1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[17]
2019 年 01 月 09 日於 SMC 網頁鍵入關鍵字”brexpiprazole”，並未尋獲與 本案相關之評估報告。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：思覺失調症
Intervention brexpiprazole Comparator 未設限
Outcome 未設限
Study design 系統性文獻回顧或統合分析、第三期隨機分派對
照試驗（phase Ⅲ randomized controlled trial）
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2019 年 01 月 09 日，以”brexpiprazole 及 schizophrenia”做為關鍵字進行搜尋，搜尋策 略請見附錄表一。
(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料平台，經逐筆標題摘要 與內文閱讀，排除重複、僅有摘要、和主題無關及研討會摘要之文獻；針對「思 覺失調症」接受 brexpiprazole 的相對療效與安全性評估文獻，共尋獲 5 項第三期 隨 機 分 派 對 照 試 驗 ， 包 括 BEACON （ NCT01393613 ） [18] 、 VECTOR
（NCT01396421）[19]、NCT02054702[20]、EQUATOR（NCT01668797）[21]及 NCT01451164[22]，以及 3 篇系統性文獻回顧或統合分析[23-25]。值得一提的是，
5 項第三期隨機分派對照試驗皆由廠商贊助u；3 篇系統性文獻回顧或統合分析，
1 篇由 Sunovion 藥廠贊助[24]、1 篇由日本大塚製藥（Otsuka Pharmaceutical）提 供未發表數據及資訊[23]，1 篇則未接受贊助[25]。
A. 隨機對照試驗文獻
納入評估的 5 項第三期隨機分派對照試驗，包含 4 項為期 6 週的「急性
（acute）」思覺失調 症 試驗（包括 NCT02054702、BEACON、 VECTOR 及 NCT01451164）及 1 項（EQUATOR）為期 52 週的「維持治療（maintenance treatment）」試驗。
4 項針對「急性（acute）」思覺失調症之試驗，僅 1 項（NCT02054702）為 活性藥物對照試驗[20]，病人被隨機分派至 brexpiprazole 或 aripiprazole，主要目 的為評估接受 6 週彈性劑量的 brexpiprazole 或 aripiprazole 單一藥物治療之療效、
認知功能及安全性；而其他 3 項試驗（BEACON、VECTOR 及 NCT01451164）
u 其 中 3 項 由 大 塚 製 藥 及 朗 德 貝 克 藥 廠 贊 助 （ Otsuka Pharmaceutical Development &
Commercialization, Inc. [Princeton, USA] and H. Lundbeck A/S [Valby, Denmark]）[18-20]，另 2 項試驗則由大塚製藥贊助[21, 22]。
皆 為 安 慰 劑 對 照 試 驗 [18, 19, 22] ， 主 要 目 的 皆 為 比 較 3 種 固 定 劑 量v的 brexpiprazole 相較於安慰劑，用於治療急性思覺失調症成人病人之相對療效、安 全性及耐受性，4 項試驗主要評估指標皆為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改變 量，其中 NCT01451164 試驗為針對日本族群[22]。
而另 1 項 EQUATOR 維持治療試驗包含四期（篩選期、1 至 4 週的轉換期或 沖洗期[washout]、12 至 36 週的單盲穩定期及為期 52 週的雙盲維持治療期），主 要目的為針對「brexpiprazole 作為思覺失調症成人病人的維持治療」之療效、安 全性及耐受性評估[21]，主要評估指標為，雙盲維持治療期，自隨機分派至精神 病症狀發作/即將復發（impending relapse）的時間w。
上述 5 項試驗之臨床試驗設計與病人資訊比較如表七。
a. Brexpiprazole 於治療「急性（acute）」思覺失調症
Citrome, L. et al（2016）- NCT02054702 試驗[20]
NCT02054702 試驗為第 IIIb 期、隨機分派（2:1）、探索性（exploratory）、
開放式（open-label）、多中心、彈性劑量試驗（flexible-dose study）；針對接受住 院治療/持續住院之急性復發（relapse）的思覺失調症病人，被隨機分派至接受 彈性劑量的 brexpiprazolex（1 至 4 mg/天）或 aripiprazoley（10 至 20 mg/天）共 6 週；主要目的為評估接受 6 週彈性劑量的 brexpiprazole 或 aripiprazole 單一藥物 治療之療效、認知功能及安全性；主要評估指標為 PANSS 總分自基期至第 6 週 的改變量；治療第 6 週時之相對療效評估比較如表八，安全性評估結果比較如表 九。
試驗結果指出，治療第 6 週時，brexpiprazole 及 aripiprazole，PANSS 總分的 最小平方平均值（least squares mean）可分別改善-22.9 分及-19.4 分（相較於基 期，2 組 p 值皆<0.0001）；而 brexpiprazole 相較於 aripiprazole，在數值上略有改
v BEACON 及 NCT01451164 試驗針對 brexpiprazole 1mg/天、2mg/天及 4mg/天 3 種固定劑量；
而 VECTOR 試驗則是針對 brexpiprazole 0.25 mg/天、2 mg/天及 4 mg/天 3 種固定劑量。
w 只要符合下列 4 項任一條件，即符合精神病症狀發作/即將復發之定義：(1) CGI-I ≥5 分
（minimally worse），且以下任 1 PANSS 項目評分增加：包括幻覺行為、不尋常的思考內容、
構思無條理及猜疑；自隨機分派起，(a)特定項目評分>4，且絕對評分增加≥2 分，或(b)4 項 PANSS 合併項目評分>4，且絕對評分增加≥4 分；(2)由於精神病症狀惡化需住院；(3)藉由 C-SSRS 評 估具自殺行為；(4)具暴力或攻擊行為導致的受傷或財產損失。
x Brexpiprazole 起始劑量為 1 mg/天，共 4 天，接著接受 2mg/天治療 3 天，並於訪視第 1 週給藥 劑量可達 3 mg/天（目標劑量）；自訪視第 1 週，研究人員可依據病人的療效或耐受度調整劑量
（彈性劑量調整範圍介於 1 mg/天至 4 mg/天；以 1 mg/天增加或減少）。
y Aripiprazole 起始劑量為 10 mg/天，共 1 週，訪視第 1 週接著給予 15 mg/天（目標劑量）；自訪 視第 1 週，研究人員可依據病人的療效或耐受度調整劑量（彈性劑量調整範圍介於 10 mg/天至 20 mg/天；以 5 mg/天增加或減少）。
善精神病理學（psychopathology）及病人功能測量的評分（包括 CGI-S、具體功 能評估等級量表[Specific Levels of Functioning Scale, SLOF]及巴氏衝動量表評分 [Barratt Impulsiveness Scale, BIS-11 scores]），亦可提高治療反應率z（response rate；60.9%及 48.5%）；而不論是 brexpiprazole 或 aripiprazole，皆可改善自基期 至第 6 週 CGI-S 評分。
在安全性評估結果指出，brexpiprazole（57.8%）及 aripiprazole（63.6%）發 生至少 1 件 TEAE 的發生率 2 組為相當；而 brexpiprazole 相較於 aripiprazole，有 較低 EPS 相關的 AE 發生率（14.1%及 30.3%）。
作者小結，不論是 brexpiprazole 或 aripiprazole，皆可改善急性思覺失調症病 人臨床相關的精神病理學（psychopathology）；brexpiprazole 具良好的耐受性，且 相較於 aripiprazole，可減少靜坐不能的發生。
Kane, J.M. et al.（2015）- BEACON（NCT01393613）試驗[18]
BEACON 試驗為第 III 期、隨機分派（2：3：3：3）、雙盲、安慰劑對照
（placebo-controlled）之多國多中心試驗；病人被隨機分派至 brexpiprazole 1 mg/
天、brexpiprazole 2 mg/天、brexpiprazole 4 mg/天或安慰劑；主要目的為比較 3 種固定劑量的 brexpiprazole 相較於安慰劑，用於治療急性思覺失調症成人病人之 相對療效、安全性及耐受性；主要評估指標為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改 變量；治療第 6 週時之相對療效評估比較如表十，安全性評估比較如表十一。
試驗結果指出，治療第 6 週時，brexpiprazole 4 mg/天相較於安慰劑，統計上 可顯著降低 PANSS 總分（治療差異為-6.47，p=0.0022），而 brexpiprazole 2 mg/
天及 1 mg/天相較於安慰劑，皆僅呈現數值 上改善（治療差異分別為-3.08 [p=0.1448]及-3.37[p=0.1588]）；此外，brexpiprazole 4 mg/天相較於安慰劑，亦可 改善主要次要評估指標「CGI-S 評分」（治療差異為-0.38，p=0.0015），且在其他 多項次要評估指標aa，brexpiprazole 4 mg/天改善程度皆呈現優於安慰劑。
在安全性評估結果指出，因治療後發生最普遍的不良事件（TEAEs）包括頭 痛、失眠及激動（agitation）；而 brexpiprazole（4.2%至 6.5%）相較於安慰劑（7.1%）， 有較低靜坐不能的發生率，但 brexpiprazole 在治療第 6 週時，會出現中度體重增 加的不良事件發生（brexpiprazole =1.23 至 1.89 kg，安慰劑=0.35 kg）。
z 反應率（response rate）定義為，在治療第 6 週時，PANSS 總分相較於基期減少≥30%，或 CGI-I 評分為 1 分（非常好的改善）或 2 分（大幅改善）。
aa 包括個人與社會功能量表評分（Personal and Social Performance, PSP）、PANSS 活性次量表評 分（PANSS Positive Subscale）、PANSS 負性次量表評分（PANSS Negative Subscale）、臨床整 體印象量表-疾病改善程度（Clinical Global Impressions-Improvement, CGI-I）、反應率、PANSS 亢奮成分評分（PANSS excited component, PEC）及 PANSS Marder 因子評分（Factor Scores）。
作者小結，brexpiprazole 4 mg/天用於治療急性思覺失調症成人病人，為具療 效且耐受良好的治療方式。
Correll, C.U et al.（2015）-VECTOR（NCT01396421）試驗[19]VECTOR 試驗為第 III 期、隨機分派（1：2：2：2）、雙盲、安慰劑對照之 多國多中心試驗；病人被隨機分派至接受 brexpiprazole 0.25 mg/天、brexpiprazole 2 mg/天、brexpiprazole 4 mg/天或安慰劑；主要目的為比較 3 種固定劑量的 brexpiprazole 相較於安慰劑，用於治療急性發作之思覺失調症成人病人的相對療 效、安全性及耐受性；主要評估指標為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改變量；
治療第 6 週時之相對療效評估比較如表十，安全性評估比較如表十一。
試驗結果指出，治療第 6 週時，接受 brexpiprazole 2 mg/天或 4 mg/天相較於 安慰劑，統計上皆可顯著大幅降低 PANSS 總分（治療差異分別為-8.72 及-7.64）
及 CGI 嚴重程度評分（CGI-S；治療差異分別為-0.33 及-0.38）；因接受 brexpiprazole 治療後發生最普遍的不良事件為靜坐不能（2 mg/天=4.4%；4 mg/天=7.2%；安慰 劑=2.2%），體重則為中度增加（治療第 6 週時，2 mg/天=1.45 kg；4 mg/天=1.28 kg；安慰劑=0.42 kg）；而自基期，脂質、血糖濃度及 EPS 發生率並無臨床上或 統計上顯著改變。
作者小結，不論是 brexpiprazole 2 mg/天或 4 mg/天用於治療急性思覺失調症 發作的病人相較於安慰劑，統計上可顯著具療效且有良好的耐受性。
Ishigooka, J et al.（2018）- NCT01451164 試驗（亞洲族群試驗-日本）[22]
NCT01451164 試驗為第Ⅱ/III 期、隨機分派（1：1：1：1）、雙盲、安慰劑 對 照 之日 本多 中心試 驗 ；病人被隨 機分派 至接受 brexpiprazole 1 mg/ 天、
brexpiprazole 2 mg/天、brexpiprazole 4 mg/天或安慰劑；主要目的為比較 3 種固定 劑量的 brexpiprazole 相較於安慰劑，用於治療急性思覺失調症日本病人之相對療 效、安全性及耐受性；主要評估指標為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改變量；
治療第 6 週時之相對療效評估比較如表十，安全性評估比較如表十一。
試驗結果指出，納入隨機分派的 459 位病人，在治療第 6 週時，brexpiprazole 2 mg/天相較於安慰劑，統計上可顯著減少 PANSS 總分（治療差異為-7.32，
p=0.0124），儘管 brexpiprazole 4 mg/天相較於安慰劑僅呈現數字上的改善差異（治 療差異為-3.86，p=0.1959），brexpiprazole 1 mg/天相較於安慰劑僅顯示最小的改 變（治療差異為-0.63，p=0.8330）；而在次要評估指標「PANSS 負性次量表及 PANSS Marder 負性因子（negative factor）」評分改善，brexpiprazole 4 mg/天及
brexpiprazole 2 mg/天皆顯著優於安慰劑；而治療第 6 週時，brexpiprazole 1 mg/
天、2 mg/天、4 mg/天及安慰劑之反應率bb分別為 16.1%、25.7%、24.8%及 20.4%。
安全性評估結果指出，接受 brexpiprazole 治療後出現不良事件（TEAEs）發 生率≥5%，且發生率為安慰劑的≥2 倍，包含嘔吐、血中泌乳激素升高、腹瀉、
噁心及齲齒（dental caries）；而大多數 TEAEs 的嚴重程度為輕度或中度；而 brexpiprazole 組，在心電圖參數、體重、實驗室數據及生命徵象指標並沒有臨床 上顯著改變。
作者小結，brexpiprazole 用於治療急性思覺失調症的日本成人病人，為具療 效且耐受良好的治療方式。
b. Brexpiprazole 作為思覺失調症成人病人的維持治療（maintenance treatment）
[21]
Fleischhacker, W. W.等人於 2017 年發表的 EQUATOR 試驗cc為第 III 期、隨 機分派（1：1）、雙盲、安慰劑對照之多國多中心試驗；針對精神病症狀急性發 作的病人轉換至 brexpiprazole（1 至 4 mg/天）超過 1 至 4 週dd，並進入單盲穩定 期（single-blind stabilization phase），爾後連續 12 週符合穩定性條件的病人ee，將 進入雙盲隨機分派維持治療期（maintenance treatment），病人被隨機分派至接受
Fleischhacker, W. W.等人於 2017 年發表的 EQUATOR 試驗cc為第 III 期、隨 機分派（1：1）、雙盲、安慰劑對照之多國多中心試驗；針對精神病症狀急性發 作的病人轉換至 brexpiprazole（1 至 4 mg/天）超過 1 至 4 週dd，並進入單盲穩定 期（single-blind stabilization phase），爾後連續 12 週符合穩定性條件的病人ee，將 進入雙盲隨機分派維持治療期（maintenance treatment），病人被隨機分派至接受