易奇瑞/維建樂膜衣錠 (Viekirax 及 Exviera) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Viekirax 及 Exviera 成分 ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir 及 dasabuvir
建議者 瑞士商艾伯維藥品有限公司
藥品許可證持有商 瑞士商艾伯維藥品有限公司
含量規格劑型 Viekirax : 12.5 mg ombitasvir/ 75 mg paritaprevir/ 50 mg ritonavir 膜衣錠。
Exviera：dasabuvir 250 mg 膜衣錠。
主管機關許可適應症 Viekirax 適用於與 Exviera、ribavirin 併用(併用方式詳參劑量與 投藥方法段)，以治療成人慢性 C 型肝炎基因型 1、4 之感染。
Exviera 適用於與 Viekirax、ribavirin 併用(併用方式詳參劑量與 投藥方法段)，以治療成人慢性 C 型肝炎基因型 1 之感染。
建議健保給付之適應 症內容
Viekirax 併用 Exviera 適用於治療成人慢性 C 型肝炎感染。
針對慢性 C 型肝炎不同基因型及其亞型、病患肝功能、合併用 藥及治療週數，請見“健保給付條件建議”欄。
註：C 型肝炎相關 ICD code：
ICD-9-CM 070.44 Chronic hepatitis C with hepatic coma (ICD-10-CM B18.2) ICD-9-CM 070.54 Chronic hepatitis C without mention of hepatic coma (ICD-10-CM B18.2)
ICD-9-CM 070.70 Unspecified viral hepatitis C (ICD-10-CM B19.20) ICD-9-CM V02.62 Hepatitis C carrier (ICD-10-CM Z22.52)
建議健保給付條件 □無
■有
(1) C 型肝炎基因型 1a 型，無肝硬化病人：以 Viekirax+Exviera 併用 Ribavirin 治療共 12 週。
(2) C 型 肝 炎 基 因 型 1a 型 ， 有 代 償 性 肝 硬 化 病 人 ： 以 Viekirax+Exviera 併用 Ribavirin 治療共 24 週。
(3) C 型肝炎基因型 1b 型，無肝硬化病人：以 Viekirax+Exviera 治療共 12 週。
(4) C 型 肝 炎 基 因 型 1b 型 ， 有 代 償 性 肝 硬 化 病 人 ： 以 Viekirax+Exviera 併用 Ribavirin 治療共 12 週。
建議療程 一般劑量：建議口服劑量為兩錠 Viekirax 12.5/75/50 mg 錠劑，
每日一次(早上)，以及一錠 Exviera 250 mg 錠劑，每日兩次(早上 與晚上)。
最大劑量：兩錠 Viekirax 12.5/75/50 mg，兩錠 Exviera 250 mg (同 一般劑量)。單一療程：治療 12 週。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
□非突破創新新藥
■突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：如表一。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
對於基因型 GT1 CHC 不論有無治療過，PAR/RIT/OMB + DAS ± RBV 皆優於 pegIFN+RBV，療效指標 SVR12 均大於 90%以上。在曾治療過的患者，
PAR/RIT/OMB + DAS ± RBV 和 SOF+LDV 兩者療效並無明顯差異。
對於基因型 GT1 CHC 曾經治療過而有復發、或對先前治療只有部份治療反應或無 反應的患者，相較於 PR 的處方，以 PAR/RIT/OMB + DAS ± RBV 治療可提高 SVR rate。
相對安全性方面，主要分析的不良事件為皮疹、貧血和憂鬱此三項會影響患者生活 品質以及使用到醫療照護資源的不良事件發生率。相較於 PR 的治療，使用 PAR/RIT/OMB + DAS ± RBV 或 SOF+LDV 或 DCV+ASU 治療，均顯示可以顯著 降低皮疹、貧血等不良事件的發生。但只有合併 SOF+LDV 和合併 DCV+ASU 的 治療相較於 PR 治療，有較少的憂鬱事件發生。
四、 醫療倫理：
因 DAA 藥品在療效、治療時間及安全性明顯優於 PR 甚多，因此在某些族群如對 於 PR 有禁忌症或明顯不耐受的患者，以及 PR 治療無反應或反應不佳者，以及有 肝代償不良表現者，給付與否會有倫理議題。
五、 成本效益：
建議者提出一份本土情境的藥物經濟學研究，探討 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 以及 Dasabuvir（以下簡稱本品）±Ribavirin（以下簡稱 RBV）用於治療基因型第 1 型之慢性 C 型肝炎（Chronic hepatitis C virus, CHC）患者之成本效果分析
（cost-effectiveness analysis）。目標族群為基因型第 1b 型之 CHCCHC 患者，分 為接受過治療以及不曾接受過相關治療兩組，兩組人口學特徵相同，建議者的分析 結果顯示，在基因型第 1b 型的 HCV 患者中，以本品治療與不治療的患者資料進 行比較，ICER 值為每一個 QALY 獲得所需花費的成本均在國人平均 GDP2 倍以 下；若改以本品治療與以 PR 療法治療之患者資料進行比較，所得之 ICER 值，每 一個 QALY 獲得所需花費成本，在沒有罹患肝硬化且沒有治療過的患者群成本為 國人平均 GDP 的 2-3 倍以外，其他患者群所花費的成本均在國人平均 GDP 的 2 倍 以下。
六、 財務衝擊：
建議者預期本品納入健保後的第 1-5 年可能使用的患者數約為 1,600-4,400 人，推 測未來 5 年年度藥費支出約在 24 億 6,200 萬-65 億 4,100 萬，另納入以本品進行治 療時或併用之 Ribavirin（RBV）醫療成本、取代 Peg-Interferon + Ribavirin（PR）
療法所節省下之該療法藥費以及該療法所引起之相關不良反應醫療成本，未來 5 年整體年度財務影響約為 22 億 6,700 萬-62 億 5,100 萬。
本報告重新定義估算目標族群，並去除就醫率的考量後，其他參數暫依建議者所提 出的相關假設作為分析前提，估算若將本品納入健保給付後的未來 5 年，每年約有 6,700-10,000 人使用本品，年度藥費支出約在 100 億 8,000 萬-147 億 3,700 萬，考 量其他相關成本進入財務影響分析後，各年度整體的財務影響約為 98 億 8,200 萬 -144 億 4,600。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 Viekirax 及 Exviera - 主成分/含量 12.5 mg ombitasvir/ 75 mg
paritaprevir/ 50 mg ritonavir 及 dasabuvir 250 mg。
-
劑型/包裝 膜衣錠 -
WHO/ATC 碼 J05AX66 -
主管機關許可適 應症
Viekirax 適 用 於 與 Exviera 、 ribavirin 併用，以治療成人慢性 C 型肝炎基因型 1、4 之感染。
-
Exviera 適 用 於 與 Viekirax 、 ribavirin 併用，以治療成人慢性 C 型肝炎基因型 1 之感染。
健保給付 條件 擬訂中 -
健保給付價 擬訂中
廠商申請價：
-
仿單建議 劑量與 用法
建議口服劑量為兩錠 Viekirax 12.5/75/50 mg 錠劑，每日一次 (早上)，以及一錠 Exviera 250 mg 錠劑，每日兩次(早上與晚 上)。
最 大 劑 量 ： 兩 錠 Viekirax 12.5/75/50 mg，兩錠 Exviera 250 mg (同一般劑量)。
-
療程 單一療程：治療 12 週。 -
每療程
花費 擬訂中 -
具直接比較詴驗
（head-to-head comparison） - 具間接比較
（indirect comparison） -
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 -
目前臨床治療指引建議的首選 -
其他考量因素，請說明： -
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
2015 年 6 月 18 日 公 佈 評 估 報 告 ， 建 議 收 載 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 及 dasabuvir 用於治療肝臟纖維 化程度≥2 級之基因型第一型慢性 C 型肝炎的成人病患，包含代
償性肝硬化患者。
CDEC 建議收載理由(療效部份)：經由六項隨機分派的臨床詴驗 證實，以 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir 治療先前 未 經 治 療 (treatment-naïve) 或 先 前 曾 治 療 過 (treatment-experienced)的第一型慢性 C 型肝炎病人，不論是否合 併 ribavirin，在治療後 12 週時皆可達高比例之持續病毒反應 (SVR12)。
PBAC（澳洲） 2015 年 7 月公佈評估報告，建議使用時須經過簡化型事先申請 核可(Authority Required [STREAMLINED]) 的收載 paritaprevir 75mg, ritonavir 50mg, ombitasvir 12.5mg AND dasabuvir 250mg +/- ribavirin 200mg/600mg (Viekira PAK / Viekira PAK-RBV®)，用 於治療基因型第一型慢性 C 型肝炎(GT1 CHC)的成人患者，不 論其先前是否有過治療經驗。
有關事先申請授權許可的給付條件，請參閱內文表六詳述。
NICE（英國） 2015 年 11 月 25 日公佈科技評議指引 TA365 報告，建議收載 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 與/或未與 dasabuvir，用於治療 基因型第一型或第四型慢性 C 型肝炎的成人患者。(需於廠商同 意提供 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir with dasabuvir 的價格等 同或低於 Commercial Medicines Unit 所同意的價格為前提。)
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【易奇瑞/維建樂膜衣錠】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 105 年 4 月 29 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
(一)
背景說明
瑞士商艾伯維藥品有限公司臺灣分公司建議將「易奇瑞/維建樂膜衣錠 (Viekirax 及 Exviera; ombitasvir 12.5mg / paritaprevir 75mg / ritonavir 50mg 及 dasabuvir 250mg tablets)」納入健保給付，使用於「Viekirax 併用 Exviera (以及併 用或不併用 Ribavirin)適用於治療成人基因型第一型慢性 C 型肝炎感染。」之適 應症，經衛生福利部中央健康保險署函文，委託醫藥品查驗中心協助提供醫療科 技評估資料，俾供參考。
衛生福利部中央健康保險署已收載藥品適用於參加「全民健康保險加強慢性 B 型及慢性 C 型肝炎治療詴辦計畫」之慢性病毒性 C 型肝炎患者，計有 ribavirin、
interferon alpha-2a、interferon alpha-2b、peginterferon alfa-2a、peginterferon alpha-2b 和 interferon alfacon-1。有關衛福部核可之慢性病毒性 C 型肝炎直接抗病毒藥品 (direct-acting antiviral agents, DAAs) 目前有 boceprevir (Victrelis)、daclatasvir (Daklinza)、asunaprevir (Sunvepra)、sofosbuvir (Sovaldi)、daclatasvir+asunaprevir
併用、ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni)、本案藥品 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax) 及 dasabuvir (Exviera) ；多項 DAAs 藥品目前正於給付建議收載過程 中。
本案兩項藥品尚未收載於健保給付藥品，Viekirax 12.5mg/75mg/50mg 膜衣錠 獲衛生福利部核可之藥品許可證字號為「衛部藥輸字第 026709 號」，許可之適應 症為「Viekirax 適用於與 Exviera、ribavirin 併用，以治療成人慢性 C 型肝炎基因 型 1、4 之感染。」。而 Exviera 250mg 膜衣錠之藥品許可證字號為「衛部藥輸字 第 026708 號」，許可適應症為「Exviera 適用於與 Viekirax、ribavirin 併用，以治 療成人慢性 C 型肝炎基因型 1 之感染。」
(二)
疾病治療現況
關於慢性C型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)的疾病治療現況章節，詳細內容 請閱讀者同時參閱查驗中心於2016年二月和三月分別完成的兩份直接抗病毒藥 品《坦克干膜衣錠及速威干軟膠囊 (Daklinza tablet及Sunvepra capsule)醫療科技 評估報告》與《索華迪膜衣錠(Sovaldi film-coated tablet)醫療科技評估報告》[1, 2]；本段落將擇重點概述。
慢性 C 型肝炎感染為一項全球性的公共衛生議題，感染慢性 C 型肝炎是導 致肝硬化(cirrhosis)、肝臟功能失去代償(hepatic decompensation)以及肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)的主要原因之一。根據亞太肝臟研究學會 APASL 於 2015 年發表的文獻，臺灣成人的 C 型肝炎病毒感染之盛行率為 4.4%，而南 臺灣地區更高達 8.6% [3]。
C 型肝炎病毒基因(HCV genome)在 1989 年首次被發現，之後於 1992 年，
經由一位因輸血感染 C 型肝炎的患者身上，成功的將臺灣 C 型肝炎病毒基因的 核苷酸定序完成[4]。C 型肝炎病毒基因型(HCV genotype)常見有 GT1、GT2、
GT3、GT4、GT5、GT6 和其它型，各型別可能又分為 a 或 b 亞型 (subtype)，不 同的基因型對於各種藥品治療的反應與療效會有所不同。臺灣主要的 HCV 基因 型為 GT1 和 GT2，其中又以 GT1b 基因亞型為主，約占 53%；而 GT2a 基因亞 型盛行於南臺灣，GT2a 加上 GT2b 基因亞型約占 47% [3-5]。
C 型肝炎病毒感染主要的風險因子為輸血、刺青、醫療處置、家人罹患 C 型 肝炎病毒與注射藥物毒癮者，而需要長期維持血液透析的病人、β 型地中海型貧 血患者和經常輸血之血友病人者，也是 C 型肝炎病毒感染的高風險族群 [3]。在 C 型肝炎病毒感染後的急性感染期(acute infection)患者通常是輕微無症狀的，但 有少數患者會有如猛爆性肝炎、肝衰竭的嚴重症狀表現。急性感染期之後，部分 患者會在六個月內於體內自行清除病毒而痊癒，但是約有 50~80 %的 C 型肝炎感
染者會逐漸演變成為慢性 C 型肝炎，出現肝功能指數(ALT level)上升代表肝臟功 能受損，但患者常常因無明顯臨床症狀而並不知道自己已被感染，因而肝臟逐漸 演變成為肝臟纖維化(hepatic fibrosis)，後續轉為肝硬化、肝衰竭或是肝癌 [6, 7]。
診斷慢性 C 型肝炎，除了臨床上具有慢性肝炎的症狀之外，並依據血清中 的 anti-HCV 抗體篩檢陽性，合併後續 HCV-RNA 檢測陽性確診。若檢測出現 anti-HCV 抗體陽性而 HCV-RNA 為陰性的情形，則應於三個月後再次檢測 HCV-RNA，以確定是否達到恢復期[7]。
會影響慢性 C 型肝炎治療效果的先行因素(pretreatment factors)包括有：患者 的年齡、性別、身體質量指數(body mass index, BMI)、胰島素抗性、肝臟纖維化、
種族(ethnicity)以及病毒載量(viral load)等[5]。其中，在種族因素裡，慢性 C 型肝 炎患者的 IL28B 基因之單核苷酸多型性(single-nucleotide polymorphism, SNPs)，
經研究證實，IL28B SNP rs12979860 „CC‟型與急性感染期患者自體的病毒清除有 關[6]，而 IL28B SNP rs8099917 „TT‟型則是對於干擾素治療反應較好的族群。在 臺灣，CHC 基因型 GT1 患者中有 80~85 %為 IL28B rs8099917 „TT‟型，CHC 基 因型 GT2 族群中則有 85~90%為 IL28B rs8099917 „TT‟型[3, 6]。然，相關研究顯 示患者 IL28B 基因型對於慢性 C 型肝炎直接抗病毒藥品(DAAs)的治療效果，則 似乎並無明顯相關[7]。
慢性 C 型肝炎的治療
慢性 C 型肝炎的治療，在開始治療前，必須先行評估患者肝功能指標、病 毒基因型別與肝臟纖維化程度，以之做為適當的治療選擇依據。肝纖維化程度一 般是以 METAVIR score 分為無或輕微程度的 F0 及 F1 級、中等程度 F2 級、嚴重 纖維化程度 F3 級，和肝硬化 F4 級。慢性 C 型肝炎治療的目標，依據亞太肝臟 研究學會(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL) [6]、歐洲肝 臟研究學會(European Association for the Study of the Liver, EASL) [7]以及美國肝 臟研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)公佈的 相關指引，皆以對慢性 C 型肝炎感染的„治癒‟為治療目標，意即達到清除患者體 內的病毒，以避免因病毒感染造成肝臟與非肝臟之相關併發症，包括壞死性的肝 發炎、肝臟纖維化、肝硬化、肝功能失去代償、肝癌、其他相關之非肝臟疾病甚 至於死亡 [6-8]。
持續性病毒反應(sustained virological response, SVR) 為目前公認可被接受 作為替代實際臨床效益的主要療效指標。持續性病毒反應(SVR)的定義，是指完 成慢性 C 型肝炎治療療程後，於 12 週之後(SVR12) 或 24 週之後(SVR24)，患者 血液中的 HCV-RNA 降低至分子學檢驗方法(sensitive molecular method)無法偵測
到的程度(即低於可偵測到的下限值)a [6-8]。
首次以干擾素合併 ribavirin 用以治療慢性 C 型肝炎的臨床詴驗在臺灣執行 [4]，此後於 2004 年至 2011 年間，以干擾素(IFN、Peg-IFN) 併用 ribavirin 治療 二十四週或四十八週，遂成為慢性 C 型肝炎的標準療法[5, 7]；此一療法的整體 SVR 反應率在北美、西歐的慢性 C 型肝炎病人約為 40 至 50%之間[7]，而臺灣 基因型 GT1 的慢性 C 型肝炎病人以此療法的 SVR 反應率約為 75 至 80%，基因 型 GT2 的 SVR 反應率則可達到 85 至 95% [3]。然以干擾素合併 ribavirin 的標準 治療有許多的副作用如噁心、倦怠、貧血等，且干擾素需以注射方式給藥，副作 用與給藥型式兩者皆會影響患者的治療意願。
直接抗病毒藥品 (DAAs)
慢性 C 型肝炎直接抗病毒藥品 (direct-acting antiviral agents, DAAs) 的作用 機轉為直接干擾病毒的複製，最早以 boceprevir 和 telaprevir 首度在 2011 年問 世 。 C 型 肝 炎 病 毒 蛋 白 質 包 括 結 構 蛋 白 (structural proteins) 和 非 結 構 蛋 白 (non-structural proteins)，非結構蛋白又包括 P7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 及 NS5B，功能與病毒 RNA 的複製有關。DAAs 藥品依據其作用機轉在不同的 病毒非結構蛋白而可分為：第一類是 NS3/4A 蛋白酶抑制劑(NS3/4A protease inhibitor)如 boceprevir、telaprevir、simeprevir、asunaprevir、grazoprevir 及本案藥 品成份 paritaprevir；第二類是 NS5A 抑制劑(NS5A inhibitor)如 ledipasvir、
daclatasvir、elbasvir 及本案藥品成份 ombitasvir；第三類是 NS5B 聚合蛋白酶抑 制劑抑制劑(NS5B polymerase inhibitor)如 sofosbuvir、dasabuvir；第四類如 ritonavir 屬 pharmacokinetic enhancer；如表三所示[9, 10]。
a 檢驗方法之偵測下限值，各個肝臟研究學會所發布的指引略不同：APASL 學會建議應≦ 50 IU/mL [6]，EASL 學會建議應≦15IU/ml [7]，而 AASLD 學會則建議該檢驗法需屬於核酸檢驗法 且檢測下限值≦25IU/ml [8]。
以 DAAs 藥品治療慢性 C 型肝炎，除了個別藥品併用或未併用 ribavirin 的 用藥方式之外，近來更有以不同 DAAs 併用(例如 daclatasvir 併用 asunaprevir)，
或者是複方藥品(如 ledipasvir/sofosbuvir、elbasvir/grazoprevir [11]、本案藥品 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 及 dasabuvir)的治療方式，整理如表四[9, 10]；除 了提供口服用藥的便利，也提高了治療慢性 C 型肝炎的 SVR 反應率。
相關臨床診療指引
由於 DAAs 藥品不斷的研發上市，各學會對於治療慢性 C 型肝炎的指引亦 時有更新。其中，對於 HCV 基因型 GT1a 和 GT1b 感染患者的治療建議，茲將 摘錄如後：
I. 亞太肝臟研究學會 (APASL) [6]
公佈於 2012 年的 APASL 指引目前尚無更新版本，仍以干擾素合併 ribavirin 療法作為 HCV 基因型 GT1 的建議治療，患者使用每週一次皮下注射長效干擾 素 peginterferon alfa (Peg-IFNα) 合併每日口服 ribavirin (PR) 治療。建議劑量 Peg-IFNα-2a 為每週 180ug，而 Peg-IFNα-2b 則為每週每公斤體重 1.5 ug；
ribavirin 的建議劑量，對於體重 75 公斤以下的患者為每日 1,000 mg，體重 75 kg 以上的患者則為每日 1200 mg。對於 HCV GT1 基因型的患者建議接受長達一年 的治療。APASL 同時建議，在可以取得 DAAs 藥品如 telaprevir、boceprevir 的地 區，以 telaprevir 或 boceprevir 併用 Peg-IFNα 和 ribavirin (PR)，治療 24~48 週 (先 前未曾治療過的患者)或 48 週(先前有治療過的患者)的治療方式，可以大幅提升 SVR 反應率。
II. 美國肝臟研究學會(AASLD) [8]
美國肝臟研究學會與美國感染症學會委員會(AASLD/IDSA HCV Guidance Panel) 2015 年於文獻發表關於 C 型肝炎治療指引[12]；由於 DAAs 藥品不斷的研 發上市，在 2016 年三月學會公佈的更新指引中，對於慢性 C 型肝炎基因型第一 型治療的建議摘錄如後。
1. 未曾治療過的 HCV GT1a 基因型：
未曾治療過的C型肝炎病毒GT1a基因型，且無肝硬化患者：建議治療選 項為每日固定劑量的 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mgb §(證據等級 I-A) 、 或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg (I-A) 、 或 paritaprevir 150mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25mg + twice-daily dasabuvir 250 mg + ribavirinc (I-A)、或simeprevir 150mg + sofosbuvir 400mg (I-A)或 daclatasvir 60mg + sofosbuvir 400 mg (I-B)治療12週。
未曾治療過的C型肝炎病毒GT1a基因型，且有代償性肝硬化患者：建議 治療選項為每日固定劑量的 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mgb§ (I-A)或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg (I-A)共治療12週。
未曾治療過的C型肝炎病毒GT1a基因型，且無肝硬化患者之替代治療選 項：每日固定劑量的 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mgd＊ 合併ribavirin 治療16週 (IIa-B)。
未曾治療過的C型肝炎病毒GT1a基因型，且有代償性肝硬化患者之替代 治 療 選 項 ： 每 日 固 定 劑 量 的 paritaprevir 150mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25mg + twice-daily dasabuvir 250 mg + ribavirin 治療24 週 (I-A)、或simeprevir 150mg + sofosbuvir 400mg併用或未併用ribavirin 治療24週e (I-A)、或daclatasvir 60mg + sofosbuvir 400 mg併用或未併用 ribavirin 治 療 24 週 (IIa-B) 或 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mgd＊合 併 ribavirin治療16週 (IIa-B)。
2. 未曾治療過的 HCV GT1b 基因型：
未曾治療過的 C 型肝炎病毒 GT1b 基因型，且無肝硬化患者：建議治療 選項為每日固定劑量的 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mg (I-A)、或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg (I-A)、或 paritaprevir 150mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25mg + twice-daily dasabuvir 250 mg (I-A)、或
b§
Used in whom no baseline high fold-change NS5A RAVs for elbasvir are detected.
c Weight-based ribavirin (RBV)
d＊
Who have baseline high fold-change NS5A RAVs for elbasvir.
e In whom no Q80K polymorphism is detected.
simeprevir 150mg + sofosbuvir 400mg (I-A) 或 daclatasvir 60mg + sofosbuvir 400 mg (I-B)，共治療 12 週。
未曾治療過的 C 型肝炎病毒 GT1b 基因型，且有代償性肝硬化患者：建 議 治 療 選 項 為 每 日 固 定 劑 量 的 grazoprevir 100mg/elbasvir 50mg (I-A) 、 或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg (I-A) 或 paritaprevir 150mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25mg + twice-daily dasabuvir 250 mg (I-A) 治療 12 週。
未曾治療過的 C 型肝炎病毒 GT1b 基因型，且有代償性肝硬化患者之替 代治療選項：simeprevir 150mg + sofosbuvir 400mg 併用或未併用 ribavirin 治療 24 週(I-A) 或 daclatasvir 60mg + sofosbuvir 400 mg 併用 或未併用 ribavirin 治療 24 週 (IIa-B)。
3. 對於未曾治療過的 C 型肝炎病毒 GT1 基因型患者，AASLD 不建議使用下列 處方：
每日 Sofosbuvir 400mg 合併 ribavirin 治療 24 週(證據強度 IIb-A)。
Peg-IFN/ribavirin 併用治療，或再合併 sofosbuvir、simeprevir、telaprevir 或 boceprevir 治療 12 週至 48 週(IIb-A)。
單獨使用 Peg-INF、ribavirin 或 DAA 藥品的單方治療(III-A)。
4. 曾經以 Peg-IFN/RBV 治療過的 HCV GT1a 基因型：
曾經治療過的 C 型肝炎病毒 GT1a 基因型，且無肝硬化患者：建議治療 選項為每日固定劑量的 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mgb§(證據等級 I-A) 、 或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg (I-A) 、 或 paritaprevir 150mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25mg + twice-daily dasabuvir 250 mg + ribavirin (I-A)、或 simeprevir 150mg + sofosbuvir 400mg (I-A)或 daclatasvir 60mg + sofosbuvir 400 mg (IIa-B)共治療 12 週。
曾經治療過的 C 型肝炎病毒 GT1a 基因型，且有代償性肝硬化患者：建 議治療選項為每日固定劑量的 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mgb§治療 12 週(I-A)、或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg 治療 24 週(I-A) 或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg 併用 ribavirin 治療 12 週(I-A)。
5. 曾經以 Peg-IFN/RBV 治療過的 HCV GT1b 基因型：
經治療過的 C 型肝炎病毒 GT1b 基因型，且無肝硬化患者：建議治療選 項 為 每 日 固 定 劑 量 的 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mg (I-A) 、 或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg (I-A)、或 paritaprevir 150mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25mg + twice-daily dasabuvir 250 mg (I-A)、或
simeprevir 150mg + sofosbuvir 400mg (I-A) 或 daclatasvir 60mg + sofosbuvir 400 mg (IIa-B)，共治療 12 週。
曾經治療過的 C 型肝炎病毒 GT1b 基因型，且有代償性肝硬化患者：建 議治療選項為每日固定劑量的 elbasvir 50mg/grazoprevir 100mg 治療 12 週 (I-A)、或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg 併用 ribavirin 治療 12 週 (I-A) 、或 ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400mg 治療 24 週(I-A) 或 paritaprevir 150mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25mg+每日 2 次 dasabuvir 250 mg 治療 12 週 (I-A)。
III. 歐洲肝臟研究學會 (EASL) [7]
EASL 在 2015 年文獻公佈指引當中，對 HCV GT1 基因型患者建議療法共有 六種選項，其中兩項為包含干擾素的治療，四項為不含干擾素(IFN-free)的處方：
1. 含干擾素的療法：
每週一次 Peginterferon-alpha (Peg-IFNα)合併每日 ribavirin 及每日 sofosbuvir 400 mg 治療 12 週 (證據等級 A1)。
每週一次 Peg-IFNα合併每日 ribavirin (PR) 及每日 simeprevir 150 mg 治療 12 週(證據等級 A1)，接著繼續使用 PR 治療 12 週(先前未曾治療 者或復發者，有肝硬化者亦同)，或繼續使用 PR 治療 36 週(對先前治 療有部分反應或無反應者，有肝硬化者亦同)。
2. 不含干擾素 (interferon-free) 的療法：
每日一次 sofosbuvir 400 mg/ledipasvir 90 mg 複方，使用於無肝硬化者(不 論先前是否曾接受過治療)治療 12 週 (A1)；有肝硬化者應於 12 週治療 當中加上 ribavirin 使用(A1)。有肝硬化者若無法接受 ribavirin 治療則 sofosbuvir 400 mg/ledipasvir 90 mg 複方應治療 24 週 (B1)。
每日一次兩錠 Ombitasvir 12.5 mg/paritaprevir 75 mg/ritonavir 50 mg 複方 併用每日兩次 dasabuvir 250 mg (A1)，於 GT1b 基因型且無肝硬化的患 者使用 12 週 (A1)；若 GT1b 基因型的患者有肝硬化，則應於 12 週治 療當中合併 ribavirin 使用 (A1)；而在 GT1a 基因型且無肝硬化的患者，
應併用 ribavirin 治療 12 週 (A1)；若 GT1a 基因型患者有肝硬化，則應 併用 ribavirin 治療 24 週 (A1)。
每日一次 sofosbuvir 400mg 併用 simeprevir 150 mg 治療 12 週 (A1)；若 患者有肝硬化患者，應再併用 ribavirin 治療 12 週 (B1)；肝硬化患者 若無法使用 ribavirin，則 sofosbuvir 400mg 併用 simeprevir 150 mg 宜延 長治療為 24 週 (B1)。
每日一次 sofosbuvir 400mg 併用 daclatasvir 60 mg 治療 12 週 (A1)；若
患者有肝硬化應再加上 ribavirin 治療 12 週 (B1)；若肝硬化的患者無 法使用 ribavirin 則可延長治療為 24 週 (B1)。
3. 特殊族群治療慢性 C 型肝炎與 DAAs 藥品的使用[7]
併同 B 型肝炎感染患者
慢性 C 型肝炎患者併同 B 型肝炎感染者(HBV coinfection)，建議依循治療 單獨感染 HCV 相同原則與相同處方之方式進行治療(B1)。若 HBV 感染病 毒複製達明顯程度，則應一併治療 B 型肝炎感染(B1)。
接受血液透析的患者
接受血液透析(hemodialysis)的病人，尤其是適合接受腎臟移植的患者，應 考量給予抗病毒藥品治療(B1)。此類病人應接受不含干擾素(IFN-free)的治 療，若可行，也應接受不含 ribavirin 的處方治療；血液透析的病人若無肝 硬化情況時宜治療 12 週，若出現肝硬化時則需治療 24 週(B1)。慢性 C 型 肝 炎 直 接 抗 病 毒 藥 品 中 ， simeprevir 、 daclatasvir 、 和 ombitasvir /paritaprevir/ritonavir 複方併用 dasabuvir 藥品，乃是經由肝臟代謝，故可使 用於嚴重的腎臟疾病人者(A1)。對於接受透析的病人，使用 DAAs 藥品時 的劑量調整方式則尚無定論(B1)。
DAAs 藥品之抗藥性與治療後續追蹤
C 型肝炎病毒由於病毒本身的快速複製速度(每日 1012 virions)與缺乏 RNA 聚 合酶的管控機制(proof-reading mechanism)，因此具有高度的基因變異性(genetic variability)，與病毒非結構性蛋白 NS3/4A、NS5A 異質性(heterogeneity)和胺基酸 的多型性(polymorphisms)；這些變異可能造成了對個別 DAAs 藥品治療的抗藥 性，而成為與抗藥性相關聯的變異(resistance-associated variants, RAVs)；相關研 究指出，患者開始治療前的基礎期 RAVs (例如 baseline NS5A RAVsf)，可能與 DAAs 藥品對 C 型肝炎病毒治療失敗(virologic treatment failure)以及 SVR12 反應 率降低具有關聯性[9, 13]。
故而慢性 C 型肝炎患者在治療期間和治療後應對於 HCV-RNA 以 real-time PCR 分析方法進行監測。經過治療後的慢性 C 型肝炎患者即使已達到持續性病 毒反應，仍有可能再復發(relapse)，或是高風險族群再次受到感染(reinfection)；
因此，慢性 C 型肝炎患者經治療後即使已達到 SVR，仍宜定期接受肝功能、
HCV-RNA 和肝臟影像學的檢查[7, 14]。
f Baseline NS5A RAVs 已漸成為 SVR12 的一項重要的 negative predictor，尤其是對於 CHC 基因 型 GT1a 患者而言[9]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
在世界衛生組織藥物統計方法整合中心 (WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology 頁 面 [15] ， 查 詢 到 本 案 申 請 藥 品 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 及 Dasabuvir 之 ATC 碼為 J05AX66g，屬直接抗 病毒藥品(J05A direct acting antivirals)。於 J05AX (other antivirals，其它類抗病毒 藥品) 層級共有 17 項不同的藥品h，且其中有三項 ATC code (J05AX65, J05AX66, J05AX67)中含兩種以上藥品成分；經逐一查核，目前已經獲得我國上市許可，
用 於 C 型肝炎治療 之相關適應症且未註 銷者共有 daclatasvir (Daklinza) 、 sofosbuvir (Sovaldi) 、 ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni) 與 本 案 藥 品 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax) 及 dasabuvir (Exviera) 。此外，於 J05AE (protease inhibitors，蛋白酶抑制劑) 層級共有 14 項不同的藥品i，經逐一查核，
已 經獲 得我 國上 市許可用 於 C 型肝炎治療之相關適應症且未註銷者， 為 boceprevir (Victrelis) 和 asunaprevir (Sunvepra)。
為了解我國現有 C 型肝炎相關之治療藥品，以 „C 型肝炎‟為關鍵字查詢 TFDA 藥品許可證資料庫，並限制許可證類型為未註銷[16]共得到 32 品項藥品(含 相同藥名之不同劑型劑量)：Revoladej film-coated tablets 25mg/50mg、Robatrol capsules 200mg、Ribarin capsules 200mg、LIV-UP capsule 200mg、Rebetol capsule 200mg、Zyverin capsules 200mg、Copegus film-coated tablets 200 mg、Roferon-A (solution for injection) 、 Peg-Intron powder for injection 50mcg/80mcg/100mcg/120mcg per vial 、 Pegasys pre-filled syringes 90mcg/135mcg/180mcg per 0.5 ml 以 及 Victrelis capsule 200mg 、 Sovaldi film-coated tablets 400mg、Sunvepra capsule 100mg、Daklinza tablet 30mg/60mg、
Harvoni tablets、Exviera film-boated tablets 250mg、Viekirax 12.5mg/75mg/50mg film-coated tablets。其中，在 C 型肝炎治療之適應症部分，ribavirin 藥品需與 peginterferon alfa 或 interferon alfa 併用；boceprevir (Victrelis)需與 peginterferon alfa 及 ribavirin 併用；sofosbuvir (Sovaldi)應與 ribavirin 併用，或與 pegylated interferon
g dasabuvir 單獨有一 ATC code 為 J05AX16；ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 之 ATC code 為 J05AX67；dasabuvir and ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 之 ATC code 則為 J05AX66。
h moroxydine(J05AX01)、lysozyme(J05AX02)、inosine pranobex(J05AX05)、pleconaril(J05AX06)、
enfuvirtide(J05AX07) 、 raltegravir(J05AX08) 、 maraviroc(J05AX09) 、 maribavir(J05AX10) 、 elvitegravir(J05AX11) 、 dolutegravir(J05AX12) 、 umifenovir(J05AX13) 、 daclatasvir(J05AX14) 、 sofosbuvir(J05AX15) 、 dasabuvir(J05AX16) 、 sofosbuvir and ledipasvir(J05AX65) 、 dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir and ritonavir(J05AX66)、ombitasvir, paritaprevir and ritonavir(J05AX67)。
i saquinavir (J05AE01)、indinavir (J05AE02)、ritonavir (J05AE03)、nelfinavir (J05AE04)、amprenavir (J05AE05)、fosamprenavir (J05AE07)、atazanavir (J05AE08)、tipranavir (J05AE09)、darunavir (J05AE10) 、 telaprevir (J05AE11) 、 boceprevir (J05AE12) 、 faldaprevir (J05AE13) 、 simeprevir (J05AE14)、asunaprevir (J05AE15)。
j Revolade film-coated tablets 之適應症為可用於治療肝炎患者之血小板低下疾患，並無抗 C 型肝 炎病毒療效作用。
及 ribavirin 併用。
關於慢性 C 型肝炎治療藥品於健保收載狀態，依據衛生福利部中央健康保 險署所公告之「全民健康保險藥物給付項目及支付標準之藥品給付規定」查詢 [17]，目前已收載藥品適用於參加「全民健康保險加強慢性 B 型及慢性 C 型肝炎 治療詴辦計畫」之慢性病毒性 C 型肝炎患者，計有 ribavirin、interferon alpha-2a、
interferon alpha-2b、peginterferon alfa-2a、peginterferon alpha-2b 和 interferon alfacon-1。
與本案申請藥品具有相近治療地位之藥品，於我國取得許可上市與健保收載 狀態，其相關給付規定內容整理如表五。同時，相關臨床診療指引如 AASLD、
EASL、APASL 指引中，提及可用於本案建議者建議給付族群之„具有相近治療 地位‟藥品品項 (然不一定於我國取得 C 型肝炎治療之適應症)亦一併整理於表五 裡。
表五、與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ₩♫
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 健保收載
劑型
健保現行給付條件 (詳見附錄一) 含 Peg-IFN、IFN 藥品處方
J05AB04 Ribavirin
1. 與 Peginterferon Alfa 或 Interferon Alfa 併用治療於：(1) 曾經使用 Interferon Alfa 單一療 法治療後又復發的慢性 C 型 肝 炎。(2)首次接受治療的慢性 C 型肝炎。(3)合併感染臨床穩定 HIV 的慢性 C 型肝炎。
2.與 Peginterferon Alfa 併用治療 於 曾 以 Interferon Alfa 併 用 Ribavirin 治療無效或復發之慢 性 C 型肝炎。
200mg 口服 膠囊
(capsule)、
200mg 膜衣 錠
(film-coated tablets)
1.限用於參加「全民健康保險加 強慢性Ｂ型及慢性 C 型肝炎 治療詴辦計畫」之下列慢性病 毒性 C 型肝炎患者且應與干 擾素合併治療：限 ALT 值異常 者，且 Anti-HCV 與 HCV RNA 均為陽性…(略)...且無肝功能 代償不全者。(98/11/1)
2.療程依 Viral Kinetics 區分如 下…(略)
L03AB11 Peginterferon alfa-2a
1、治療慢性 B 型肝炎：對於沒 有肝硬化的病人以及有代償功 能的肝硬化病人，珮格西施適合 用來治療 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性，有病毒複製和肝臟發炎證 據之慢性 B 型肝炎。2、治療慢 性 C 型肝炎成人病人：珮格西施 可單獨或合併其他治療 C 型肝 炎藥物一起使用，適合用來治療 沒有肝硬化的病人以及有代償 功能的肝硬化病人之慢性 C 型 肝炎。
135mcg/0.5m l 注射劑與 180mcg/0.5m l 注射劑
1.限用於參加「全民健康保險加 強慢性 B 型及慢性 C 型肝炎 治療詴辦計畫」之下列慢性病 毒性 B 型或慢性病毒性 C 型 肝炎患者。
(1)用於慢性病毒性 B 型肝炎 患者(略)
(2)用於慢性病毒性 C 型肝炎 治療時:
Ⅰ.應與 Ribavirin 併用
Ⅱ . 限 ALT 值 異 常 者 ， 且 Anti-HCV 與 HCV RNA 均為 陽性，或經由肝組織切片(血友
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 健保收載
劑型
健保現行給付條件 (詳見附錄一)
病人及類血友病人經照會消化 系專科醫師同意後，得不作切 片)以 METAVIR system 證實 輕度纖維化大於或等於 F1 及 肝炎變化，且無肝功能代償不 全者。(98/11/1)
III.療程依 Viral Kinetics 區分 (略) (98/11/1)
L03AB10 Peginterferon alfa-2b
用於治療慢性Ｃ型肝炎 50mcg/vial、
80mcg/vial、
100mcg/vial
、120mcg/vial 凍晶乾粉注 射劑
1.限用於參加「全民健康保險加 強慢性 B 型及慢性 C 型肝炎 治療詴辦計畫」之下列慢性病 毒性 C 型肝炎患者，且應與 ribavirin 併用。
2. 限 ALT 值 異 常 者 ， 且 Anti-HCV 與 HCV RNA 均為 陽 性 ， 或 經 由 肝 組 織 切 片…(略)…且無肝功能代償不 全者。(98/11/1)
3. 療 程 依 Viral kinetics 區 分 (略)(98/11/1)
L03AB04 Interferon alfa-2a
卡波西氏肉瘤、多毛狀細胞白血 球過多病、對活性慢性 B 型肝炎 可能有效、慢性骨髓白血病、皮 膚 T 細胞淋巴瘤、慢性 C 型肝 炎、腎細胞癌、非何杰金氏淋巴 瘤、尖頭濕疣。
注射劑 1.限用於參加「全民健康保險加 強慢性 B 型及 C 型肝炎治療 詴辦計畫」之下列慢性病毒性 B 型或慢性病毒性 C 型肝炎 患者。
(1)用於慢性病毒性 B 型肝炎 患者(略)
(2)用於慢性病毒性 C 型肝炎 治療時:
Ⅰ.應與 Ribavirin 併用
Ⅱ . 限 ALT 值 異 常 者 ， 且 Anti-HCV 與 HCV RNA 均為 陽性，或經由肝組織切片(血友 病人及類血友病人經照會消化 系專科醫師同意後，得不作切 片)以 METAVIR system 證實 輕度纖維化大於或等於 F1 及 肝炎變化，且無肝功能代償不 全者。(98/11/1)
III.療程依 Viral Kinetics 區分 (略) (98/11/1)
2. 限 用 於 下 列 癌 瘤 病 人 「 限 interferon alpha-2a ( 如 Roferon-A) 及 interferon
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 健保收載
劑型
健保現行給付條件 (詳見附錄一) alpha-2b (如 Intron A)(略) NS3/4A 蛋白酶/ NS5A/ NS5B 聚合酶抑制劑(NS3/4A protease inhibitor/NS5A inhibitor/NS5B polymerase inhibitor)
J05AX66 Dasabuvir and
Ombitasvir/
Paritaprevir/
Ritonavir
Viekirax 與 Exviera、ribavirin 併 用(併用方式詳參劑量與投藥方 法段)，以治療成人慢性 C 型肝 炎基因型 1 之感染。
250mg and 12.5mg/75 mg/50 mg 膜 衣錠
本案藥品；
慢性 C 型肝炎 Genotype 1a、1b 治療之給付建議收載中。
J05AX67 Ombitasvir/
Paritaprevir/
Ritonavir
Viekirax 適 用 於 與 Exviera 、 ribavirin 併用(併用方式詳參仿 單劑量與投藥方法段)，以治療成 人慢性 C 型肝炎基因型 1、4 之 感染。
12.5 mg/75 mg/50 mg膜 衣錠
─
J05AX65 Ledipasvir/
Sofosbuvir
適用於治療成人的慢性 C 型肝 炎基因型 1 感染症。
ledipasvir 90 mg/sofosbuvi r 400mg 膜衣 錠
慢性 C 型肝炎基因型 1治療之 給付建議收載中。
Elbasvir /Grazoprevir (尚無 ATC)
尚未取得我國許可適應症。 ─ ─
NS5B 聚合酶抑制劑 (NS5B polymerase inhibitor) J05AX15
Sofosbuvir
Sovaldi 與其他藥物併用可以治 療成人慢性 C 型肝炎
400mg 膜衣 錠
慢性 C 型肝炎治療之給付建議 收載中。
J05AX16 Dasabuvir
Exviera 適 用 於 與 Viekirax 、 ribavirin 併用(併用方式詳參仿 單劑量與投藥方法段)，以治療成 人慢性 C 型肝炎基因型 1 之感 染。
250mg 膜衣 錠
─
NS5A 抑制劑(NS5A inhibitor) J05AX14
Daclatasvir
(1)與 asunaprevir 併用，治療先前 未 曾 接 受 治 療 、 不 適 合 接 受 interferon 或 ribavirin 治療或先前 曾以 interferon 及 ribavirin 治療 失敗(包括對先前治療無反應、部 份反應及復發)之代償性肝病(包 括肝硬化)成人患者(18 歲及以 上)的慢性 C 型肝炎基因型第 1b 型感染症。 (2)與 asunaprevir、
peginterferon 及 ribavirin 併用，
治療先前未曾接受治療或先前 曾以 interferon 及 ribavirin 治療
30mg/60mg 膜衣錠
慢性 C 型肝炎 Genotype 1b 治 療之給付建議收載中。
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 健保收載
劑型
健保現行給付條件 (詳見附錄一) 失敗(包括對先前治療無反應、部
份反應及復發)之代償性肝病(包 括肝硬化)成人患者(18 歲及以 上)的慢性 C 型肝炎基因型第 1 型感染症。
NS3/4A 蛋白酶抑制劑 (NS3/4A protease inhibitor) J05AE15
Asunaprevir
((1)與 daclatasvir 併用，治療先前 未 曾 接 受 治 療 、 不 適 合 接 受 interferon 或 ribavirin 治療或先前 曾以 interferon 及 ribavirin 治療 失敗(包括對先前治療無反應、部 份反應及復發)之代償性肝病(包 括肝硬化)成人患者(18 歲及以 上)的慢性 C 型肝炎基因型第 1b 型感染症。 (2)與 daclatasvir、
peginterferon 及 ribavirin 併用，
治療先前未曾接受治療或先前 曾以 interferon 及 ribavirin 治療 失敗(包括對先前治療無反應、部 份反應及復發)之代償性肝病(包 括肝硬化)成人患者(18 歲及以 上)的慢性 C 型肝炎基因型第 1 型感染症。
100mg 軟膠 囊
慢性 C 型肝炎 Genotype 1b 之 治療給付建議收載中。
J05AE12 Boceprevir
Victrelis (boceprevir) 適 用 於 與 peginterferon alfa 及 ribavirin 併 用，治療先前未曾接受治療或先 前曾以 interferon 及 ribavirin 治 療 失 敗 ( 包 括 對 先 前 治 療 無 反 應、部分反應及復發)之代償性肝 病(包含肝硬化)成人患者(18 歲 及以上)的慢性 C 型肝炎基因型 第 1 型感染症。
200mg 膠囊 劑
健保署共同擬訂會議已建議收 載給付。
J05AE11 Telaprevir
尚未取得我國許可適應症。 ─ ─
J05AE14 Simeprevir
尚未取得我國許可適應症。 ─ ─
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
2015 年 6 月 18 日 公 佈 評 估 報 告 ， 建 議 收 載 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir 用於治療 肝臟纖維化程度≥2 級之基因型第一型慢性 C 型肝炎的 成人病人，包含代償性肝硬化患者。
CDEC 建議收載理由(療效部份)：經由六項隨機分派的 臨床詴驗證實，以 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir 治療先前未經治療或先前曾治療過的第一型 慢性 C 型肝炎病人，不論是否合併 Ribavirin，在治療 後 12 週時皆可達高比例之持續病毒反應(SVR12)。
PBAC（澳洲） 2015 年 7 月公佈評估報告，建議使用時須經過簡化型 事先申請核可(Authority Required [STREAMLINED]) 的收載 paritaprevir 75mg, ritonavir 50mg, ombitasvir 12.5mg AND dasabuvir 250mg +/- Ribavirin 200mg/600mg (Viekira PAK / Viekira PAK-RBV®)，用於 治療基因型第一型慢性 C 型肝炎(GT1 CHC)的成人患 者，不論其先前是否有過治療經驗。
有關事先申請授權許可的給付條件，請參閱內文表六詳 述。
NICE（英國） 2015 年 11 月 25 日公佈科技評議指引 TA365 報告，建 議 收 載 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 與 / 或 未 與 dasabuvir，用於治療基因型第一型或第四型慢性 C 型 肝炎的成人患者。
(需於廠商同意提供 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir with dasabuvir 的價格等同或低於 Commercial Medicines Unit 所同意的價格為前提。)
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）於 2015 年 6 月 8 日公佈評估報告，建 議 收 載 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax) 與 dasabuvir (Exviera) ± ribavirin 使用於治療基因型第一型 慢性 C 型肝炎 患者 ； ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
(Viekirax) 與 ribavirin 併用於治療治療基因型第四型慢 性 C 型肝炎患者。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一)
CADTH/CDEC（加拿大）[18]
CADTH 於 2015 年 6 月公佈 ｢Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 及 Dasabuvir Indication : Chronic Hepatitis C virus Genotype 1 Infection in Adults」評估報告，建 議收載 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir (OBV/PTV/RTV and DSV;
3D)，用於治療肝臟纖維化程度(liver fibrosis stage) ≥2 級之基因型第一型慢性 C 型肝炎的成人病人，包含代償性肝硬化患者。CDECk委員會同時建議，此項處方 需由對治療慢性 C 型肝炎(CHC)有經驗之醫師開立，且 OBV/PTV/RTV and DSV 療程計畫的總藥費不應超過其它不含干擾素(interferon-free)的 CHC 處方治療計 畫的總藥費。
CDEC 建議收載 OBV/PTV/RTV and DSV (3D) 在療效部份主要理由是：經 由六項隨機分派的臨床詴驗 (SAPPHIRE I, SAPPHIRE II, PEARL II, PEARL III, PEARL IV and TURQUOISE II) 證實，以 OBV/PTV/RTV and DSV 治療先前未經 治療(treatment-naïve)或先前曾治療過(treatment-experienced)的第一型慢性 C 型肝 炎病人，不論是否合併 ribavirin，在治療後 12 週時皆可達高比例之持續病毒反 應(SVR12)。同時，藥物經濟評估結果認為以 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir 治療相較於 Ledipasvir/Sofosbuvir 治療，所獲得之生活品質調整生命年 (quality adjusted life year, QALY)於兩者相當。
臨床效益：臨床詴驗及結果
委員會對於 OBV/PTV/RTV and DSV 的建議，主要是基於經系統性文獻回顧 之後納入六項第三期隨機分派臨床詴驗的結果 (詳細內容請參見後文第(四)其他 實證資料−2.電子資料庫相關文獻之章節)。
六項第三期 RCTs 詴驗分別為：三項治療先前未經過治療的 C 型肝炎病人之 雙盲詴驗 (SAPPHIRE I, PEARL III and PEARL IV)，兩項治療先前經過治療失敗 C 型肝炎病人的詴驗(雙盲詴驗 SAPPHIRE II 與開放作業詴驗 PEARL II)，以及 一項包括先前未經過治療患者和具有治療經驗且有肝硬化(cirrhosis)的 C 型肝炎
k The Canadian Drug Expert Committee
病人的開放作業詴驗(TURQUOISE II)。其中有三項詴驗(PEARL II, PEARL III and PEARL IV)比較使用 OBV/PTV/RTV and DSV 併用 RBV (ribavirin)治療相較 於 OBV/PTV/RTV and DSV (3D)治療 12 週的結果，兩項(SAPPHIRE I, SAPPHIRE II)為詴驗藥品 3D+RBV 相較於安慰劑治療 12 週的結果，以及一項(TURQUOISE II)比較 3D+RBV 治療 12 週與治療 24 週的結果。除 TURQUOISE II 詴驗之外，
在篩檢時納入的病人均無肝硬化病史。在詴驗當中病人的納入與排除條件均相 似，而罹患嚴重共病症、B 型肝炎或 HIV 感染者均排除於詴驗之外。主要的療 效指標為達到 SVR12 的患者比例。
詴驗的結果：
(1) 所有 OBV/PTV/RTV and DSV 治療組達到 SVR12 的患者比例，在統計上均 顯示優於歷史對照組(historical control rates)；各項詴驗達到 SVR12 的患者比 例依序為：
SAPPHIRE I 詴驗在 3D+RBV (12 週)治療組的 SVR12 為 96.2%，historical control rate 為 70%。 PEARL III 詴驗在 3D+RBV (12 週)治療組的 SVR12 為 99.5%，而在 3D 未併用 RBV (12 週)治療組為 99%，historical control rate 為 73%。
PEARL IV 詴驗在 3D+RBV (12 週)治療組的 SVR12 為 97%，而在 3D 未併用 RBV (12 週)治療組的為 90.2%，historical control rate 為 65%。 SAPPHIRE II 詴驗在 3D+RBV (12 週)治療組的 SVR12 為 96.3%，historical control rate 為 60%。 PEARL II 詴驗在 3D+RBV (12 週)治療組的 SVR12 為 96.6%，在 3D 未併用 RBV(12 週) 治療組的為 100%，historical control rate 為 64%。 TURQUOISE II 詴驗在 3D+RBV (12 週)治療組的 SVR12 為 91.8%，在 3D+RBV (24 週)治療組的為 95.9%，historical control rate 為 43%。
(2) 有復發(relapse)的病人比率：
SAPPHIRE I 詴驗 3D+RBV (12 週)治療組有 1.5%；PEARL III 詴驗 3D 併用 或未併用 RBV(12 週)治療組均為 0%；PEARL IV 詴驗中 3D+RBV (12 週)治療組 有 1%，而在 3D 未併用 RBV(12 週)組為 5.2%；SAPPHIRE II 詴驗的 3D+RBV (12 週)治療組有 2.4%；PEARL II 詴驗在 3D 併用或未併用 RBV(12 週)治療均為 0%；
而 TURQUOISE II 詴驗在 3D+RBV (12 週)治療組有 5.9%，在 3D+RBV (24 週) 治療組則為 0.6%。
(3) 生活品質與量表變化
各項詴驗治療組彼此間的 SF-36、EQ-5D 和 HCV-PRO 量表l的變化並未具有
l Short-Form 36-Item Health Survey (SF-36)；EuroQol 5-Dimensions (EQ-5D) Questionnaire；
Hepatitis C Virus Patient-Reported Outcomes Instrument (HCV-PRO)
統計顯著差異。治療前後在生活品質分數相比較並沒有臨床上有意義的差異。
(4) 安全性和耐受性
在 OBV/PTV/RTV and DSV 治療組最常見的不良反應為 疲倦(21.4%至 46.5%)、頭痛(23.0%至 36.4%)、搔癢(5.3%至 19.2%)、噁心(4.3%至 23.7%)、腹 瀉(4.3%至 16.9%)、失眠(3.3%至 18.0%)、乏力(1% 至 15.8%)、皮疹(1%至 14.5%)、
和貧血 (0.5% 至 11%)。至少發生一項不良反應的患者比例為 67% (未併用 RBV) 至 92%(併用 RBV)之間。至少發生一項嚴重不良反應的患者比例為 0.5% (未併用 RBV)至 6.3%(併用 RBV)之間。
因嚴重不良反應而中止治療者比例在 SAPPHIRE I 詴驗為 0.6% (併用 RBV) 和 0.6% (安慰劑)，PEARL III 為 0 % (併用 RBV)和 0% (未併用 RBV)，PEARL IV 為 0 % (併用 RBV)和 1% (未併用 RBV)，SAPPHIRE II 詴驗中有 1% (併用 RBV) 和 0% (安慰劑)、PEARL II 有 2.2 % (併用 RBV)和 0% (未併用 RBV)，與 TURQUOISE II 的 1.9% (併用 RBV 治療 12 週)和 2.3% (併用 RBV 治療 24 週)。
病人團體的意見
委員會同時也考量來自於四個病人團體的意見(Patient Input Information)。病 人團體認為，慢性 C 型肝炎病毒感染可能會造成肝硬化、肝癌、肝衰竭與死亡，
是一種可能會致命的疾病。病人會因罹患疾病而感覺疲倦、噁心、腹痛、肌肉酸 痛、黃疸、搔癢、頭痛、認知功能障礙等。同時，病人也會擔心因為 C 型肝炎 病毒感染被他人拒絕及歧視。而家屬與照顧者也可能因此造成經濟、心理、身體 上的負擔，影響到家人之間的關係與對孩童的照顧。
OBV/PTV/RTV 及 DSV 處方提供慢性 C 型肝炎病毒感染病人一項不具有干 擾素的治療選擇，可避免干擾素為基礎的治療方式造成許多不良反應。對於無法 耐受干擾素治療或不適合干擾素治療條件的患者來說，這類患者的治療需求在先 前是未被滿足的(unmet patient needs)。病人團體也認為 OBV/PTV/RTV 及 DSV 治療所需的療程較短、不良反應較少，不需服用太多藥物，且可以達到較高的治 療反應率。病人團體同時認為，病人不需要在使用過一種治療(包含干擾素)方式 失敗之後才能開始接受 interferon-free 的治療方式。
(二) PBAC（澳洲）[19]
PBAC 於 2015 年 7 月公佈評估報告，建議使用時須經過簡化型事先申請核可 (Section 85 Authority Required [STREAMLINED] ) 的收載 Paritaprevir 75mg, Ritonavir 50mg, Ombitasvir 12.5mg AND Dasabuvir 250mg +/- Ribavirin
200mg/600mg (Viekira PAK / Viekira PAK-RBV®)，用於治療基因型第一型慢性 C 型肝炎(GT1 CHC)的成人患者，不論其先前是否有過治療經驗。PBAC 的收載建 議 是 基 於 本 品 於 療 效 和 安 全 性 上 不 劣 於 複 方 藥 品 Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF)的結果。
澳洲 PBS 已收載給付用於治療基因型第一型的慢性 C 型肝炎(GT1 CHC)的 DAAs 藥品有 Boceprevir、Telaprevir 和 Simeprevir，屬於 NS3/4A protease 抑制劑 ，治 療時需和 Peginterferon 與 Ribavirin (PR)併用。此外，Sofosbuvir (SOF)併用 PR、
Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF)複方、Daclatasvir 併用 Sofosbuvir (DCV+SOF) 的處方組合也已在 2015 年 3 月 PBAC 會議中獲得建議收載用於治療基因型第一 型的慢性 C 型肝炎。
臨床效益：相對療效與相對安全性
針對 Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 療效比較的參考品，廠商提交多項治療 組合m；而 PBAC 認為，由於許多慢性 C 型肝炎的患者因等待不具干擾素(IFN-free) 的治療方式而並未接受過治療，因此 PBAC 可以接受以 „無治療 (no treatment)‟
做為合適參考品；然若考量到以口服、不具干擾素的 GT1 CHC 複方藥品 LDV/SOF 也已在 2015 年 3 月獲得建議收載，且 IFN-free 處方將會成為慢性 C 型肝炎的標準治療方式，因此 PBAC 認為 „LDV/SOF‟ 會是最合適的療效參考 品。
比較 Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 相較於 „no treatment‟ 的實證資料主要 來自數項以安慰劑對照(placebo-controlled )的臨床詴驗n。而比較 Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 相較於 „LDV/SOF‟ 實證資料，主要依據為數項研究裡單一詴 驗組之間未經校正的比較結果。由於 LDV/SOF 的相關詴驗 (ION-1, ION-2 and ION-3 trials ) 缺少活性對照組或安慰劑對照組，無法與其它治療方式進行校正的 間接療效比較，因此 Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 與 LDV/SOF 相比較，其偏 誤的風險(risk of bias)較高而有不確定性。而有雙盲、安慰劑對照詴驗的 Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 與 no treatment 相比較，其偏誤的風險則相對降低。
經集合相關的詴驗，依據基因型(GT1a, GT1b)、肝硬化狀態、以及先前有無 治療經驗分析 SVR12 結果顯示，使用 Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 治療於各 個族群的 SVR 比率都高過於 95%，僅在下列兩次族群例外：(1)未經治療過的基 因型 GT1a 且有肝硬化的 CHC 病人，Turquoise II 詴驗顯示 Arm A 次族群(治療 12 週)的 SVR 率為 92.2%；(2)具有治療經驗但無反應者，基因型 GT1a 且有肝硬 化的 CHC 病人，Turquoise II 詴驗顯示 Arm B 次族群(治療 24 週)的 SVR 率為 92.9%。另一方面，在相似的詴驗病人族群當中，以 Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 治療和觀察到 LDV/SOF 的 SVR 比率則兩者相當，如表七；然，由於前述關於 偏誤風險存在的理由，故無法比較 Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 和 LDV/SOF 彼此間的相對療效差異。
m包 括 : no treatment, LDV/SOF, telaprevir+PR, simeprevir+PR, SOF+PR, DCV+SOF and daclatasvir+asunaprevir
n 包 括 MALACHITE I, MALACHITE II, PEARL II, PEARL III, PEARL IV, SAPPHIRE I, SAPPHIRE II, TURQUOISE II 詴驗。
而在集合的相關詴驗裡，Viekira PAK / Viekira PAK-RBV 和 LDV/SOF 的安 全性資訊分析結果如表八所示，因不良反應事件導致退出詴驗治療的患者在兩組 均不常見，比例分別為 0.8% 和 0.6%；任何嚴重不良反應事件的發生率在兩組 相當，分別為 2.3% 和 3.1%。
(三) NICE（英國）[20]
NICE 於 2015 年 11 月 公 佈 科 技 評 議 指 引 TA365 報 告 (Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir with or without Dasabuvir for Treating Chronic Hepatitis C, NICE technology appraisal guidance 365) ， 建 議 收 載 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 與/或未與 Dasabuvir 用於治療基因型第一型或 第 四 型 慢 性 C 型 肝 炎 的 成 人 患 者 。 ( 需 於 廠 商 同 意 提 供 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir with dasabuvir 的 價 格 等同 或低 於 Commercial Medicines Unit 所同意的價格為前提。)
臨床效益：臨床詴驗及結果
主要療效實證依據來自於七項隨機分派臨床詴驗(randomized controlled trial, RCT) 的結果，即 SAPPHIRE I、SAPPHIRE II、TURQUOISE II，PEARL II、PEARL III，PEARL IV，以及 PEARL Io研究報告。療效證據相關之隨機分派臨床詴驗，
詳細內容請參見後文第(四)其他實證資料−2.電子資料庫相關文獻之章節。各項臨 床詴驗的主要療效指標均為達到 SVR12 的患者比例；NICE 之研究分析結果整 理如表十所示。
o PEARL I 詴驗為第二期臨床詴驗，治療 CHC 基因型第四型患者的研究。
委員會重點考量
委員會經由臨床專家意見知悉對於慢性 C 型肝炎的治療，需依據 C 型肝炎 基因型、肝臟疾病程度、是否曾經治療過以及病人的共病狀態，來決定治療 的方式。臨床專家表示，有些病人不願意接受 peginterferon alfa+ ribavirin 的 治療是因為含干擾素(interferon-based)的處方會產生疲倦、類流感症狀等嚴 重 的 不 良 反 應 ， 因 此 不 含 干 擾 素 (interferon-free) 的 治 療 藥 品 如 3D
(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+dasabuvir) 和 2D (ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir)，將可以提供病人具有價值的治療選擇。
由於 NICE 先後曾發佈以 simeprevir 和 sofosbuvir 治療慢性 C 型肝炎的科技 評估指引，因此委員會認為可以 sofosbuvir 和 simeprevir 做為比較參考品；
而對於無法使用 interferon-based 治療的患者，委員會認為最佳支持照護(best supportive care)亦可做為適當的參考品。
委員會知悉，對於基因型第一型慢性 C 型肝炎治療的研究，多採以歷史對 照組(historical controls)做為比較而使研究的嚴謹度稍嫌薄弱(weakness)；然 而委 員會瞭解到 ， 這 些研究 設 計曾獲 得 歐 盟醫藥 評審局 (EMA) 接受以 telaprevir 做為歷史對照組且皆足以顯現其療效，故，委員會認為這些研究結 果可證實以 3D 藥品治療基因型第一型慢性 C 型肝炎是具有效益的。
委員會檢視廠商提供的藥品安全性資料，並聽從臨床專家意見，知悉 3D 和 2D 相較於含有干擾素的治療，有比較少的不良反應產生，且其安全性與耐 受性均較佳。
委員會討論關於 3D 和 2D 藥品 (併用或未併用 ribavirin)之相對療效分析的 策略。委員會獲知廠商並未執行 mixed treatment comparison 的原因為大多數 3D 和 2D 的療效數據來自詴驗當中的單一詴驗組；委員會認為廠商對於 3D 和 2D 藥品治療 GT1 和 GT4 基因型的相對療效評估方式與證據尚不夠穩 健，因而對實際上的治療效益具有不確定性。
委員會討論3D和2D是否可被視為具有創新性(innovation)的新藥品，以及廠 商提供的藥物經濟分析模型是否涵蓋所有生活品質相關的數據。委員會同 意，相較於傳統治療，3D與2D治療方式提供口服劑型、縮短治療時間與無 須使用干擾素的治療方式，對於病人本身與C肝治療而言都是極重要的進 展，委員會因此認可3D與2D對於C肝治療而言是具有價值的新治療方案。
由於 NICE 建議 3D 和 2D 藥品給付使用於核可適應症中所有的病人族群，
因此委員會認為無需討論關於公帄原則(equality)的議題。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[21]
SMC在2015 年6月8日公佈科技評估報告 (SMC No. 1051/15)，建議 收載 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Viekirax® ) 與 Dasabuvir (Exviera® ) ± Ribavirin 使 用 於 治 療 基 因 型 第 一 型 慢 性 C 型 肝 炎 成 人 患 者 ； 以 及 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Viekirax)與Ribavirin併用於治療治療基因型第 四型慢性C型肝炎成人患者。
SMC的建議係基於六項第三期隨機分派臨床詴驗的結果(即SAPPHIRE I, SAPPHIRE II, TURQUOISE II, PEARL II, PEARL III and PEARL IV )，顯示在基因 型第一型的慢性C型肝炎患者，以Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Viekirax) 與 Dasabuvir (Exviera) ± Ribavirin治療，可以達到SVR12的患者比例≥ 96%的效益。
在 蘇 格 蘭 地 區 ， 用 於 治 療 慢 性 C 型 肝 炎 患 者 的 其 它 不 具 干 擾 素 (peginterferon-free) 的 藥 品 尚 有 Sofosbuvir 、 Simeprevir 、 Daclatasvir 或 Ledipasvir/Sofosbuvir，但是以 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ± Dasabuvir ± Ribavirin 的治療方式和這些相關的參考品之間，並沒有直接比較的相對療效和安 全性資料；由於相關臨床詴驗缺少對照組的原故，廠商因此並無執行間接比較的 療效分析。
病人團體的意見
共有四個病人團體提供意見，他們認為慢性 C 型肝炎病毒造成肝臟發炎、
肝功能受損、肝衰竭，是一種可能會導致失能的嚴重疾病，同時患者的家人與照 顧者也可能因為照護而造成經濟、心理、身體上的負擔，影響到家人、親子之間 的關係。慢性 C 型肝炎是可以被治癒的疾病，但是病人對於不同藥品治療的效 果和耐受性具有差異性，而以干擾素治療常常具有較為嚴重的不良反應，且並非 所有病人都可以耐受干擾素的治療。Viekirax + Exviera 併用治療，可提供慢性 C 型肝炎病毒感染病人一項不需要干擾素的治療選擇，避免干擾素治療方式造成的
許多不良反應，且治療所需的療程較短、不良反應較少，不需服用太多藥物，而 可以達到較高的治療反應率。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 基因型第一型(GT1a, GT1b)之慢性 C 型肝炎患者 Intervention Ombitasvir/Paritaprevir/ Ritonavir and Dasabuvir 併用
或未併用 Ribavirin
Comparator 其它C型肝炎治療方式，例如：
以干擾素為基礎合併ribavirin的治療(PR)
其他DAAs類藥物
安慰劑 (placebo)
Outcome 持續性病毒反應 SVR
Study design Randomized controlled trials, Systemic review and/or meta-analysis, Health technology assessment report 依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2016 年 3 月 30 至 31 日，以 „Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir‟、„ABT-450, Ritonavir, Ombitasvir, and Dasabuvir‟、„ABT-450/r-Ombitasvir and Dasabuvir‟、
„ABT-450/ritonavir/ABT-267 and ABT-333‟、„HCV‟ 與 „hepatitis C virus‟ 做為關 鍵字進行搜尋，搜尋策略請參見附錄二。
(2) 搜尋結果
在 PubMed 電子資料庫經鍵入關鍵字„Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir‟ 、 „ABT-450, Ritonavir, Ombitasvir, and Dasabuvir‟ 、
„ABT-450/r-Ombitasvir and Dasabuvir‟ 、 „ABT-450/ritonavir/ABT-267 and ABT-333‟、„HCV‟ 與 „hepatitis C virus‟進行搜尋，共獲得44篇研究文獻，將filter 設定為“human” 相關詴驗後獲得26篇研究文獻；在Embase 電子資料庫經以上述 關鍵字進行搜尋，並將filter 設定為 „human‟、„randomized controlled trial‟後共獲 得22篇研究文獻，設定為 „human‟、„systemic review‟後共獲得4篇文獻；在
Cochrane Library 電子資料庫以'ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir plus dasabuvir‟和„randomized controlled trial‟進行搜尋，結果獲得10篇臨床詴驗文獻，
並未查獲與本案藥品相關之Cochrane review或technology assessment 報告；搜尋 結果請參見附錄二。
上述PubMed/Embase/Cochrane 資料庫查獲的80篇研究文獻由研究人員逐筆 文獻標題及摘要閱讀，文獻的篩選流程如圖一；經排除重複、非屬 „human‟、 非
„隨機分派詴驗‟以及不符合研究主題性質者之後，共獲得五篇相關文獻發表之六 項詴驗結果，分別為詴驗SAPPHIRE I [22]、SAPPHIRE II [23]、PEARL IV [24]、
TURQUOISE II [25]，PEARL II [26] 與 PEARL III [24] 研究結果；此外，並查 獲兩份CADTH於2016年一月發表關於慢性C型肝炎治療藥品的評估報告[27, 28] ， 其中 一篇 為 藥品相 對 療效 之 系 統性 文獻 回 顧與 網絡 統合 分析 (network meta-analysis)報告[27]。五篇經納入分析的臨床詴驗文獻皆依據SIGN50 checklist 嚴謹評估研究的品質[29]。
I. 隨機分派對照臨床詴驗及詴驗設計 [22-26]
經文獻回顧納入分析之臨床詴驗整理如表十二所示。其中，SAPPHIRE I和 SAPPHIRE II納入的患者為慢性C型肝炎基因型GT1 (GT1a+GT1b)且無肝硬化的 病人[22, 23]；TURQUOISE II 納入的患者為HCV GT1而有代償性肝硬化的病人 [25]；PEARL IV的患者為基因型GT1a 之無肝硬化病人[24]；而在PEARL II和 PEARL III的參與患者則為基因型GT1b之無肝硬化病人[24, 26]。
