡增加而增加，在 65 歲至 70 歲的男性及女性，

癲癇盛行率為每千人大約 7 人及 5 人，在 80 歲以上的癲癇盛行率，男女皆為

每千人 15 人。癲癇病人中，因腦血管疾病而引發癲癇的比例，隨年齡增加而增 加，35 歲至 64 歲癲癇病人有 35% 伴隨腦血管疾病，65 歲以上癲癇病人則升高 至 67%。中風後癲癇發作之類型，以局部發作的比例最高為 17%至 66%。

(二) 疾病分類

國際抗癲癇聯盟 (International League Against Epilepsy, ILAE) 於 2017 年更 新癲癇的操作型分類為：局部型癲癇發作 (focal onset，以往稱 partial onset)、廣 泛性或全身性癲癇發作 (generalized onset) 及不明種類之癲癇發作 (unknown onset)，再以意識改變與否 (以往無意識改變稱為單純型局部發作，涉及意識改 變稱為複雜型局部發作) 以及是否具有不同的運動障礙，分類如下圖所示[5]：

(三) 疾病的診斷與治療

癲癇的診斷需配合包括腦波檢查、大腦結構與功能影像檢查 (包含 MRI、

FMRI、SPECT、PET、MEG 及多重影像等)

^f

國際抗癲癇聯盟 (ILAE) 於 2006 年的治療指引指出：局部發作癲癇的治療 目標 (包含成人、孩童與老年人) 為：避免癲癇發作、最少藥物副作用以及維持 最佳生活品質。每一位成人、孩童與老年局部發作癲癇病人的首次治療首選藥品，

f 縮寫說明：磁力共振成像 (magnetic resonance imaging)、功能性磁振造影 (functional MRI)、

單光子射出電腦斷層掃描 (single-photon emission computed tomography) 、 正子斷層攝影 (positron emission tomography)、腦磁圖檢查 (magnetoencphlaograpy)。

需合併考量抗癲癇藥品的療效證據強度、病人本身的狀態、以及其他相關的變數，

例如：抗癲癇藥品的安全性、藥理特性、劑型或藥價，不可只考量抗癲癇藥品的 療效。新診斷或未接受過治療的局部發作癲癇病人，成人建議使用 carbamazepine (CBZ) 或 phenytoin (PHT) [ 證 據 等 級 I,II, 建 議 強 度 A]

^g

(四) 國際治療指引

1. 美國神經醫學學會 (the American Academy of Neurology, AAN) 於 2014年，

對 癲 癇 病 人 的 治 療 指 引 中 指 出 ： gabapentin, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine 可作為新發局部癲癇病人的單一治療藥品，2018 年美國神經 醫學學會及與美國癲癇病學會 (the American Epilepsy Society, AES) 更新治 療指引中提到：許多第二代的抗癲癇藥品對新發的局部癲癇病人有效，

lamotrigine [建議強度 B], levetiracetam 及 zonisamide [建議強度 C] 可降低新 發局部癲癇成人病人的發作頻率，lamotrigine [建議強度 B] 及 gabapentin [建 議強度 C] 可降低 60 歲以上的新發局部癲癇病人的發作頻率。對於難治型 (treatment-resistant) 的局部癲癇病人，具有降低發作頻率療效且建議等級 A 的藥品包含：速效劑型的 pregabalin, perampanel 以及 vigabalin (非第一線)。

建 議 等 級 B 的 藥 品 包 含 lacosamide, eslicarbazepine 以 及 緩 釋 劑 型 的 topiramate。對於難治型 (treatment-resistant) 局部癲癇病人的輔助治療，

levetiracetam 可用於 1 個月以上至 16 歲病人 [7, 8]。美國食品藥物管理局基 於療效評估結果可外推的理由，已核准 eslicarbazepine 及 larcosamide (限小 兒口服劑型) 可作為 4 歲以上局部癲癇病人的單一藥物治療或輔助治療藥品 及核准 perampanel 可作為單一治療藥品[9]

2. 蘇格蘭學術指引網 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN) 建議 可依適應症許可使用具有局部癲癇發作之輔助療法之新型抗癲癇藥品 carbamazepine 、 gabapentin 、 lacosamide 、 lamotrigine 、 levetiracetam, oxcarbazepine 、 perampanel 、 pregabalin 、 topiramate 、 sodium valproate 及 zonisamide [建議強度 A][10]。

g Levels of evidence and grades of recommendation (adapted from the Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading Systema)

Levels of evidence

I: Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of wellconducted randomised trials without heterogeneity II: Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity

III: Prospective cohort studies

IV: Retrospective cohort studies or case–control studies

V: Studies without control group, case reports, experts’ opinions

二、疾病治療藥品於我國之收載現況

本案藥品為必治癲膜衣錠 50 毫克及 100 毫克膜衣錠 (Briviact Film-Coated Tablets 50mg, 100mg)，其藥品有效成分為 brivaracetam，是一種新型抗癲癇藥品，

其產生抗痙攣活性的確切機制目前不明。Brivaracetam 表現出對腦中突觸囊泡蛋 白 2A (synaptic vesicle protein 2A, SV2A) 高度且具選擇性的親合性，可能因此產 生抗痙攣效果[11, 12]。本品於 2019 年 8 月 23 日取得我國核准適應症為「適用 於 4 歲以上局部發作的癲癇患者治療」。本案申請健保給付於「局部癲癇發作之 輔助性治療。」

Brivaracetam 的 ATC 分類碼

ⁱ

antiepileptics/ other antiepileptics 類別，ATC 分類同屬 N03AX 除本品外尚有 17 種成分[13]，其中具有我國許可證且未註銷的藥品成分為 lamotrigine、topiramate、

gabapentin、levetiracetam、zonisamide、pregabalin、lacosamide 及 perampanel 之八種成分[12]。

在食品藥物管理署《西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢》網頁下，以

「局部癲癇」作為適應症關鍵字查詢，並限制許可證種類為藥品、註銷狀態為未 註銷，除本案藥品 brivaracetam 外，尚有 lamotrigine、topiramate、gabapentin、

levetiracetam、zonisamide、pregabalin、lacosamide、perampanel、oxcarbazepine、

valproate 以及 tiagabine 之 11 種成分，已獲得我國的上市許可用於：局部癲癇發 作病人之輔助治療，前八種成分之 ATC 分類與本品前五碼相同[12]。

在中央健康保險署網頁，查詢藥品給付規定及健保用藥品項平台[14, 15]，

與本品具有相近適應症範圍且獲健保收載用於「局部癲癇發作病人之輔助治療」

的成分，除本案藥品 brivaracetam 外，尚有 lamotrigine (用於 2 歲以上兒童及成 人)、topiramate (用於 2 歲以上兒童及成人)、gabapentin (用於 3 歲以上兒童及成 人)、levetiracetam (用於 4 歲以上病人)、zonisamide (用於成人)、pregabalin (用於 成人)、lacosamide (用於 16 歲以上病人)、perampanel (用於 12 歲以上病人)、

oxcarbazepine (用於 1 個月以上兒童及成人)、tiagabine (未限給付年齡) 以及 vigabatrin (許可適應症為：抗癲癇之輔助療法。未限給付年齡) 之 11 種成分。

綜合上述，考量臨床指引建議、ATC 編碼分類、我國核發之藥品許可適應 症範圍以及健保署給付規定，針對本案目標族群「四歲以上局部癲癇發作病人之 輔助治療」。與本案藥品具有相近治療地位之藥品詳如表三所示。

i 世界衛生組織藥物統計方法整合中心 (World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) 所制定的 ATC 編碼 (anatomical therapeutic chemical, ATC code)

表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼

成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付條件 健 保 給 付

年齡範圍 N03AX23

brivaracetam (本案藥品)

適用於四歲以上局部癲癇發作病人的治 療。

膜衣錠、注射 液、口服溶液

10 毫克、25 毫克、50

毫克、100 毫克 擬訂中

N03AX12 gabapentin

治療成人及三歲以上兒童局部癲癇發作之 輔助療法。帶狀庖疹後神經痛。

膠 囊 、 膜 衣 錠、內服液劑

50 毫克、100 毫克、

300 毫克、400 毫克、

600 毫克、800 毫克

限用於其他抗癲癇 藥物無法有效控制 之局部癲癇發作之 輔 助 治 療 (add on therapy)。

4 歲以上 N03AG06

tiagabine 局部癲癇的輔助治療。 膜衣錠 5 毫克、10 毫克 4 歲以上

N03AG04

vigabatrin 抗癲癇之輔助療法。 膜衣錠 500 毫克 6 歲以上

N03AX16 pregabalin

帶狀泡疹後神經痛。成人局部癲癇的輔助 治療。纖維肌痛。糖尿病周邊神經病變引 起的神經性疼痛。脊髓損傷所引起的神經 性疼痛。

膠囊 75 毫克、150 毫克、

300 毫克 成人

N03AX22 perampanel

適用於 12 歲以上成人及青少年患者局部 癲癇發作併有或未併有續發型全身發作之 治療。適用於 12 歲以上成人及青少年患者 原發型全身性強直陣攣癲癇發作併有原發 性全身發作之輔助治療。

膜衣錠 2 毫克、4 毫克、8 毫

克 12 歲以上

N03AX18 lacosamide

1.十六歲以上有或無次發性全身發作的局 部癲癇發作患者的單一藥物治療。2.十六 歲以上之(1)複雜性局部癲癇發作與(2)單 純或複雜性局部發作之合併有次發性全身 發作癲癇患者之輔助治療。

糖漿、輸液溶 液、膜衣錠

50 毫克、100 毫克、

150 毫克、200 毫克、

10 毫克/毫升

16 歲以上

N03AX15 zonisamide

適用於新診斷成人局部癲癇發作之單一藥 物治療及成人局部癲癇發作之輔助治療。

適用於下列癲癇發作類型： 局部發作 :1.

單純性局部癲癇發作 2.複雜性局部癲癇發 作 3.局部癲癇發作續發型之全身性強直-陣 攣性發作。

膜衣錠 100 毫克

限用於其他抗癲癇 藥物無法有效控制 之局部癲癇發作之 輔助性治療(add on therapy)或作為新診 斷成人局部癲癇發 作之單一藥物治療。

成人

N03AX09 lamotrigine

成人局部癲癇發作之單一或輔助治療，大 於一個月孩童癲癇局部發作之輔助治療。

咀嚼錠、持續 釋放膜衣錠、

錠劑

2 毫克、5 毫克、25 毫 克、50 毫克、100 毫

克 限用於其他抗癲癇

藥物無法有效控制 之局部癲癇發作之 輔 助 治 療 (add on therapy)或作為第二 線之單一藥物治療。

4 歲以上

N03AX11 topiramate

用於成人及兩歲以上兒童局部癲癇或併有 LENNOX-GASTAUT 症候群之癲癇及原發 性全身性強直陣攣癲癇的輔助治療，用於 PARTIAL ONSET SEIZURE 病患之單一藥 物治療、預防偏頭痛。

膜 衣 錠 、 錠 劑、膠囊劑、

持續性釋放膠 囊

15 毫克、25 毫克、50 毫克、100 毫克、200 毫克

2 歲以上

N03AX14 levetiracetam

十六歲以上病患之局部癲癇發作(併有或 不併有次發性全身發作)之單獨治療。四歲

膜衣錠、持續 性 釋 放 膜 衣

100 毫克、250 毫克、

500 毫克、750 毫克、

一 般 錠 劑 膠囊 4 歲

以上孩童或成人病患之局部癲癇發作(併 有或不併有次發性全身發作)，十二歲以上 青少年與成人病患之肌抽躍性癲癇發作，

以及十六歲以上青少年與成人患有體質性 泛發性癲癇的原發性泛發性強直陣攣發作 之輔助治療。

錠 、 內 服 液 劑、預混合注 射液

1000 毫克、1500 毫克 以 上 ， 緩 釋 錠 劑 膠 囊劑 12 歲 以上

N03AF02 oxcarbazepine

成人局部癲癇發作之單一或輔助治療，大 於一個月孩童癲癇局部發作之輔助治療。

懸液劑、膜衣 錠

60 毫克、150 毫克、

300 毫克

適應症含局部癲癇 發作之輔助治療，健 保給付規定未說明。

4 歲以上

三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。

來源 報告日期

CADTH/pCODR (加拿大)

加 拿 大 藥 物 專 家 委 員 會 (Canadian Drug Expert Committee, CDEC) 於 2017 年 1 月公告評估報告：建 議有條件給付 brivaracetam (商品名 Brivlera) 使用於在 現行治療下未能良好控制之局部發作癲癇成人病人作為 輔助療法。

PBAC (澳洲)

澳 洲 藥 品 給 付 諮 詢 委 員 會 (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC) 於 2017 年 11 月公告評 估報告：建議給付 brivaracetam (商品名 Briviact

^®

NICE（英國） 至 2020 年 2 月 15 日止查無資料。

其他實證資料

蘇 格 蘭 藥 物 委 員 會先後於2016年7月及2018 年 11 月公告評估報告：建議有條件給付brivaracetam (商品 名Briviact

^®

建議者提供之資料

註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。

(一) CADTH

（加拿大）[16]

加拿大藥物專家委員會 (Canadian Drug Expert Committee, CDEC) 於 2017 年 1 月 公 告 之 最 終 評 估 報 告 ( 計 畫 編 號 SR0484-000) ： 建 議 有 條 件 給 付 brivaracetam (商品名 Brivlera) 使用於在現行治療下未能良好控制之局部癲癇發 作(partial-onset seizures, POS) 成人病人作為輔助療法[16]。

1. 給付的條件：

(1) 目前正接受兩種以上抗癲癇藥品治療的病人 (2) 目前沒有接受 levetiracetam 治療的病人

(3) 臨床上不適合使用成本較低的抗癲癇藥品或使用後無效果的病人 2. 給付的情形：

(1) 須由有癲癇治療經驗的醫師進行治療

(2) 使用 brivaracetam 的每日成本不可超過其他輔助療法。

3. 委員會建議給付的主要理由為：

(1) 由四項隨機分派對照試驗 [1252 試驗 (n= 399)、1253 試驗 (n= 400)、1254 試驗 (n= 480)與 1358 試驗 (n= 768)] 的結果得知：對於 16 歲以上且已同時 使用 1 至 3 種抗癲癇藥品仍未能良好控制的局部癲癇發作病人，相較於安慰 劑，接受 brivaracetam 每日 50 至 200 毫克治療 12 週至 16 週 (僅 1254 試驗) 大致上可顯著降低局部癲癇發作頻率。此外，使用 brivaracetam 的病人達到 發作頻率降低 50%以上的比例，高於使用安慰劑的病人。

^k

(2) 依據 1252 試驗、1253 試驗及 1254 試驗的分析結果顯示：在進入試驗時有 同時使用 levetiracetam 的病人中，本品相較於安慰劑的每週發作頻率未有 統計顯著差異。在進入試驗時沒有同時使用 levetiracetam 的病人中，本品 與安慰劑的比較則有統計顯著差異。

(3) Brivaracetam 所有規格量 (10mg、25mg、50mg、75mg 與 100mg) 之藥價均 為每錠加幣 4.32 元。委員會預估平均年度費用 brivaracetam 為每人加幣 3,154 元，少於 lacosamide 的每人加幣 3,408 元、perampanel 的每人加幣 3,449 元以及 eslicarbazepine 的每人加幣 3,489 元，但超過其他抗癲癇輔助治 療藥品的年度藥費。

4. 委員會建議之備註意見：

(1) 委員會瞭解廠商提供的網絡統合分析資料中顯示：brivaracetam 與 lacosamide、

perampanel 以及 eslicarbazepine 相比，在療效、嚴重不良事件、所有因素導 致的中斷用藥、不良事件導致的中斷用藥、頭暈、疲倦及嗜睡方面，皆不具 有統計顯著差異；然而，幾項分析限制侷限了此結論的強度

^{l, m}

k 委員會認為目前實證的關鍵限制在於：目前取得的 4 項臨床試驗皆為 brivaracetam 與安慰劑 對照的試驗結果，尚缺少與現行臨床使用之抗癲癇輔助治療藥品 (例如：lacosamide、perampanel、

eslicarbazepine 及其他上市較久的藥品) 的活性藥品比較試驗、測量的指標缺乏確效及最小重 要臨床差異值 (minimal clinically important differences)、在固定劑量試驗中缺乏調升劑量的評 估、僅有短期治療的數據。

l 分析限制包括缺乏針對 18 歲以上族群的次族群分析，以及比較品的選擇缺乏了其他在臨床實 務中被用於頑固性病人作為輔助治療的藥品。

m 委員會指出另有一篇間接比較的文獻顯示：本品與 levetiracetam 的療效未有顯著差異，兩者不 良事件的發生比例相近，除了在高劑量下，levetiracetam 相較於 brivaracetam 可能較少有頭暈 報告。然而，文獻中兩種藥品的使用劑量，有部分在加拿大並未核准，此外，納入分析的試驗 在基值時曾使用過的抗癲癇藥品數量不同，且部分 brivaracetam 試驗納入有併用 levetiracetam

(2) 委員會根據系統性文獻回顧，了解 到除了 lacosamide、perampanel 及 eslicarbazepine 之外，許多上市已久且成本較低的抗癲癇藥品包含（但不限 於）levetiracetam、lamotrigine、gabapentin 與 clobazam 等，亦為 brivaracetam 用於未能良好控制的局部發作癲癇病人作為輔助治療的合適比較品。

(3) 委員會認為關於 brivaracetam 同時併用 eslicarbazepine、perampanel 或 lacosamide 目前未有研究，而若 brivaracetam 併用上述任何一項抗癲癇藥品，

費用將會高於使用其他局部發作癲癇之輔助治療藥品。

5. 病人意見

(1) 局部發作癲癇可能影響病人的日常生活，包括發育遲緩、共病、喪失獨立性、

尋求或維持工作的能力以及安全駕駛的能力。癲癇發作不受控制的病人，通 常處於危險情況下，例如：乘坐公共汽車、購物或過馬路時癲癇發作。不知 何時發生癲癇發作，會導致持續的焦慮或其他情緒障礙。病人經常面臨污名 化、歧視與孤立。

(2) 現有的抗癲癇藥品因為不良事件而受到限制，例如：認知行為障礙、疲勞、

情緒波動、抑鬱、自殺念頭或疲倦。

(3) 目前的癲癇治療藥品並非對所有病人都有效，部分病人未能在治療中獲得良 好控制。

6. 療效評估意見(僅評估上市許可劑量每日 50 至 200 毫克之資料)

(1) 在治療期間完全無發作 (seizure-free) 的評估指標方面，僅 1358 試驗結果顯 示：brivaracetam 較安慰劑有顯著的改善。每日使用 brivaracetam 100 毫克時，

達標的病人比例為 5.2% (p= 0.003)；每日使用 brivaracetam 200 毫克時，比 例為 4.0% (p= 0.019)。

(2) 在治療期間每週發作頻率(1358 試驗為每 28 天) 與基期相比減少的百分比評 估指標方面，除了 1252 試驗使用本品每日 50 毫克組及 1254 試驗各劑量組 合併分析的結果之外，本品皆較安慰劑可顯著減少發作頻率。

A. 1252 試驗結果顯示：每日使用本品 100 毫克與安慰劑的差值為 19.35%

(p= 0.004)。

B. 1253 試驗結果顯示：每日使用本品 50 毫克與安慰劑的差值為 15.69%

(p= 0.003)。

C. 1358 試驗結果顯示：每日使用本品 100 毫克及 200 毫克與安慰劑的差 值分別為 15.8% (p< 0.001) 以及 18.1% (p< 0.001)。

D. 最小重要臨床差異值被報告為與安慰劑相差 20%，故本品相較於安慰 劑，並未達到重要的臨床差異。

(3) 在治療期間減少 50%發作頻率的評估指標方面，僅有 1252 試驗使用本品劑 量 50 毫克的結果與安慰劑相比不具顯著差異；勝算比如下：

的病人。

A. 1252 試驗結果顯示：每日使用本品 100 毫克相較於安慰劑之勝算比為 2.13 (95% CI：1.11 至 4.10，p= 0.023)。

B. 1253 試驗結果顯示：每日使用本品 50 毫克相較於安慰劑之勝算比為 2.51 (95% CI：1.27 至 4.96，p= 0.008)。

C. 1254 試驗結果顯示：每日使用不同本品劑量合併分析相較於安慰劑之 勝算比為 2.81 (95% CI：1.24 至 3.81，p= 0.006)。

D. 1358 試驗結果顯示：每日使用本品 100 毫克及 200 毫克相較於安慰劑 之勝算比分別為 2.39 (95% CI：1.6 至 3.6，p 0.001) 以及 2.19 (95% CI：

1.5 至 3.3，p 0.001)。

E. 最小重要臨床差異值被報告為與安慰劑相差 15%，故本品在有 50% 反 應率的病人比例上與安慰劑的差異是具有臨床意義的。

7. 安全性評估意見

(1) 本品與安慰劑組發生至少一例嚴重不良事件的比例範圍分別為 2.0% 至 5.3% 以 及 0% 至 7.4% 。 最 常 見 的 嚴 重 不 良 事 件 在 兩 組 皆 為 抽 搐 (convulsion)，本品與安慰劑組發生的比例範圍分別為 1.0% 至 1.9% 以及 0.8% 至 3.0%。安慰劑組有一例死亡，使用本品病人有四例死亡，其中有 一例因腦缺氧致死病例，被認為可能與本品相關。

(2) 導致退出試驗的不良事件的比例範圍在本品與安慰劑組分別為 5.0% 至 8.3% 以及 2.0% 至 5.0%。最常見導致退出試驗的不良事件在兩組皆為抽 搐，本品與安慰劑組發生的比例範圍分別為 0.4% 至 2.0% 以及 0.4% 至 1.0%。

(3) 本品較安慰劑組發生較多的常見治療後不良事件為嗜睡、頭暈跟疲倦。頭痛 也是常見的不良事件，但在本品及安慰劑組的發生比例相似。

(4) 目前臨床試驗的治療期間為 12 至 16 週，未能充分顯示本品的長期安全性。

(二) PBAC（澳洲）[17]

澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC）於 2017 年 11 月公告的評估報告建議：給付本品 brivaracetam (商品名 Briviact

^®

1. 給付為起始治療須符合下列條件：

(1) 必須合併使用兩種以上的抗癲癇藥品，其中應包含一項第二線的輔助治療藥 品。

(2) 病人未能由其他抗癲癇藥品獲得良好控制，其中藥品須包含至少一項第一線 及至少兩項第二線輔助性抗癲癇藥品。

(3) 不可同時使用 levetiracetam 藥品治療。

(4) 必須為無法使用固體劑型藥品的病人 (僅口服懸液劑型)。

2. 給付為持續治療須符合下列條件：

(1) 病人必須先前已使用過之健保藥品給付(Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS) 藥品，再同時使用本品。

(2) 必須合併使用兩種以上的抗癲癇藥品，其中應包含一項第二線的輔助治療藥 品。

(3) 不可同時使用 levetiracetam 藥品治療。

(4) 必須為無法使用固體劑型藥品的病人 (僅適用於口服懸液劑型)。

3. 治療地位

廠 商 建 議 本 品 治 療 地 位 為 第 三 線 的 輔 助 治 療 藥 品 ， 使 用 族 群 範 圍 與 lacosamide 及 perampanel 相同為：使用兩種以上抗癲癇藥品 (其中應包含一項第 二線輔助治療藥品) 且未能經由三種以上的抗癲癇藥品 (其中須包含至少一項 第一線及兩項第二線抗癲癇藥品) 獲得良好控制的病人。

4. 比較品

廠商建議以 lacosamide 為主要的比較品。因考量 lacosamide 的藥價低於 perampanel。

5. 臨床試驗[17, 18]

廠商 2017 年 3 月送審資料提供 3 項本品與安慰劑對照之隨機分派試驗 [1252 試驗 (n= 399)、1253 試驗 (n= 400) 與 1358 試驗 (n= 768)] 以及 3 項 lacosamide 與安慰劑對照之隨機分派控制試驗 [(SP667 (n= 497)、SP754 (n= 489)、

SP755 (n= 546)]，提供本品與 lacosamide 的間接比較參考如下表。

本品與 lacosamide 在局部發作癲癇病人的 50% 反應率比較表[18]

Briviacetam 試驗組 (n/N, %)

安慰劑組 (n/N, %)

Lacosamide 試驗組 (n/N, %)

相對風險 (95% CI)

P 值

Briviracetam 試驗

^†

117/362 (32.3%)

38/206 (18.4%)

- 1.75 (1.3 至 2.4)

0.00059

Lacosamide 試驗^‡

- 55/271 (20.3%)

198/540 (36.7%)

1.80 (1.4 至 2.3)

0.00001

間接比較

^*§

(0.79 至 1.43)

-

* 合併分析 1252 試驗、1253 試驗及 1358 試驗結果，但排除 1252, 1253 進入試驗前有使用 levetirectam 藥品的病人

† 次族群分析 1252 試驗及 1253 試驗結果 (僅納入每日使用本品 50 至 200 毫克的病人) 以及 1358 試驗結果 (僅納入每日使用本品 100 毫克至 200 毫克的病人)

‡ 次族群分析 SP667 試驗、SP754 試驗、SP755 試驗 (僅納入每日使用 lacosamide 200 毫克至 400 毫克的病人)

§ 納入每日使用 briviracetam 50 毫克至 200 毫克、每日使用 lacosamide 200 毫克至 400 毫克的病 人。

6. 委員會的評估結果

(1) 建議本品使用在難治型的局部發作癲癇病人。本品的成本效益必須與 lacosamide 的最小成本比較後在可接受的範圍。

(2) 委員會可以接受本品的口服懸液劑比錠劑劑型有較高的給付價格。

(3) 委員會根據臨床地位的相關支持證據，了解本品與 levetiracetam 的臨床使用 族群及試驗族群不同，無法穩健地比較兩者間的療效及安全性；而廠商提出 的降價與風險分攤方案，可減少本品被用於病程未達治療抗性的局部癲癇病 人(less refractory)之財務風險。

(4) 委員會了解廠商申請本品的治療地位為第三線的輔助治療藥品，符合使用條 件的病人族群與 lacosamide 及 perampanel 相同。同意 lacosamide 為合適的 參考品。而對於本品可能被使用於第二線治療的疑慮，在廠商提出降價與加 入 lacosamide 及 perampanel 共同的風險分攤方案後，委員會認為可獲減低。

(5) 廠商提供一項會議摘要發表的多國上市後試驗結果 (Steinhoff 2017)，有 109 位在臨床常規治療時接受本品的輔助治療，6 個月的期中分析結果顯示本品 使用在高度復發的癲癇病人具有良好的耐受性。發生用藥後不良事件的比例 為 42.2% (46 例/ 109 例)，最常見的不良事件為疲倦 (5.5%) 與癲癇發作 (5.5%)。

(6) 根據廠商 2017 年 3 月送審的試驗資料中，提供 3 項本品與安慰劑的對照試 驗以及 3 項 lacosamide 與安慰劑對照的試驗，顯示兩種藥品臨床試驗中的 安慰劑組在 50% 反應率的比例相近 (在本品試驗中為 18.4%，在 lacosamide 試驗中為 20.3%)。委員會瞭解以不同試驗間的可轉換性(transitivity) 有待討 論，但整體而言，委員會認為本品的療效與安全性不亞於 lacosamide 應屬合 理。2017 年 3 月委員會拒絕本品給付的理由為：缺少本品與 levetiracetam 或其他委員會認為可被本品取代、已獲 PBAC 給付之抗癲癇藥品的比較性 試驗。

(7) 委員會注意本品與 lacosamide 的等效劑量為 117.6 毫克 brivaracetam 相當 於 316.2 毫克的 lacosamide。本品各種規格同價的定價結構 (the flat pricing structure) 減少了財務影響的不確定性。委員會認為本品進行某些程度的降 價，將可解決最低成本計算時，因每日平均劑量所造成的不確定性。

(8) 委員會建議本品使用在持續性治療時，可與其他現有已給付的抗癲癇藥品做 法相同：由專科護理師開立處方使用。

(9) 委員會建議 levetiracetam 的給付規定也一致修改為：levetiracetam 不可與本 品同時使用，除了在兩藥品相互轉換時的劑量調整期(cross titration)。

(10) 委員會建議本品在個別病人的使用上，應與 lacosamide 及 perampanel 具有 可互換性。

(三) NICE（英國）[19]

截至 2020 年 2 月 15 日止，以關鍵字「briviacetam」查詢英國國家健康及照 護卓越研究院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 網頁，未 有本品相關的醫療科技評估報告。

(四) 其他實證資料

1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC (蘇格蘭)[20]

蘇格蘭藥物委員會 (Scottish Medicines Consortium) 於 2018 年 12 月公告的 更新評估報告 [SMC2113] 建議：給付本品 brivaracetam (商品名 Briviact

^®

蘇格蘭藥物委員會於 2016 年 7 月公告的評估報告 [SMC ID: 1160/16] 建議 給付 brivaracetam 使用於 16 歲以上有/無繼發性全身發作之局部癲癇發作病人 作為輔助治療[21]。給付條件：brivaracetam 須使用在頑固性癲癇病人，且須由 具有癲癇治療經驗的醫師進行起始治療。

建議給付的主要理由乃考量 3 項固定劑量第三期臨床試驗(N01252、N01253 及 N01358)的合併分析結果，顯示 brivaracetam 相較於安慰劑可統計上顯著降低 局部發作頻率。

臨床療效議題摘要

A. SMC 諮詢的臨床專家說明有許多抗癲癇藥品可作為輔助治療，廠商卻以 lacosamide 作為主要比較品，理由為 lacosamide 的市佔率在僅許可用作輔 助治療的抗癲癇藥品中是最高的；然而，此舉是受到質疑的。

B. 廠商提供 brivaracetam 與 lacosamide 經配對校正的間接比較分析結果 (matching adjusted indirect comparison, MAIC)，兩者在療效與安全性上無 顯著差異，主要限制在於只有針對一項參考品 (lacosamide)進行比較。

C. 雖然未檢附在送審資料中，廠商另指出有一篇網絡統合分析文獻，比較了

brivaracetam 與 eslicarbazepine、lacosamide、perampanel、retigabine 用於 局部發作癲癇作為輔助治療的療效及安全性，結果顯示前述輔助性抗癲癇 藥品之間的療效沒有顯著差異；然而，該分析未納入 levetiracetam。

D. SMC 諮詢的臨床專家認為 brivaracetam 的臨床地位為頑固性癲癇的輔助 治療 (add-on treatment)，可作為輔助治療的另一種抗癲癇藥品選擇。

蘇格蘭病人團體參與的意見摘要

A. 目前可用的抗癲癇藥品可降低大部分病人的發作頻率與嚴重性，但常有令 人衰弱的不良事件發生並造成心理影響，此導致部分病人因此停止用藥。

B. 臨床上有效的新抗癲癇藥品，可提供個別病人更多的機會去良好控制或減 少癲癇的發作。意味著可減少病人癲癇發作相關的死亡、受傷、認知障礙 以及大腦功能的喪失。也有助於解決癲癇病人關於焦慮、抑鬱、自殺、藥 物副作用、無法開車、社會孤立、缺乏自信、用藥引發憤怒情緒以及失業 率的問題。

2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法

本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：

以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：

Population

納入條件：現有治療控制不佳之難治型局部發作癲癇病人 排除條件：不設限

Intervention 使用 brivaracetam 作為輔助療法 Comparator 不設限

Outcome

Study

design

(1) 系統性文獻回顧或統合分析 (2) 隨機分派對照試驗

(3) 臨床試驗

依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 1 月 21 日至 2 月 25 日，以 brivaracetam、partial epilepsy、adjunctive therapy

做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄一。

(2) 搜尋結果

搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane 電子資料庫平台的系統性文獻回顧、統 合分析、隨機分派對照試驗之相關文獻，經逐筆篩選其標題摘要及內文，得到 38 篇相關文獻，經逐筆篩選其標題摘要及內文，排除觀點性評論、臨床個案討論、

第一期或第二期臨床試驗以及年份較舊的系統性文獻回顧。共摘錄 3 篇討論本 品作為難治型局部發作癲癇之輔助治療時的療效與安全性的隨機分派、安慰劑對 照臨床試驗文獻、3 篇前述 3 項試驗相關的事後分析試驗文獻、5 篇討論本品或 新型抗癲癇藥品作為局部癲癇發作病人之輔助療法的系統性文獻回顧及統合分 析。文獻摘要內容說明如下：

【隨機對照試驗及事後分析研究】

A. N01252 試驗由 Ryvlin P.等人於 2014 年發表於 Epilepsia，旨在評估 brivaracetam 每日 20、50、100 毫克用於已同時使用一至兩種抗癲癇藥品仍 未能良好控制的局部癲癇發作病人作為輔助治療的療效與安全性/耐受性；

試驗摘要資訊如下表[22]。

本試驗結果獲得的重要意義為：使用 brivaracetam 每日 20 至 100 毫克作為 用於未控制良好的局部發作癲癇病人作為輔助治療，以每日 50 毫克進行分析的 主要療效指標未達到；但使用 brivaracetam 每日 100 毫克與安慰劑相比，可降低 經校正基期的每週局部發作頻率達 11.7% (nominal p= 0.037)，次要療效指標分析 結果 (包括每週局部發作頻率與基期相比的差異、反應者[≧50%]比率) 亦支持 每日 100 毫克的療效。使用 brivaracetam 每日 20 毫克至 100 毫克的耐受性佳。

N01252 試驗特性

 隨機分派、雙盲、安慰劑對照第三期臨床試驗 (試驗編號為 NCT00490035)。

 由 UCB Pharma.公司贊助。

試驗組 對照組

Brivaracetam 每日 20、50、100 毫克 (n= 99、99、100)

安慰劑 (n= 100) 受試者條件

 16 至 70 歲局部發作癲癇 (伴隨或未伴隨次發性全身發作)

 在試驗篩選前三個月，每個月有 2 次以上的局部發作，且在 8 週基期內，有 8 次以上的局部發作

 試驗前已使用一種或兩種抗癲癇藥品維持在穩定劑量一個月以上 (將持續 於試驗期間使用)。若每週使一次以上 benzodiazepine，將視為同時使用的抗

癲癇藥品。

 進入隨機分派的病人限制只能有 20% 同時使用 levetiracetam

ⁿ

主要療效指標

^o

 在 12 週治療期間，每週局部發作頻率減少的百分比 (與安慰劑相比) (預定目標為 brivaracetam 每日 50 毫克療效達到優於安慰劑)

次要療效指標

 反應者比率 (每週局部發作頻率相較於基期減少≧50%的病人佔比)

 每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數

 無發作 (包含任何類型的癲癇發作) 試驗方法

 病人以 1:1:1:1 比例隨機分派使用 brivaracetam 每日 20、50、100 毫克或安 慰劑 (placebo)，劑量等分為每日兩次投予，治療期為 12 週，且不調升劑量。

 後續可逐漸調降劑量至停用，或加入長期追蹤試驗 (N01199; NCT00150800 或 N01125; NCT00175916，視所在地點而定)。

試驗結果

 有 92.2% (367 位) 病人完成 12 週治療期。

 86.7% (345 位) 的病人繼續長期追蹤試驗 (brivaracetam 20、50、100 毫克及 安慰劑的比例分別為：87.9%、82.8%、88.0% 及 88.0%)。

 在過去五年內，68.1%病人已歷經至少兩種抗癲癇藥品失敗，基期時多數病 人 (78.9%) 同時使用兩種抗癲癇藥品。

主要療效指標 (ITT 分析)

 未達預定目標；brivaracetam 20、50、100 毫克於 12 週治療期內每週局部發 作頻率，相較於安慰劑分別減少 6.8% (p= 0.239)、6.5% (p= 0.261) 及 11.7%

(p= 0.037)。

次要療效指標

 Brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑，於 12 週治療期內每週局部發作 頻率相較於基期減少的百分比中位數分別為 30.0%、26.8%、32.5%及 17.0%

(各劑量組與安慰劑相比之 p 值分別為 0.019、0.092、0.004)。

 反應者 (≧50%) 比率方面，brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑分別為 27.3%、27.3%、36.0%及 20.0% (各劑量組與安慰劑相比之 p 值分別為 0.339、

0.372、0.023)。

 無癲癇發作方面，brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑分別為 2例/99人、

n 是否同時使用 levetiracetam 為隨機分派的分層因子之一。

o 為控制多重檢定，依序進行 brivaracetam 不同劑量組與安慰劑的檢定，首先為每日 50 毫克，

接續為每日 20 毫克及每日 100 毫克。

0例/99人、4例/100人及0例/100人。

安全性指標

 治療後不良事件發生率方面，brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑分別 為 56.6% (56/99)、62.6% (62/99)、63.0% (63/100) 及 53.0% (53/100)，多數 為輕至中度；brivaracetam最常通報的不良事件為頭痛、嗜睡、頭暈及疲倦。

B. N01253 試驗由 Biton V. 等人於 2014 年發表於 Epilepsia，旨在評估 brivaracetam 每日 5、20、50 毫克用於已同時使用一至兩種抗癲癇藥品仍未 能良好控制的局部癲癇發作病人作為輔助治療的療效與安全性/耐受性。試 驗摘要資訊如下表[23]。

本試驗結果獲得的重要意義為：使用 brivaracetam 每日 50 毫克病人，每週 局部發作頻率相較於安慰劑顯著減少 12.8% (p= 0.025)、反應者 (≧50%) 比率顯 著高於安慰劑組 (p= 0.008)、每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數 與安慰劑相比達顯著差異 (30.5% vs 17.8%，p= 0.003)。使用 brivaracetam 的耐受 性良好。

N01253 試驗特性

 隨機分派、雙盲、安慰劑對照第三期臨床試驗 (試驗編號為 NCT00464269)。

 由 UCB Pharma.公司贊助。

試驗組 對照組

Brivaracetam 每日 50、20、5 毫克

（n= 101、100、97)

安慰劑 (n= 98) 受試者條件

 16 至 70 歲局部發作癲癇 (伴隨或未伴隨次發性全身發作)

 在試驗篩選前三個月，每個月有 2 次以上的局部發作，且在 8 週基期內，有 8 次以上的局部發作

 試驗前已使用一種或兩種抗癲癇藥品維持在穩定劑量一個月以上 (將持續 於試驗期間使用)。若每週使一次以上 benzodiazepine，將視為同時使用的抗 癲癇藥品

 進入隨機分派的病人限制只能有 20% 同時使用 levetiracetam

^p

主要療效指標

^q

 在 12 週治療期間，每週局部發作頻率減少的百分比 (與安慰劑相比) (預定目標為 brivaracetam 每日 50 毫克療效達到優於安慰劑)

p 是否同時使用 levetiracetam 為隨機分派的分層因子之一。

q 為控制多重檢定，依序進行 brivaracetam 不同劑量組與安慰劑的檢定，首先為每日 50 毫克，

接續為每日 20 毫克及每日 5 毫克。

次要療效指標

 反應者比率 (每週局部發作頻率相較於基期減少≧50%的病人佔比)

 每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數

 無發作 (包含任何類型的癲癇發作) 試驗方法

 病人將被以 1:1:1:1 比例隨機分派使用 brivaracetam 每日 5、20、50 毫克或 安慰劑，劑量等分為每日兩次投予，治療期為 12 週，且不調升劑量

 後續可逐漸調降劑量至停用，或加入開放式作業的長期追蹤試驗 (N01199;

NCT00150800)。

試驗結果

 有 91.2% 比例 (361 位) 的病人完成試驗。

 在過去五年內，62.6%病人已歷經至少兩種抗癲癇藥品失敗，基期時多數病 人 (78.3%) 同時使用兩種抗癲癇藥品。

主要療效指標 (ITT 分析)

 使用 brivaracetam 5、20、50 毫克於 12 週治療期內每週局部發作頻率，相 較於安慰劑分別減少 0.9% (p= 0.885)、4.1% (p= 0.492) 及顯著減少 12.8% (p=

0.025)。

 在事後分析中，使用 brivaracetam 50 毫克每 28 天局部發作頻率，相較於安 慰劑亦顯著減少 22.0% (p= 0.004)，其他劑量則未見改善。

次要療效指標

 Brivaracetam 5、20、50 毫克與安慰劑，於 12 週治療期內每週局部發作頻 率相較於基期減少的百分比中位數分別為 20.0%、22.5%、30.5%及 17.8% (僅 50 毫克與安慰劑相比達統計上顯著差異，p 值為 0.003)。

 反應者 (≧50%) 比率方面，brivaracetam 20、50、100 毫克與安慰劑分別為 21.9%、23.2%、32.7%及 16.7% (僅 50 毫克與安慰劑相比達統計上顯著差異，

p 值為 0.008)。

 無癲癇發作方面，brivaracetam 5、20、50 毫克與安慰劑分別為1.1% (1例)、

1.0% (1例)、4.0% (4例) 及完全沒有案例

 事後進行的次族群分析中，每日使用 brivaracetam 20 及 50 毫克的病人，其 每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數以及反應者 (≧50%) 比 率，無論局部癲癇發作亞型，皆較安慰劑改善；其中在伴隨次發性廣泛性癲 癇發作病人次族群中的差異最大。

安全性指標

 使用 brivaracetam 的耐受性良好，多數治療後不良事件為輕至中度；

brivaracetam 發生率較高且多於安慰劑之不良事件為嗜睡、頭暈、疲倦、感 冒、失眠、鼻咽炎、嘔吐、腹瀉、尿路感染和噁心。

C. N01538 試驗由 Klein P. 等人於 2015 年發表於 Epilepsia，旨在評估 brivaracetam 每日使用 100、200 毫克用於已同時使用一至兩種抗癲癇藥品仍 未能良好控制的局部癲癇發作病人作為輔助治療時的療效與安全性/耐受性。

基於先前第三期臨床試驗的結果，此項試驗排除正同時使用 levetiracetam 的 病人。試驗摘要資訊如下表[24]：

本試驗結果獲得的重要意義為：使用 brivaracetam 每日 100、200 毫克相對 於安慰劑，皆可顯著減少 28 天內局部發作的百分比 (p 0.001)，分別為 22.8%

(95% CI: 13.3 至 31.2) 及 23.2% (95% CI: 13.8 至 31.6)；反應者(≧50%)比率分別 為 38.9% (勝算比：2.39，95% CI: 1.6 至 3.6)、37.8% (勝算比：2.19，95% CI: 1.5 至 3.3)，皆顯著高於安慰劑 (21.6%)。Brivaracetam 的耐受性良好。

N01538 試驗特性

 隨機分派、雙盲、安慰劑對照第三期臨床試驗 (試驗編號為 NCT 01261325)。

 由 UCB Pharma.公司贊助。

試驗組 對照組

Brivaracetam 每日 100、200 毫克 (n= 252、249)

安慰劑 (n= 259) 受試者條件

 16 至 80 歲局部發作癲癇

 在試驗篩選前三個月，每個月有 2 次以上的局部發作 (伴隨或未伴隨次發性 全身發作)，且在 8 週基期內，有 8 次以上的局部發作

 試驗前已使用一種或兩種抗癲癇藥品維持在穩定劑量一個月以上 (將持續 於試驗期間使用)。若每週使一次以上 benzodiazepine，將視為同時使用的抗 癲癇藥品

 排除同時使用 levetiracetam 或試驗首次訪視前 90 天內有使用過 levetiracetam 藥品的病人

試驗指標

共同主要療效指標

 在 12 週治療期間，每 28 天局部發作頻率減少的百分比 (與安慰劑相比)

 反應者比率 (每週局部發作頻率相較於基期減少≧50%的病人佔比) 次要療效指標

 每週局部發作頻率相較於基期減少的百分比中位數

 無發作 (包含任何類型的癲癇發作) 試驗方法

 病人以 1:1:1 比例隨機分派使用 brivaracetam 每日 100、200 毫克或安慰劑，

劑量等分為每日兩次投予，治療期為 12 週，且不調升劑量。

 後續可逐漸調降劑量至停用，或加入長期追蹤試驗(N01379; NCT01339559)。

試驗結果

 有 90.6% 比例 (696位) 的病人完成試驗。

 試驗中止的比例在使用brivaracetam 100毫克、200毫克及安慰劑組分別為：

11.4%、10.4%及6.5%。整體而言，88.0% (676位) 的病人繼續長期追蹤試驗。

 基期時多數病人 (71.3%) 同時使用兩種抗癲癇藥品。

共同主要療效指標 (ITT 分析)

 使用 brivaracetam 100、200 毫克相對於安慰劑，皆可顯著減少 28 天內局部 發作頻率的百分比 (p 0.001)，分別為 22.8% (95% CI: 13.3 至 31.2) 及 23.2% (95% CI: 13.8 至 31.6)。

 反應者 (≧50%) 比率方面，brivaracetam 100、200 毫克相對於安慰劑皆顯 著較高，分別為 38.9% (勝算比：2.39，95% CI: 1.6 至 3.6)、37.8% (勝算比：

2.19，95% CI: 1.5 至 3.3) 及 21.6%。

次要療效指標

 Brivaracetam 100、200 毫克及安慰劑，於 12 週治療期內每週局部發作頻率 相較於基期減少的百分比中位數分別為 37.2%、35.6% 及 17.6% (兩劑量組 與安慰劑相比之 p 值皆 0.001)。

 無癲癇發作方面，使用brivaracetam 100、200 毫克與安慰劑分別為 5.2% (13 例/ 252人)、4.0% (10例/ 249人) 及 0.8% (2例/ 259人)。

安全性指標

 因治療後不良事件退出試驗的比例，使用 brivaracetam 100 毫克、200 毫克 及安慰劑組分別為：8.3%、6.8%及 3.8%。

 使用 brivaracetam 及安慰劑最常見的治療後不良事件為嗜睡 (18.1% vs.

7.7%)、頭暈 (12.3% vs. 5% ) 及疲倦 (9.5% vs. 3.8%)。

D. 由 Ben-Menachem E. 等 人 於 2016 年 發 表 於 Neurology ， 合 併 分 析 NCT00490035、NCT00464269 以及 NCT01261325 三個試驗結果，評估使 用 brivaracetam 每日 50 毫克、100 毫克、200 毫克及安慰劑用於已同時使用 一至兩種抗癲癇藥品仍未能良好控制的局部癲癇發作病人作為輔助治療的 療效、安全性與耐受性[25]。

合併分析結果

(a) 相對療效評估共分析 1,160 位病人 (排除同時使用 levetiracetam 的病 人)。使用 brivaracetam 50 毫克、100 毫克及 200 毫克於 12 週治療期內 每 28 天局部發作頻率，相較於安慰劑分別顯著減少 19.5% (8.0% 至 29.6%，p= 0.0015)、24.4% (16.8% 至 31.2%，p 0.00001)以及 24.0%

(15.3% 至 31.8%，p 0.00001)。

(b) 使用 brivaracetam 50 毫克、100 毫克、200 毫克以及安慰劑，反應者 (≧

50%) 比率分別為 34.2%、39.5%、37.8%以及 20.3% (各劑量組與安慰劑 相比之 p 值分別為 0.0015、 0.00001、0.00003)。

(c) 無癲癇發作方面，brivaracetam 50 毫克、100 毫克、200 毫克以及安慰 劑分別為 2.5%、5.1%、4.0%及 0.5%。

(d) 相對安全性評估共分析 1,262 位病人，有 90.0% 至 93.9% 比例完成試 驗。整體而言，brivaracetam 治療後不良事件比例為 68.0% (n= 803)，

而 安 慰 劑 組 為 62.1% (n= 459) 。 治 療 後 嚴 重 不 良 事 件 比 例 在 brivaracetam 為 3.0%，而安慰劑組為 2.8%。有 3 例使用 brivaracetam 及 1 例使用安慰劑病人死亡。常見的治療後不良事件 (發生比例大於 5%) 為嗜睡 (brivaracetam 15.2% vs 安慰劑 8.5%)、頭暈 (11.2% vs 7.2%)、

頭痛 (9.6% vs 10.2%) 以及疲倦 (8.7% vs 3.7%)。

結論：brivaracetam 用於未控制良好的局部癲癇發作成年病人作為輔助治療，

相對於安慰劑具有療效且耐受性良好。

E. 由 Asadi-Pooya A.A.等人於 2017 年發表於 Epilepsy Research，以事後分析 3 項第三期臨床試驗 (NCT00490035、NCT00464269、NCT01261325) 的方式，

探討 brivaracetam 作為局部癲癇發作之輔助治療時，病人曾否使用抗癲癇藥 品(如 levetiracetam [LEV])是否會影響 brivaracetam 的療效與耐受性[26]。

(a) 研究方法

此研究合併分析 3 項第三期臨床試驗 (NCT00490035、NCT00464269、

NCT01261325)，針對已使用一種或兩種抗癲癇藥品仍未能控制良好的局 部癲癇發作成年病人，以 brivaracetam 每日 50 毫克、100 毫克、200 毫克 或安慰劑治療 12 週，且沒有調整劑量的情形下的結果。

進入試驗當時正在使用 LEV 藥品的病人，將不納入分析。

分 析 的 藥 品 包 括 LEV 、 carbamazepine (CBZ) 、 topiramate (TPM) 及 lamotrigine (LTG)，探討曾使用不同抗癲癇藥品對 brivaracetam 療效與耐受 性的影響，並檢視此影響是否在不同藥理機轉的藥品間有一致的趨勢。

(b) 分析結果：

有 1,160 位病人納入分析，有使用過與從未使用過 LEV 的病人特性相似，

但前者有較高比例病人在過去五年內歷經至少 5 種抗癲癇藥品治療失敗 (64.5% vs 12.9%)；有使用過與從未使用過 CBZ、TPM 及 LTG 病人的分析 結果亦同。