四、療效評估結論
1. 療效參考品：
(1) 本申請藥品 perampanel 之 ATC code 為 N03AX22。於我國已上市、具同 類 ATC 碼、且健保已給付「限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局 部癲癇發作之輔助性治療」的藥品有 lamotrigine (N03AX09)、topiramate (N03AX11) 、 gabapentin (N03AX12) 、 levetiracetam (N03AX14) 、 zonisamide (N03AX15)、pregabalin (N03AX16)。此外，於我國已上市、
具不同 ATC 碼、健保亦給付於「限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制 之局部癲癇發作之輔助性治療」的藥品則有 oxcarbazepine (N03AF02)、
tiagabine (N03AG06)、vigabatrin (N03AG04)。
(2) 本申請藥品之主要樞紐詴驗(詴驗 304、305、306)均以安慰劑做為對照 藥品。
(3) 目前並沒有 perampanel 與其他抗癲癇藥物之直接比較結果，間接比較 部份僅有兩篇系統性文獻回顧，為 perampanel 比較 lacosamide 和其他 抗癲癇藥物的結果，然 lacosamide 之適應症目標族群為 16 歲以上且目 前尚未獲得健保給付。
綜上考量，查驗中心認為並無合適之活性對照藥品可為療效參考品。
2. 相對療效與安全性
perampanel 在我國獲得的適應症，與歐洲藥品管理局(EMA)、及美國食
品藥物管理局(US FDA)兩者所核准者相同。在藥物的用法用量方面，美 國 FDA 建議，如果病人同時服用酵素誘導抗癲癇藥物(enzyme-inducing antiepileptic drugs)，perampanel 的起始劑量應為 4 毫克，如果病人未同 時服用酵素誘導抗癲癇藥物時，perampanel 的起始劑量則為 2 毫克。
根據歐洲藥品管理局的審查報告，廠商於送審資料中提出 3 項第三期隨 機分派詴驗(304、305 & 306)、3 項公開標籤的延伸詴驗(307、207 & 233)、
3 項第二期臨床詴驗(206、208 & 231)，用以證明 perampanel 的療效tt。 其中，僅有詴驗 304、305 以及 306 已於醫學期刊發表。故而，以下將重 點摘要這些詴驗內容以供參考。
三項第三期臨床詴驗的設計相近，皆為隨機分派、雙盲、安慰劑對照、
平行分組、多國多中心之詴驗。主要目的是為了驗證 perampanel 做為輔 助治療用藥，用於年齡在 12 歲以上uu之局部癲癇發作併有或未併有續發 型全身發作病人的療效、安全性以及耐受性表現。這三項詴驗主要的差 異點在於評估的 perampanel 劑量。詴驗 304 與 305 比較 perampanel 8 毫 克、12 毫克與安慰劑，以 1:1:1 的比例將部份發作復發的受詴者分配至 各組，這樣的詴驗設計主要是依據第二期臨床詴驗結果並預估這樣的劑 量可以顯現 perampanel 的療效。而詴驗 306 則比較 perampanel 2 毫克、
4 毫克、8 毫克與安慰劑，以 1:1:1:1 的比例將受詴者分配至各組，這樣 的詴驗設計主要是為了探查 perampanel 做為輔助治療的最低有效劑量為 何，並建立劑量反應關係(dose response relationship)。這三項詴驗均包括 三個詴驗階段，即為期 6 週的隨機分派前期、為期 19 週的雙盲期vv以及 進入公開標籤之詴驗 307 或退出詴驗進行為期 4 週的追蹤期。如果進入 追蹤期，則受詴者將停止服用 perampanel。
三項詴驗的主要療效指標皆為「50%的反應率」，定義為與隨機分派前期 相比，在劑量維持期間，每 28 天受詴者有大於等於 50%的發作頻率降 低。詴驗結果顯示，與安慰劑相比，perampanel 4~12 毫克的療效較佳。
其中，詴驗 304 的結果未達統計顯著，經過分析係由不同地區受詴者出 現較強的治療成效與劑量關係或安慰劑反應(placebo response)導致。如果 排除詴驗中美洲以及南美洲受詴者的數據，僅保留北美洲受詴者的數 據，則 perampanel 8 毫克組、12 毫克組與安慰劑組在主要療效指標的表 現差異便具統計顯著意義(差異值分別為 18.6%和 18.1%)。另ㄧ方面，所 有詴驗結果亦未顯現 perampanel 8 毫克與 12 毫克的療效表現差異，因 此，歐洲藥品管理局對於 perampanel 的建議劑量為 4~8 毫克，12 毫克建
tt 根據美國食品藥物管理局的審查報告，美國所審查之臨床詴驗基本上與歐洲藥品管理局所審查者完全相同，差異之處 在於，美國尚額外評估另外兩項第二期臨床詴驗 203 與 235[25]。
uu 某些國家納入的病人年齡為 18 歲以上。
vv 為期 19 週的雙盲期包含ㄧ個為期 6 週的劑量調升期，和ㄧ個為期 13 週的維持期。
議給予可以耐受 8 毫克且臨床評估治療成效不佳時，醫師根據個別病人 的效益-風險評估後使用。當合併服用誘導類抗癲癇藥物時，沒有特別的 perampanel 建 議 劑 量 。 根 據 長 期 之 公 開 標 籤 延 伸 詴 驗 結 果 顯 示 ， perampanel 改善病人發作頻率的療效可達 4 年。
安全性部份的分析係源自於 3 項第三期詴驗、5 項第二期詴驗以及 3 項 仍在進行的公開標籤延伸詴驗。所有受詴者暴露於 perampanel 的量為 19280 人月，其中，有 1147 人接受 perampanel 治療時間超過 6 個月、703 人超過 1 年、95 人超過 2 年。詴驗結果顯示沒有嚴重的藥物毒性事件被 發 現 。 77% 參 與 第 三 期 詴 驗 的 受 詴 者 發 生 與 治 療 相 關 的 不 良 事 件 (treatment emergent adverse events, TEAE)，安慰劑組受詴者則有 65%出 現 TEAE，perampanel 12 毫克組則為 89%。與藥物相關最常見的副作用 包括頭暈、共濟失調、具攻擊性、焦慮、暈眩、易怒、摔倒等，並導致 受詴者退出詴驗。共有 5 例死亡案例被通報，其中，4 例被認定與詴驗 藥物無關，詴驗 307 的 1 例死亡係導因於癲癇造成的猝死。
表五、與 perampanel 療效相關之詴驗[23]
詴驗號碼 詴驗中心數目
*此處所使用的計算方法為 LOCF(last observation carried forward)法，即所有接受隨機分派者，只要於隨機分派後至少有ㄧ個觀察值皆可列入分析[49]。
3. 主要醫療科技評估組織之給付建議 (1). 加拿大 CADTH
基於三項臨床詴驗結果，與安慰劑相比，每 28 天內，perampanel 獲得具統計顯著且有臨床意義之「發作」頻率降低；而且廠商提出 的給付價格，perampanel 做為癲癇部份發作之輔助治療時，成本較 lacosamide 為低。委員會建議收載 perampanel，用於癲癇局部發作 患者，經傳統療法無法有效控制病情，並符合以下條件時之輔助治 療：
病人目前接受兩種或以上之抗癲癇藥物治療；
成本較低之抗癲癇藥物療效不彰或不適合病人時；
病人正在接受有癲癇治療經驗之醫師診治。
(2). 澳洲 PBAC
委員會基於最小成本的概念(cost-minimisation basis，與 lacosamide 比較)，在給予給付條件限制下，准予給付 perampanel 做為治療癲 癇局部發作(partial epileptic seizures)之輔助用藥，惟文件中並未清 楚陳述給付條件內容。
(3). 英國 NICE
查無相關評估報告可供參考。
5. 醫療倫理
無系統性收集的相關資料可供參考。
6. 電子資料庫文獻搜尋結果
在 Cochrane Library、Embase 以及 PubMed 等網頁，經鍵入關鍵字
“perampanel”，並設定以英文發表、研究對象為人類、發表年代為 2010~2014 年，共獲到相關文獻 50 篇。其中，包括隨機分派臨床詴驗 類文獻 36 篇、系統性文獻回顧(或統合分析)類文獻 9 篇，以及科技評 估報告 5 篇。經過標題閱讀，首先，排除與本案主題不符之文獻 46 篇，
這些文獻主要屬於 perampanel 樞紐詴驗相關之研究、原文非英文(摘要 為英文)、探討新型癲癇藥物的研究。
納入之兩篇系統性文獻回顧和兩篇科技評估報告結論如下：
(a) 英國威爾斯地區政府之藥物策略組(All Wales Medicines Strategy Group, AWMSG)於 2013 年 5 月公告之評估最終建議內容，即建議 perampanel 應限制給付於「發作狀況經第一項輔助藥物治療仍未有 效控制的病人」。
(b) 兩項系統性文獻回顧分別納入 12 與 15 項臨床詴驗，與本案相關的 結論皆顯示 perampanel 的療效較安慰劑為佳，但與其他抗癲癇藥 物(lacosamideww)療效相近。惟其中ㄧ篇由廠商支持的研究，針對
「併有續發型全身發作病人」的次族群分析(僅探討 perampanel 與 lacosamide) ， 則 顯 示 perampanel 的 療 效 顯 著 優 於 安 慰 劑 ， 而 lacosamide 的療效未顯著優於安慰劑的結果。
ww 此處僅列出我國有上市之藥物。