1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[21]
SMC在2015 年6月8日公佈科技評估報告 (SMC No. 1051/15)，建議 收載 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Viekirax® ) 與 Dasabuvir (Exviera® ) ± Ribavirin 使 用 於 治 療 基 因 型 第 一 型 慢 性 C 型 肝 炎 成 人 患 者 ； 以 及 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Viekirax)與Ribavirin併用於治療治療基因型第 四型慢性C型肝炎成人患者。
SMC的建議係基於六項第三期隨機分派臨床詴驗的結果(即SAPPHIRE I, SAPPHIRE II, TURQUOISE II, PEARL II, PEARL III and PEARL IV )，顯示在基因 型第一型的慢性C型肝炎患者，以Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Viekirax) 與 Dasabuvir (Exviera) ± Ribavirin治療，可以達到SVR12的患者比例≥ 96%的效益。
在 蘇 格 蘭 地 區 ， 用 於 治 療 慢 性 C 型 肝 炎 患 者 的 其 它 不 具 干 擾 素 (peginterferon-free) 的 藥 品 尚 有 Sofosbuvir 、 Simeprevir 、 Daclatasvir 或 Ledipasvir/Sofosbuvir，但是以 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ± Dasabuvir ± Ribavirin 的治療方式和這些相關的參考品之間，並沒有直接比較的相對療效和安 全性資料；由於相關臨床詴驗缺少對照組的原故，廠商因此並無執行間接比較的 療效分析。
病人團體的意見
共有四個病人團體提供意見，他們認為慢性 C 型肝炎病毒造成肝臟發炎、
肝功能受損、肝衰竭，是一種可能會導致失能的嚴重疾病，同時患者的家人與照 顧者也可能因為照護而造成經濟、心理、身體上的負擔，影響到家人、親子之間 的關係。慢性 C 型肝炎是可以被治癒的疾病，但是病人對於不同藥品治療的效 果和耐受性具有差異性，而以干擾素治療常常具有較為嚴重的不良反應，且並非 所有病人都可以耐受干擾素的治療。Viekirax + Exviera 併用治療，可提供慢性 C 型肝炎病毒感染病人一項不需要干擾素的治療選擇，避免干擾素治療方式造成的
許多不良反應，且治療所需的療程較短、不良反應較少，不需服用太多藥物，而 可以達到較高的治療反應率。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 基因型第一型(GT1a, GT1b)之慢性 C 型肝炎患者 Intervention Ombitasvir/Paritaprevir/ Ritonavir and Dasabuvir 併用
或未併用 Ribavirin
Comparator 其它C型肝炎治療方式，例如：
以干擾素為基礎合併ribavirin的治療(PR)
其他DAAs類藥物
安慰劑 (placebo)
Outcome 持續性病毒反應 SVR
Study design Randomized controlled trials, Systemic review and/or meta-analysis, Health technology assessment report 依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2016 年 3 月 30 至 31 日，以 „Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir‟、„ABT-450, Ritonavir, Ombitasvir, and Dasabuvir‟、„ABT-450/r-Ombitasvir and Dasabuvir‟、
„ABT-450/ritonavir/ABT-267 and ABT-333‟、„HCV‟ 與 „hepatitis C virus‟ 做為關 鍵字進行搜尋，搜尋策略請參見附錄二。
(2) 搜尋結果
在 PubMed 電子資料庫經鍵入關鍵字„Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir‟ 、 „ABT-450, Ritonavir, Ombitasvir, and Dasabuvir‟ 、
„ABT-450/r-Ombitasvir and Dasabuvir‟ 、 „ABT-450/ritonavir/ABT-267 and ABT-333‟、„HCV‟ 與 „hepatitis C virus‟進行搜尋，共獲得44篇研究文獻，將filter 設定為“human” 相關詴驗後獲得26篇研究文獻；在Embase 電子資料庫經以上述 關鍵字進行搜尋，並將filter 設定為 „human‟、„randomized controlled trial‟後共獲 得22篇研究文獻，設定為 „human‟、„systemic review‟後共獲得4篇文獻；在
Cochrane Library 電子資料庫以'ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir plus dasabuvir‟和„randomized controlled trial‟進行搜尋，結果獲得10篇臨床詴驗文獻，
並未查獲與本案藥品相關之Cochrane review或technology assessment 報告；搜尋 結果請參見附錄二。
上述PubMed/Embase/Cochrane 資料庫查獲的80篇研究文獻由研究人員逐筆 文獻標題及摘要閱讀，文獻的篩選流程如圖一；經排除重複、非屬 „human‟、 非
„隨機分派詴驗‟以及不符合研究主題性質者之後，共獲得五篇相關文獻發表之六 項詴驗結果，分別為詴驗SAPPHIRE I [22]、SAPPHIRE II [23]、PEARL IV [24]、
TURQUOISE II [25]，PEARL II [26] 與 PEARL III [24] 研究結果；此外，並查 獲兩份CADTH於2016年一月發表關於慢性C型肝炎治療藥品的評估報告[27, 28] ， 其中 一篇 為 藥品相 對 療效 之 系 統性 文獻 回 顧與 網絡 統合 分析 (network meta-analysis)報告[27]。五篇經納入分析的臨床詴驗文獻皆依據SIGN50 checklist 嚴謹評估研究的品質[29]。
I. 隨機分派對照臨床詴驗及詴驗設計 [22-26]
經文獻回顧納入分析之臨床詴驗整理如表十二所示。其中，SAPPHIRE I和 SAPPHIRE II納入的患者為慢性C型肝炎基因型GT1 (GT1a+GT1b)且無肝硬化的 病人[22, 23]；TURQUOISE II 納入的患者為HCV GT1而有代償性肝硬化的病人 [25]；PEARL IV的患者為基因型GT1a 之無肝硬化病人[24]；而在PEARL II和 PEARL III的參與患者則為基因型GT1b之無肝硬化病人[24, 26]。
SAPPHIRE I 研究為一項多國多中心、隨機分派、雙盲、安慰劑對照的臨床 詴驗，納入先前無治療經驗且無肝硬化之基因型第一型C型肝炎患者，依3:1的 比例隨機分派進入治療組(A組，N=473)或安慰劑組(B組，N=158)。A組接受12 週的ABT-450/ritonavir-Ombitasvir (每日一次的劑量為150mg/100mg/25mg) 與 dasabuvir (250mg 每日兩次)併用 ribavirin (每日1000mg於體重<75公斤患者，
1200mg 於體重≧75公斤患者)，B組接受安慰劑(matching placebos)的治療；為期 12週的雙盲詴驗結束之後，B組再接受12週活性詴驗藥品的治療。隨機分派並依 據HCV基因亞型(GT1a 或 non-GT1a)與IL28B基因型(CC或non-CC型)分層分 派。主要療效指標為治療結束後十二週之後的持續病毒反應 (sustained virologic response, SVR12)，並與先前的歷史對照組(telaprevir+PR)之反應率進行比較 [22]。
SAPPHIRE II 研究是多國多中心、隨機分派、雙盲、安慰劑對照的臨床詴 驗，納入無肝硬化、但先前曾經以Peg-IFN+ribavirin (PR)治療過之基因型第一型 C型肝炎患者，依3:1的比例隨機分派進入治療組(N=297)或安慰劑組(N=97)。治 療組接受12週的ABT-450/ritonavir-Ombitasvir 與 dasabuvir (3D)併用 ribavirin，
另一組接受安慰劑的治療；為期12週的雙盲詴驗結束之後，安慰劑組再接受12 週活性詴驗藥品的治療。隨機分派並依據先前對PR治療的反應(relapse, partial response, 或 null response) 與 HCV基因亞型 (GT1a 或 non-GT1a)分層分派。
主要療效指標為SVR12，並與先前的歷史對照組(telaprevir+PR)之反應率進行比 較 [23]。
PEARL IV 研究為隨機分派、雙盲的臨床詴驗，納入先前未曾治療且無肝硬 化之基因型GT1a C型肝炎患者，依據IL28B基因型(CC或non-CC型)分層分派並 依1:2的比例進入治療組接受12週的3D+ribavirin治療(N=100)，或至對照組接受 12週的3D藥品治療(N=205)。主要療效指標為SVR12 [24]。
PEARL II 研 究 為 隨 機 分 派 、 open-label 的 臨 床 詴 驗 ， 納 入 先 前 以 Peg-IFN+ribavirin (PR)治療失敗且無肝硬化之基因型GT1b C型肝炎患者，依據先 前對PR治療的反應(relapse, partial response, 或 null response)分層分派，並依1:1 的比例進入Group 1組接受12週的3D+ribavirin治療，或Group 2接受12週的3D藥 品治療。主要療效指標為SVR12，並與先前的telaprevir+PR歷史對照組之反應率 進行比較 [26]。
PEARL III 研究為隨機分派、雙盲的臨床詴驗，納入先前未曾治療且無肝硬 化之基因型GT1b C型肝炎患者，同樣的依據IL28B基因型(CC或non-CC型)分層 分派並依1:1的比例進入詴驗組接受12週的3D治療(N=209)，或至對照組接受12 週的3D+ribavirin藥品治療(N=210)；ribavirin是以雙盲方式給藥，而3D藥品則是 以open-label方式給予兩組患者。主要療效指標為SVR12 [24]。
TURQUOISE II 研究為隨機分派、open-label的臨床詴驗，對於先前未曾治 療或曾經治療過、有Child-Pugh calss A 肝硬化之基因型GT1 (GT1a+GT1b) 病 人，依據1:1比例，給予3D+ribavirin治療共12週（N=208）或是24週（N=172）。
先 前未 曾治 療過 患者的隨 機分 派是依 據 HCV基因亞型(GT1a 或 GT1b) 與 IL28B 基因型(CC或non-CC型)分層分派；而先前曾經治療過患者的隨機分派則 是依據HCV基因亞型和先前對PR治療的反應(relapse, partial response, 或 null response)分層分派。主要療效指標為SVR12，並與先前telaprevir+PR治療之估計 的反應率進行比較 [25]。
主要療效指標
上述所有隨機分派詴驗的主要療效指標，皆為治療結束之後十二週後的持 續病毒反應SVR12的比例，持續病毒反應定義為HCV-RNA的檢測須小於 25 IU/mL；其它主要的療效預後還包括病毒治療失敗(virologic failure)p以及治療後 的復發(virologic relapse)q比例。同時，所有詴驗的SVR12皆與以telaprevir+PR治 療之歷史對照組的SVR(range 47%~80%)進行不劣性的比較。
研究的品質評議
相關研究的品質方面，所有納入分析的隨機分派詴驗皆達到多數SIGN50 checklist [29]對於研究品質的評估要點，亦即，具有適當定義的研究議題、皆以 隨 機 分 派 方 式 進 行 分 組 詴 驗 ( 除 了 PEARL II 和 TURQUOISE II 例 外 為 open-label詴驗，但因主要療效指標為HCV-RNA病毒載量的檢測，故較不會受到 是否盲性作業的影響)、有恰當的allocation concealment方法、詴驗組和對照組患 者的基礎期特質相似、具體定義主要療效指標與預後觀察結果、低的dropped-out 比例、以及詴驗結果依據intention-to-treat analysis的原則進行分析；惟因所有詴 驗皆將治療組的SVR12療效結果與歷史對照組(telaprevir+PR)進行比較，但無法 確知historical control 納入患者特質是否與本案藥品詴驗目標族群相似，故在此 相對療效比較部份具有不確定性；綜上，相關研究的品質均可接受。
II. 隨機分派對照臨床詴驗之結果整理 [22-26]
以ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir (OBV/PTV/RTV and DSV;
p相關詴驗當中，將病毒治療失敗(virologic failure) 定義為 during treatment if patient had a confirmed HCV-RNA level of 25 IU per milliliter or more after the HCV-RNA level had been lower than 25 IU per milliliter during treatment, if they had a confirmed increase in the HCV-RNA level of more than 1 log10 IU per milliliter above the nadir observed during treatment, or if all the HCV- RNA values during the treatment with the study drug administered for at least 6 weeks were 25 IU per milliliter or more. [22]
q 相關詴驗當中，將治療後的復發 (virologic relapse) 定義為 confirmed HCV-RNA level of 25 IU per milliliter or more between the final treatment visit and 12 weeks after receipt of the last dose of study drug among patients who completed treatment (duration of treatment, ≥77 days), who had an HCV-RNA level that was lower than 25 IU per milliliter at the final treatment visit during the double-blind period, and who had HCV-RNA data available after treatment. [22]
3D) ± ribavirin 使用於治療慢性C型肝炎患者的相關臨床詴驗，主要療效指標 SVR12的結果整理如表十三、表十四。
療效結果
依據HCV基因型(GT1a或GT1b)、患者有/無肝硬化狀態、以及患者先前有/
無治療經驗分析，結果顯示在所有治療組當中，使用3D ± ribavirin 治療慢 性C型肝炎病人的療效指標 SVR12 均大於90%以上。
以ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir (3D) ± ribavirin治療的結果：
慢性C型肝炎病毒基因型GT1a且無肝硬化患者，不論先前是否曾經接受治 療，以3D+ribavirin的SVR12可達到95.3%至97%之間。對於基因型GT1b且無 肝硬化患者，不論先前是否曾經接受治療，以3D治療結果顯示並不劣於 3D+ribavirin的治療，SVR12可達99.0%至100%。然而，在基因型GT1a且伴 隨肝硬化患者，不論先前是否曾經接受治療，以3D + ribavirin治療12週的 SVR僅達到88.6%，療效需在治療24週時效果較佳可達94.2%；而基因型 GT1b且伴隨肝硬化患者，不論先前是否曾經接受治療，以3D+ribavirin治療 12週的SVR已可達到98.5%。
慢性C型肝炎病毒基因型GT1a且無肝硬化患者，不論先前是否曾經接受治 療，以3D+ribavirin的SVR12可達到95.3%至97%之間。對於基因型GT1b且無 肝硬化患者，不論先前是否曾經接受治療，以3D治療結果顯示並不劣於 3D+ribavirin的治療，SVR12可達99.0%至100%。然而，在基因型GT1a且伴 隨肝硬化患者，不論先前是否曾經接受治療，以3D + ribavirin治療12週的 SVR僅達到88.6%，療效需在治療24週時效果較佳可達94.2%；而基因型 GT1b且伴隨肝硬化患者，不論先前是否曾經接受治療，以3D+ribavirin治療 12週的SVR已可達到98.5%。