癲控達膜衣錠(Fycompa Film-coated Tablets 2mg、
4mg、8mg) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 癲控達膜衣錠 Fycompa Film-coated Tablets 2mg、
4mg、8mg
成分 Perampanel
建議者 衛采製藥股份有限公司
藥品許可證持有商 同上
含量規格劑型 (1). 單位含量：2 毫克、4 毫克、8 毫克 (2). 劑型：錠劑
主管機關許可適應症 Fycompa 適用於 12 歲以上患者局部癲癇發作併有或未併有續發 型全身發作之輔助治療。
建議健保給付之適應 症內容
同上 建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 每日劑量：
一般劑量：4 毫克/天至 8 毫克/天 最大劑量：12 毫克/天
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考 品：查驗中心建議 最 合 適之核價參考品為 levetiracetam， 但亦可考量以 topiramate、lamotrigine、gabapentin、zonisamide、pregabalin 做為核價參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請參考表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
相對療效實證主要來自 3 篇第三期隨機分派樞紐試驗(試驗 304、305 和 306)的結 果。
1. Perampanel 與安慰劑比較之研究
三項第三期臨床試驗(304、305 和 306)的試驗設計相近，皆為隨機分派、雙 盲、安慰劑對照、平行分組、多國多中心試驗。主要目的是為了驗證 perampanel 做為輔助治療(adjunctive therapy)用藥，用於年齡在 12 歲以上之局部癲癇發作 併有或未併有續發型全身發作病人的療效、安全性以及耐受性表現。
三項試驗的主要療效指標皆為「50%的反應率」(與隨機分派前期相比，在劑 量維持期間每 28 天受試者有大於等於 50%的發作頻率降低的比率)。次要療效 指標為治療期間每 28 天癲癇發作頻率相較於基期的百分比變化。
試驗結果顯示，主要療效指標和次要療效指標，在新藥 perampanel 4、8、12 毫克組的療效均比安慰劑組為佳。
安全性的分析結果顯示未發現嚴重的藥物毒性事件。與藥物相關最常見的副作 用包括頭暈、共濟失調、具攻擊性、焦慮、暈眩、易怒、摔倒。與治療相關的 不良事件(TEAE)在新藥 12 毫克組為 89%，在安慰劑組有 65%。
四、 醫療倫理：無系統性收集的資料可供參考。
五、 成本效益：無具本土成本效益分析結果可供參考。
六、 財務衝擊：廠商預估第一年至第五年因成人局部癲癇發作而接受本品的輔助治 療之病人數將由約 165 人增加至將近 2,000 人，本品新增藥費約為 1600 萬元至 1.98 億萬元，然而廠商認為本品納入給付後將會取代部分現有治療，因此預估本品納入 健保後將帶來約 480 萬元至 3,700 萬元的健保預算影響。查驗中心認為本案藥品的 年度藥費介於 970 萬元至 1.17 億元之間；考量可能取代現有治療之平均藥費後，
逐年之健保預算影響為 689 萬至 8,303 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3 參考品 4 參考品 5 參考品 6
商品名 Fycompa Zonegran Lyrica Keppra 等 Neurontin 等 Topamax 等 Lamictal 等 主成分/含量 Perampanel/ 2 mg, 4
mg, 8 mg
Zonisamide/ 100 mg Pregabalin Levetiracetam Gabapentin Topiramate Lamotrigine
劑型/包裝 膜衣錠 膜衣錠 膠囊 膜衣錠 膠囊 膜衣錠 咀嚼錠, 錠劑
WHO/ATC 碼 N03AX22 N03AX15 N03AX16 N03AX14 N03AX12 N03AX11 N03AX09 主管機關許可適應
症
Fycompa® 適用於 12 歲以上患者局部
癲癇發作併有或未 併有續發型全身發 作之輔助治療。
成人局部癲癇發作 之輔助治療。適用 於下列癲癇發作類 型:1.單純性局部癲 癇發作 2.複雜性局 部癲癇發作 3.局部 癲癇發作續發型之 全身性強直-陣攣性
發作
帶狀泡疹後神經 痛。成人局部癲癇 的輔助治療。纖維
肌痛 (fibromyalgia)。糖尿
病周邊神經病變引 起的神經性疼痛。
脊髓損傷所引起的 神經性疼痛。
十六歲以上病患之 局部癲癇發作(併有 或不併有次發性全 身發作)之單獨治 療。四歲以上孩童 或成人病患之局部 癲癇發作(併有或不 併有次發性全身發 作)，十二歲以上青 少年與成人病患之 肌抽躍性癲癇發 作，以及十六歲以 上青少年與成人患 有體質性泛發性癲 癇的原發性泛發性 強直陣攣發作之輔
助治療。
治療成人及三歲以 上兒童局部癲癇發 作之輔助療法。帶 狀庖疹後神經痛。
用於成人及兩歲以 上兒童局部癲癇或
併有 LENNOX-GASTA UT 症候群之癲癇 及原發性全身性強 直陣攣癲癇的輔助
治療，用於 PARTIAL ONSET SEIZURE 病患之單
一藥物治療、預防 偏頭痛。
癲癇(泛發性強直陣 攣性發作及簡單性 或複雜性局部發作) 成人與 12 歲以上兒 童之單獨用藥治 療；成人與 2 歲以 上兒童之輔助性治
療；
LENNOX-GASTAU T SYNDROME 徵
候群之治療。
健保給付 條件 擬訂中 限用於其他抗癲癇 藥物無法有效控制 之局部癲癇發作之 輔助性治療(add on
therapy)。
限用於其他抗癲癇 藥物無法有效控制 之局部癲癇發作之 輔助性治療(add on
therapy)。
(1)限用於其他抗癲 癇藥物無法有效控 制之局部癲癇發作 之輔助性治療 (add on therapy) 或作為 第二線之單一藥物 治療。(2)十二歲以 上青少年與成人病 患之肌抽躍性癲癇 發作之輔助治療。
2.緩釋錠劑膠囊劑
（如 UFree ER 、 Nobelin XR：
（101/6/1)限使用 於十六歲以上病患 之局部癲癇發作之 輔助治療。3.口服液 劑（如 Keppra Oral Solution）：（97/4/1）
限用於其他抗癲癇 藥物無法有效控制 之局部癲癇發作之 輔助性治療 (add on therapy)。4.注射 劑（如 Keppra 濃縮
輸注液）：
（101/3/1、
102/10/1）限癲癇症 病患使用，且符合 以下其中之一項者
使用：1.對
限用於其他抗癲癇 藥物無法有效控制 之局部癲癇發作之 輔助性治療(add on
therapy)。
1.限用於其他抗癲 癇藥物無法有效控 制之局部癲癇發作 之輔助治療(add on therapy)或作為第二 線之單一藥物治
療。
2.用於預防偏頭痛 之治療（94/3/1、
94/9/1、95/1/1、
99/5/1、99/10/1）
(1)限符合國際頭痛 協會偏頭痛診斷標 準並有以下任一狀 況之偏頭痛患者，
且對現有預防藥物 療效不佳或無法忍 受副作用或有使用 禁忌者使用。
I.即使使用急性藥 物，反覆發作偏頭 痛已嚴重影響到患 者的日常生活。
II.特殊病例，如偏 癱性偏頭痛、基底 性偏頭痛、偏頭痛 之前預兆時間過長 或是偏頭痛梗塞
1.限用於其他抗癲 癇藥物無法有效控 制之局部癲癇發作 之輔助性治療(add on therapy)或作為 第二線之單一藥物
治療。
2.限使用於 18 歲以 上成人且為雙極性 疾患者，並依下列
原則使用：
(1)急性鬱期: 限使 用於鋰鹽、
carbamazepine、
valproate 藥品治療 療效不佳或治療後 由鬱症轉為躁症之
個案。
(2)雙極性疾患之鬱 症預防: 限使用於
鋰鹽、
carbamazepine、
valproate 藥品治療 療效不佳或無法耐 受其副作用者，單 純用於躁症預防者
不得使用。
(3)日劑量超過 200mg 時，需於病
phenytoin 注射劑無 效或無法忍受 phenytoin 副作用且
無法口服 levetiracetam 之病 患。2.癲癇連續發作
(Seizure clusters) 之病患。3.癲癇重積
狀態(Status epilepticus) 之病
患。
等。
Ⅲ.偏頭痛發作頻 繁，每星期 2 次(含)
以上。
(2)Topiramate 每日 治療劑量超過 100mg 時，需於病 歷詳細記載使用理
由。
歷記載理由。
相關國際疾病分類 代碼（ICD-9-CM
code 及 ICD-10-CMcode 並
陳）
ICD-9-CM code:345.XX ICD-10-CM code:
G40.A01
健保給付價 擬訂中 20.5 元 23.5 元 250 mg：18.6 元；
500 mg：31.3 元
100 mg：4.13 元；
300 mg：11 元, 400 mg：13.5 元, 600 mg：19.3 元, 800
mg：26.5 元
25 mg：11.2 元；50 mg：23.1 元；100 mg：41.3 元；200
mg：73 元。
5 mg：10 元；50 mg；16.7 元；100
mg：26.2 元。
仿單建議劑量與用 法
Fycompa 於劑量 4 mg/至 12/day 顯示 有效治療癲癇局部 發作。Fycompa 治 療起始劑量為 2 mg/day。劑量可根 據臨床反應和耐受
起始劑量為每日 100 mg。之後以一 到二週為間隔逐漸 提高劑量至每日 200 mg 至 400 mg，
分 1 至 3 次服用。
每日最高劑量為
每日服用 150-600 mg，分 2-3 次給 予。一般建議從不 高於 150 mg/天（75
mg 每天兩次或 50 mg 每天三次）的每
成人之輔助治療：
初始劑量為每日 1000 mg(每日兩 次，每次 500 mg)。
視病人的臨床反應 及耐受性，每日劑 量可增加到最高每
有效劑量是 900-1800 mg/天。起
始劑量是每天三次 (TID)，每次 300 mg；或將 300 mg 第一天服用一次，
第二天服用兩次，
成人之輔助治療：
常用每日劑量為 200-400 mg，分兩次
服用。兩歲以上兒 童之輔助治療：，
每日建議總劑量約 為 5~9 mg/kg/day，
正在服用 valproate 的患者，起使劑量 為每隔天服用 25 mg，持續二週；接
著每日服用 25 mg，持續二週，隨
後每 1-2 最多增加
性每次增加 2 mg/day，調高至維 持劑量 4 mg/day 至 8 mg/day。根據劑量 於 8 mg/day 之個別 臨床反應和耐受 性，劑量可藉由每 次增加 2 mg/day 調 高至 12 mg/day。
500 mg。 日總劑量開始。 日 3000 mg(分兩 次，每次 1500 mg)；孩童與青少年
之輔助治療：初始 劑量為每天兩次，
每次 10 mg/kg。視 病人的臨床反應及 耐受性，劑量可增 加到最高每次 30
mg/kg。
第三天服用 3 次調 節劑量。此後，可 以把劑量分成三等 分，逐步調高劑量 至最高劑量 1800
mg/天。
分兩次服用。依病 人的臨床效果來決 定有效劑量。
25-50 mg。一般維持 劑量為 100-200 mg/
日，每日一次或分 兩次服用。併服抗 癲癇藥或其他會引 起 lamotrigine 醛糖 酸化藥物的患者，
除 valproate 以外，
起始劑量為 50 mg，每日一次持續 二週，接著每日 100 mg，分兩次服用，
持續兩週。一般維 持劑量為 100-200 mg/日，分一到兩次
服用。
療程 長期服用 長期服用 長期服用 長期服用 長期服用 長期服用 長期服用
每療程 花費
擬訂中 41-82 元 47-188 元 62.6-187.8 元 33-66 元 82.6-146 元 26.2-52.4 元
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥
品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：臨床常用藥品
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及 核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於民國 102 年 10 月公告，建議收載 perampanel，用於癲癇之局 部發作患者，經傳統療法無法有效控制病情，並符合以下條件 時之輔助治療：
(1). 病人目前接受兩種或以上之抗癲癇藥物治療；
(2). 成本較低之抗癲癇藥物療效不彰或不適合病人時；
(3). 病人正在接受有癲癇治療經驗之醫師診治。
PBAC（澳洲） 於民國 103 年 7 月公告，建議收載 perampanel，做為癲癇之局 部發作患者的輔助治療。
NICE（英國） 至民國 103 年 9 月 26 日止查無資料。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2014 年 4 月併入 CADTH；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【癲控達膜衣錠 2 毫克，4 毫克 8，毫克】醫療科技評估報 告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 103 年 12 月 23 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況[1-13]
本案申請藥品 Fycompa (perampanel)的適應症為「適用於 12 歲以上患者局部 癲癇發作併有或未併有續發型全身發作之輔助治療」，經以關鍵字為“癲癇”、
“局部癲癇發作” 、“癲癇部份發作”、“epilepsy”、“partial onset epilepsy”、
“seizures”或“partial onset seizures”進行網頁搜尋，獲得數篇由國內醫事人員 發表的文獻，以及美國癲癇協會(American Epilepsy Society)、國際抗癲癇聯盟 (International League Against Epilepsy, ILAE)、美國神經學會(American Academy of Neurology)、英國國家健康暨照護卓越研究院(National Institute for Health and Care Excellence)等機構發表的診療指引。以下將綜合整理這些資料以供參考a。
「發作(seizure)」係指因為腦部不正常過度或同步的神經元活動，造成短暫 的局部(focal)或全面性(generalized)的神經症狀表現。局部發作(focal seizures 或 partial seizures)即指不正常的神經元活動起源侷限於一側大腦半球，並導致相對
a 由於本案申請藥品僅適合 12 歲以上之癲癇患者使用，本報告內容以成人癲癇的相關資訊為主。
應於腦部特定區域的軀體部份出現症狀；而全面發作(generalized seizures)則指不 正常的神經元活動廣泛地影響兩側大腦半球，出現的症狀亦涵蓋腦部兩側相對應 所至軀體部位。造成「發作」最常見的前五項危險因子(risk factors)，包括腦部 創傷、中風、感染性疾病、毒性代謝異常(toxic-metabolic disorders)、藥物或酒精 戒斷等。
然而「發作」並不等同於「癲癇(epilepsy)」。癲癇係指因為潛在的神經學異 常(neurologic disorder) ，造成病人出現反覆的無端發作 (recurrent unprovoked seizures)之狀況；於此情況下，如果出現兩次或以上的「發作」，則可被診斷為癲 癇。造成癲癇的原因主要為腦部病變，三分之二的病人無法找出特定的病因，常 見的危險因子包括遺傳傾向(genetic propensity)、先天腦部發育異常、產前或周產 期損傷、感染、腦部腫瘤、創傷性腦部損傷、血管性因素b、炎症性疾病c、阿茲 海默症、多發性硬化症以及其他神經退化性疾病等。
國際抗癲癇聯盟(ILAE)將癲癇發作(epileptic seizures)進行分類如下：
1. 局部發作
(1). 單純局部發作(無意識障礙) (simple partial seizures) 以運動症狀表現(with motor symptoms)
伴 有 軀 體 感 覺 或 特 殊 感 覺 症 狀d(with somatosensory or sensory symptoms)
伴有自主神經症狀或體徵e (with autonomic symptoms) 伴有精神症狀表現 (with psychic symptoms)
(2). 複雜局部發作(complex partial seizures)
單 純 局 部 發 作 續 發 意 識 障 礙 (simple partial onset followed by impaired consciousness)
開始時即有意識障礙(impaired consciousness at onset)
(3). 局部發作續發全面發作(partial with secondarily generalized seizures) 單純 局 部 發作 續 發 全面 發 作 (simple partial seizures evolving to
generalized seizures)
複雜局部發作續發全面發作(complex partial seizures evolving to generalized seizures)
單純局部發作續發複雜局部發作及全面發作(simple partial seizures evolving to complex partial seizures evolving to generalized seizures)
b 例如中風、血管畸形、腦靜脈血栓形成等。
c 例如血管炎(vasculitis)。
d 例如簡單幻覺，即出現針刺、閃光、蜂鳴等現象。
e 例如出現上腹不適、蒼白、流汗、潮紅、汗毛豎直、瞳孔放大等症狀。
2. 全面發作(抽搐性或非抽搐性) (generalized seizures) (1) 失神發作 (absence seizures)
典型失神發作 (typical absence seizures) 非典型失神發作 (atypical absence seizures) (2) 肌陣攣發作 (myoclonic seizure)
(3) 陣攣發作 (clonic seizure) (4) 強直發作 (tonic seizure)
(5) 強直－陣攣發作 (tonic-clonic seizure) (6) 失張力發作 (atonic seizure)
3. 無法分類之癲癇發作
根據分類方法難以分類的「發作」便歸於此類。
臨床診斷包含三個階段，即臨床判斷是否確屬於「發作」、進行其他疾病的 鑑 別 診 斷 、 以 及 判 斷 「 發 作 」 的 類 型 等 。 進 行 的 檢 驗 包 括 腦 電 圖 (electroencephalography, EEG)、影像腦電圖監測(video-EEG monitoring)、腦部電 腦 斷 層 掃 描 (computed tomography, CT) 、 腦 部 核 磁 共 振 (magnetic resonance imaging, MRI)、腰椎穿刺(lumber puncture)、生化檢查等。
臨床症狀於「單純局部發作」的病人可能出現肢體抽搐、頭部轉向(head turning)、頭重腳輕(lightheadedness)、暈眩(vertiginous)等症狀，「複雜局部發作」
的病人則可能出現情感、記憶、認知、感覺、運動的狀態改變或者對刺激反應遲 鈍。全面發作的病人，依照其不同發作類型，可能出現臉部、軀幹或肢體的抽搐、
失神、咬舌、尿失禁等症狀。
經過確診的病人，第一線通常會給予藥物治療，目標是在沒有受到藥物副作 用影響之下，讓其「發作」狀況得到完全緩解；如果病人僅出現一次無端發作，
且經檢查認為復發可能性低，則不一定需要給予藥物治療。某些新的抗癲癇藥物 有較佳的病人耐受度或藥物動力學表現，但目前尚無穩健的實證資料證明特定藥 物的療效優於其他藥物。然而，由於某些藥物僅對特定類型的癲癇有療效，所以，
正確地診斷便異常重要。初始治療時通常給予病人單一藥物，治療時間長短則依 個別病人的診斷、對藥物的反應、發病年齡而異， 服藥配合度高的癲癇病人中 約 60%可以獲得超過 5 年的緩解期；這些病人之中，尚有約一半的病人最終可以 完全不再出現「發作」的症狀。假如一開始使用的抗癲癇藥物療效不佳或無法耐 受，可以詴用其他抗癲癇藥物，特定情況下也可以考慮給予合併藥物治療。當病 人已經持續兩年或以上沒有出現「發作」情況，或者腦電圖檢查正常，則可以考 慮於 4~6 個月之間逐步調降藥物劑量，惟停藥後仍有約 20%的病人出現復發現 象。當病人接受兩項抗癲癇藥物治療仍然無效時，被視為具有抗藥性(drug resistant)，此時或可考慮手術療法。針對「局部癲癇發作」，可以使用的藥物如 下表所示。
表三、治療「局部癲癇發作」的藥物[12]
癲癇類型 常用成份f 較不常使用
的成份g
療效比較h
新發 復發
局部發作 carbamazepine(CBZ) gabapentin(GBP) lamotrigine(LTG) levetiracetam(LEV) oxcarbazepine(OXC)
phenytoin(PHT) tiagabine(TIAG) topiramate(TPM)
valproate(VPA) zonisamide(ZNS)
acetazolamide(ACZ) clonazepam(CLN)
clorazepate(CLZ) phenobarbital(PB)
primidone(PRM)
CBZ* GBP* LTG* OXC* PB* PHT* TPM* VPA*
CBZ GBP* LAM* LEV* OXC* PB PHT TIAG*
TPM* VPA ZNS*
在大多數發展中國家，未經治療的癲癇疾病自然史(natural history)顯示，約 有 30~40%的病人可以獲得 5~10 年的緩解期。而在已開發國家，一般會針對出 現兩次「無端發作」的病人開始治療，追蹤 10 年的結果顯示，將近 60%的病人 會獲得 5 年緩解期，追蹤 20 年的結果則顯示，將近 70%的病人出現 5 年緩解期。
相反地，如果診斷「發作」第 1 年內無法有效控制症狀，則達到疾病控制的比例 只有 60%，如果到「發作」第 4 年依舊無法控制症狀，達到疾病控制的比例僅剩 下 10%。
罹患癲癇的病人具有較差的社會心理表現(psychosocial outcomes)、憂鬱以及 較高的死亡風險。與一般人相比，癲癇病人的死亡率增高 2~3 倍，如果是經常全 面性發作的病人或者具有抗藥性的病人，則其死亡風險可能增高 6 倍。癲癇病人 猝死的比例為每千人年出現一個案例，主要發生在未控制症狀且經常出現「發作」
的青少年。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
1. 藥品 ATC 分類碼[14]
在世界衛生組織藥物統計方法整合中心(WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)頁面，查詢到本案申請藥品 perampanel 之 ATC 分類碼為 N03AX22，屬於抗癲癇藥物類(N03A，antiepileptics)之其
f 此處之藥物排列係依字母順序。
g 此處之藥物排列係依字母順序。
h 根據美國神經學會資料，證據等級屬第Ι 級的推薦以*號呈現。
他抗 癲癇 藥物 (N03AX ，other antiepileptics) 。此一分類層級下，除 perampanel 外，共有 15 種不同成分，其中，獲得我國上市許可者包括 lamotrigine 、 topiramate 、 gabapentin 、 levetiracetam 、 zonisamide 、 pregabalin、lacosamide 等 7 種成份。這 7 種成份之適應症與本案藥品相 近，且有多個品項已獲得健保給付i。
2. 食品藥物管理署西藥許可證查詢[15]/健保署用藥品項[16]與給付規定 [17]查詢
在食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面下，
鍵入關鍵字「適應症：局部癲癇發作併有或未併有續發型全身發作；註 銷狀態：未註銷」後，僅獲得 1 筆資料，即本案申請藥品。如果將關鍵 字修改為「適應症：局部癲癇發作；註銷狀態：未註銷」後，獲得 50 筆資料，包括 gabapentin、oxcarbazepine、levetiracetam、zonisamide、
lamotrigine 等 5 項成份。若將關鍵字進一步修改為「適應症：局部癲癇；
註銷狀態：未註銷」後，獲得 84 筆資料，除前述所有成份外，尚包括 valproate sodium、tiagabine 等 2 項成份。當關鍵字改為「適應症：癲癇；
註銷狀態：未註銷」，則獲得 205 筆資料，除前面曾經述及之成份外，
尚有 diazepam、phenytoin、acetazolamide、phenobarbital、atropine sulfatej、 carbamazepine 、 clonazepam 、 valproic acidk、 divalproex sodiuml、 primaclone(primidone)、vigabatrin、clobazam、lacosamide 等 13 項單方 成份。
綜合上述所有資料，與本案申請藥品具有相近治療地位之 19 項成分的 資料如下表所示。
表四 與本案藥品具有相近治療地位之藥品：我國上市與健保給付狀況 ATC 分類碼
成分名
我國許可適應症 劑型 / 健保現行給付條件
N03AA02 phenobarbital
癲癇。
癲癇的痙攣發作、自律神經發 作、運動神經發作。
真性癲癇（尤其是癲癇大發作）、
症候性癲癇、乍克森氏癲癇、精
注射劑、錠劑 無相關給付限制。
i 相關內容請參閱表三。
j Atropine 於我國獲得的適應症內容為「腸胃之痙攣性疼痛、膽管、尿管之疝痛、痙攣性便秘、夜尿症、消化性潰瘍之 補助療法、房室傳導障礙、迷走神經性徐脈、麻醉前投藥、有機磷殺蟲劑、副交感神經興奮劑之中毒、真性癲癇」，
其中，「真性癲癇」部份與本案申請藥品之適應症非屬同治療地位，故而予以排除。
k Valproate sodium 是 valproic acid 的鈉鹽型式。ATC 碼與 valproic acid 相同。
l Divalproex sodium 為 valproate sodium 與 valproic acid 以 1:1 比例混合而成的腸溶劑。查無相關 ATC 碼。
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑型 / 健保現行給付條件
神分裂的發作、其他痙攣性之發 作。
N03AA03 primidone
癲癇症。 錠劑
健保尚未給付。
N03AB02 phenytoin
大發作及局部發作型癲癇，預防 及治療神經外科手術所引起之癲 癇發作。
錠劑、注射劑、膠囊劑 無相關給付限制。
N03AE01 clonazepam
癲癇。 錠劑
無相關給付限制。
N03AF01 carbamazepine
癲癇症、三叉神經痛、腎原性尿 崩症及雙疾性疾患、原發性舌咽 神經痛。
錠劑、內服液劑 1.使用於新病患：
(1)處方使用 carbamazepine 成分藥品之前，
應先檢查病患 IC 健保卡是否已註記曾檢測 帶有 HLA-B 1502 基因，檢測結果為陽性 者，不得開立 carbamazepine 成分藥品之處 方。
(2)醫師欲為病患處方 carbamazepine 成分藥 品前，應先詢問病患是否對該藥品有過敏病 史，若為不確認者或未檢測者，宜先行作 HLA-B 1502 基因檢測。
2.使用於舊病患：
若病患已服用 4 個月以上，且確認未曾出現 喉嚨痛、嘴巴破或皮膚症狀（如分散的斑點 或斑丘疹症狀）等類似 Steven-Johnson 症候 群或其他不良反應時，可依病情繼續處方治 療，但仍需提醒病患注意上述症狀之發生。
3.醫師為病患處方使用 carbamazepine 成分藥 品，以日劑藥費申報者，應依規定詳實申報 處方明細。
N03AF02 oxcarbazepine
成人局部癲癇發作之單一或輔助 治療，大於三歲孩童癲癇局部發 作之輔助治療。
成人局部癲癇發作之單一或輔助 治療，大於一個月孩童癲癇局部 發作之輔助治療。
錠劑、懸液劑 無相關給付限制。
N03AG01 valproic acid
(sodium valproate)
Valproic acid：
癲癇之大發作、小發作、混合型 及顳葉癲癇。躁症或急性躁期之 躁鬱症之治療。偏頭痛之預防。
Sodium valproate：
無法以口服途徑控制之癲癇。
癲癇之大發作、小發作混合血液 型及顳葉癲癇。
泛發性與局部癲癇症、兒童抽搐
軟膠囊劑、錠劑、內服液劑、注射劑 Sodium valproate 注射劑：
限癲癇症病患使用，且符合以下其中之一項 者使用：
1. 對 phenytoin 注 射 劑 無 效 或 無 法 忍 受 phenytoin 副作用且無法口服 valproic acid 之 病患。
2.癲癇連續發作 (Seizure clusters) 之病患。
3.癲癇重積狀態m(Status epilepticus) 之病患。
m 某些控制不佳或藥物順從性不好的癲癇病人，則有時會發生重積癲癇，而有危及生命之狀況。重積癲癇的定義是「病 患超過三十分鐘的癲癇發作」或「反覆的連續癲癇發作，且兩次發作之間，病人的意識沒有完全恢復」，則稱之為癲
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑型 / 健保現行給付條件
或兒童熱性抽搐、行為失常並伴 有癲癇症者。
N03AG04 vigabatrin
抗癲癇之輔助療法。 錠劑
限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局部 癲癇發作之輔助性治療(add on therapy)。
N03AG06 tiagabine
局部癲癇的輔助治療。 錠劑
限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局部 癲癇發作之輔助性治療(add on therapy)。
N03AX09 lamotrigine
癲癇(泛發性強直陣攣性發作及 簡單性或複雜性局部發作)成人 與 12 歲以上兒童之單獨用藥治 療；成人與 2 歲以上兒童之輔助 性治療；LENNOX - GASTAUT SYNDROME 徵候群之治療。處 於明顯鬱期之雙極性疾患情感症 狀之治療，有明顯鬱期或鬱，躁 期循環之雙極性疾患之情感症狀 之預防。
對於 13 歲以上的病患做為原發 性 泛 發 性 強 直 陣 攣 (primary generalized tonic - clonic seizures) 或局部癲癇發作的輔助療法。
錠劑
限下列病患使用：
1.限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局 部癲癇發作之輔助性治療(add on therapy)或 作為第二線之單一藥物治療。
2.限使用於 18 歲以上成人且為雙極性疾患 者，並依下列原則使用：
(1) 急 性 鬱 期 : 限 使 用 於 鋰 鹽 、 carbamazepine、valproate 藥品治療療效不佳 或治療後由鬱症轉為躁症之個案。
(2)雙極性疾患之鬱症預防: 限使用於鋰鹽、
carbamazepine、valproate 藥品治療療效不佳 或無法耐受其副作用者，單純用於躁症預防 者不得使用。
(3)日劑量超過 200mg 時，需於病歷記載理 由。
N03AX11 topiramate
用於成人及兩歲以上兒童局部癲 癇或 併 有 LENNOX-GASTAUT 症候群之癲癇及原發性全身性強 直陣攣癲癇的輔助治療，用於 PARTIAL ONSET SEIZURE 病患 之單一藥物治療、預防偏頭痛。
錠劑、膠囊劑 限下列病患使用：
1.限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局 部癲癇發作之輔助治療(add on therapy)或作 為第二線之單一藥物治療。
2.用於預防偏頭痛之治療
(1)限符合國際頭痛協會偏頭痛診斷標準並 有以下任一狀況之偏頭痛患者，且對現有預 防藥物療效不佳或無法忍受副作用或有使用 禁忌者使用。
I.即使使用急性藥物，反覆發作偏頭痛已嚴 重影響到患者的日常生活。
II.特殊病例，如偏癱性偏頭痛、基底性偏頭 痛、偏頭痛之前預兆時間過長或是偏頭痛梗 塞等。
Ⅲ.偏頭痛發作頻繁，每星期 2 次(含)以上。
(2)Topiramate 每日治療劑量超過 100mg 時，
需於病歷詳細記載使用理由。
N03AX12 治療成人及三歲以上兒童局部癲 錠劑、膠囊劑
癇重積狀態（status epilepticus）。由於重積癲癇患者在發作期間，生命徵象較為不穩定，若合併有心律不整、電解質 不平衡、橫紋肌溶解或嚴重肝腎病變等併發症，則生命有極大之危險，故重積癲癇之患者，多半需要入住神經內科加 護病房進行嚴密的監控與照護[18]。
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑型 / 健保現行給付條件
gabapentin 癇發作之輔助療法。帶狀疱疹後 神經痛。
限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局部 癲癇發作之輔助性治療(add on therapy)。
N03AX14 levetiracetam
十六歲以上病患之局部癲癇發作 (併有或不併有次發性全身發作) 之單獨治療。四歲以上孩童或成 人病患之局部癲癇發作(併有或 不併有次發性全身發作)，十二歲 以上青少年與成人病患之肌抽躍 性癲癇發作，以及十六歲以上青 少年與成人患有體質性泛發性癲 癇的原發性泛發性強直陣攣發作 之輔助治療。
治療十六歲以上病患之局部癲癇 發作之輔助治療。
錠劑、注射劑、內服液劑 1.一般錠劑：
(1)限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之 局 部 癲 癇 發 作 之 輔 助 性 治 療 (add on therapy) 或作為第二線之單一藥物治療。
(2)十二歲以上青少年與成人病患之肌抽躍 性癲癇發作之輔助治療。
2.緩釋錠劑：
限使用於十六歲以上病患之局部癲癇發作之 輔助治療。
3.口服液劑：
限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局部 癲癇發作之輔助性治療 (add on therapy)。
4.注射劑：
限癲癇症病患使用，且符合以下其中之一項 者使用：
1. 對 phenytoin 注 射 劑 無 效 或 無 法 忍 受 phenytoin 副作用且無法口服 levetiracetam 之 病患。
2.癲癇連續發作 (Seizure clusters) 之病患。
3.癲癇重積狀態(Status epilepticus) 之病患。
N03AX15 zonisamide
成人局部癲癇發作之輔助治療。
適用於下列癲癇發作類型:1.單純 性局部癲癇發作 2.複雜性局部癲 癇發作 3.局部癲癇發作續發型之 全身性強直-陣攣性發作。
錠劑
限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局部 癲癇發作之輔助性治療(add on therapy)。
N03AX16 pregabalin
帶狀泡疹後神經痛。成人局部癲 癇 的 輔 助 治 療 。纖 維 肌 痛 (fibromyalgia)。糖尿病周邊神經 病變引起的神經性疼痛。脊髓損 傷所引起的神經性疼痛。
膠囊劑
限用於其他抗癲癇藥物無法有效控制之局部 癲癇發作之輔助性治 療(add on therapy)。
N03AX18 lacosamide
十六歲以上(1) 複雜性部分癲癇 發 作 (complex partial seizure) 與 (2)單純或複雜性部分發作之合 併有次發性全身發作(simple or complex partial seizure with secondary generalization) 癲 癇 患 者之輔助治療(add-on therapy)。
錠劑、注射劑 健保尚未給付。
N03AX22 perampanel
Fycompa 適用於 12 歲以上患者 局部癲癇發作併有或未併有續發 型全身發作之輔助治療。
錠劑
本案申請藥品。
N05BA01 diazepam
焦慮狀態、失眠、肌肉痙攣、癲 癇重積狀態。
小孩熱痙攣、癲癇患者抽搐發 作、牙科手術或輕微手術前或檢
錠劑、注射劑 無相關給付限制。
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑型 / 健保現行給付條件
查前之鎮靜劑。
N05BA09 clobazam
焦慮狀態、癲癇症之輔助治療。 錠劑
無相關給付限制。
S01EC01 acetazolamide
青光眼及下列疾患之輔助治療：
水腫、癲癇。
錠劑
無相關給付限制。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane Library/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及 目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2013 年 9 月公告。
PBAC（澳洲） 於 2014 年 7 月公告。
NICE（英國） 至 2014 年 9 月 26 日止查無資料。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
歐洲藥品管理局/美國食品藥物管理局審查報告 Cochrane Library/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 2014 年 9 月 5 日收訖(查驗中心接案後第 11 天)
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[19]
在 CADTH 網頁，經鍵入關鍵字“perampanel”後，獲得 2013 年 10 月份公 告之醫療科技評估報告一份。以下將重點摘要療效部份內容以供參考。
1. CADTH 建議
委員會建議收載 perampanel，用於癲癇之局部發作患者，經傳統療法無 法有效控制病情，並符合以下條件時的輔助治療：
(1). 病人目前接受兩種或以上之抗癲癇藥物治療；
(2). 成本較低之抗癲癇藥物療效不彰或不適合病人時；
(3). 病人正在接受有癲癇治療經驗之醫師診治。
2. 建議理由
(1). 根據三項隨機分派詴驗結果，與安慰劑相比，每 28 天內，perampanel 獲得具統計顯著且有臨床意義之「發作」頻率降低。
(2). 基於廠商提出的給付價格，perampanel 做為癲癇局部發作之輔助治 療時，成本較 lacosamide 為低n。
3. 實證資料
委員會審查的資料包括一項系統性文獻回顧(針對 perampanel 的隨機分 派研究)、一項針對廠商提供之藥物經濟評估的評論(critique)，以及病人 代表團體提出的意見。
(1). 病人代表團體意見
以下內容源自於三個病人代表團體提出的意見。
即使在並未完全控制的情況下，「發作」次數的降低仍有改善 病人生活品質的效益。
癲癇病況無法控制的病人家屬，同樣處在癲癇的環境下生活。
照護癲癇患者的人常常為失眠所苦，有時筋疲力盡，使得收入 與工作表現下降。
與癲癇患者共同生活的人發現，目前治療癲癇藥品的副作用，
可能某些病人無法耐受，例如注意力無法集中、記憶力問題、
疲倦、腎臟與肝臟衰竭、性功能障礙、憂鬱、自殺念頭等。
病人代表團體希望服用 perampanel 可以改善某些現在無法有 效控制或部份控制的「發作」症狀。
(2). 系統性文獻回顧
臨床詴驗部份主要評估三項多中心、雙盲、隨機分派、平行分組、
安慰劑對照詴驗，即樞紐詴驗 304、305、306o，將呈現於第(四)章 節。
4. 委員會其他考量要點
n 委員會注意到，目前尚無任何研究探討 perampanel 與 lacosamide 合併使用的療效。如果 peramapenl 與 lacosamide 合併 使用，則其成本將會較其他抗癲癇藥物合併治療時為高。
o 由於 CADTH 報告僅簡略摘要三項詴驗內容，查驗中心依據歐洲藥品管理局(EMA)之審查報告，呈現三項詴驗內容於
「(四)其他實證資料」章節，此處將略過詴驗相關內容。
(1). 廠商提供一項網絡統合分析結果。基於高度不確定性的間接療效估 計，得出「perampanel 與 lacosamide 療效相近」的結論。
(2). 根據 perampanel 的產品介紹說明，包含了一項嚴重或有危及生命 的風險警語，即服用 perampanel 病人可能發生的神經和行為方面 不良事件，包括攻擊性(aggression)、敵意(hostility)、易怒、憤怒、
殺人念頭(homicidal ideation)、威脅等。
(3). 委員會同時瞭解到，目前可獲得的實證資料仍有以下缺口。
Perampanel 與其他抗癲癇藥品的直接比較結果。
Perampanel 的長期療效與安全性結果。
與 CYP3A 酵素誘導之抗癲癇藥物(CYP3A enzyme-inducing AEDs)合併使用時，perampanel 之最大有效劑量應為多少。
(二) PBAC（澳洲）[20]
在澳洲衛生部網頁，鍵入關鍵字“perampanel”後，共獲得 6 筆資料。與本 案藥品相關者，為一份 2014 年 7 月份 PBAC 會議通過給付之藥品名單，內容說 明委員會基於最小成本的概念(cost-minimisation basis，與 lacosamide 比較)，在 給付條件限制下，准予給付 perampanel 做為治療癲癇的局部發作(partial epileptic seizures)輔助用藥，惟文件中並未清楚陳述給付條件內容。
(三) NICE（英國）[21]
在 NICE 網頁，鍵入關鍵字“perampanel”後，僅獲得 1 筆資料，係針對 perampanel 的新藥介紹p，並未查獲任何醫療科技評估報告可供參考。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (A) SMC（蘇格蘭）[22]
在 SMC 網頁，鍵入關鍵字“perampanel”後，僅獲得 1 筆資料與本案相關，
即蘇格蘭藥物委員會於 2012 年 11 月公告之評估報告。以下將重點摘要該份報告 內容以供參考。
p 即 ESNM7(evidence summary: new medicine)：Partial-onset seizures in epilepsy: perampanel as adjunctive treatment。
(1). 適應症
用於 12 歲以上患者，局部癲癇發作併有或未併有續發型全身發作之輔 助治療q。
(2). SMC 建議
委員會建議收載 perampanel 於蘇格蘭地區使用，限制「做為復發之局 部發作病人的二線輔助治療」。此項藥物僅能由具有癲癇治療經驗的醫 師處方。
(3). 比較品
在臨床實務上，較 早期的抗癲癇藥物 (如 carbamazepine 和 sodium valproate)通常做為一線治療藥物，較新的抗癲癇藥物則用於單一藥物療 法無法有效控制病情的輔助治療。SMC 認為可做為本案申請藥品的比 較品包括 eslicarbazepine acetater、zonisamide、lacosasmide、tiagabine、
retigabines、pregabalin、vigabatrin、phenytoin、phenobarbital 等。
(4). 病人與公眾意見 無資料可供參考。
(5). 相對療效與相對安全性評估
相對療效與安全性部份主要評估三項多中心、雙盲、隨機分派、平行分 組、安慰劑對照詴驗，即樞紐詴驗 304、305、306t，將呈現於第(四)章 節。
(6). 委員會考量要點
廠商於送審資料中，建議收載 perampanel 做為癲癇「局部發作」
病人復發時的二線輔助治療用藥，即病人先前使用單一藥物治療，
且又接受至少一項輔助治療藥物仍無法控制「發作」時使用。委員 會認為廠商的建議合理。
委員會瞭解到，目前治療指引建議，針對「局部發作」病人病情復
q 原文為“Adjunctive treatment of partial-onset seizures with or without secondarily generalized seizures in patients with epilepsy aged 12 years and older.”
r Eslicarbazepine acetate 在我國尚未上市。
s Retigabine 在我國尚未上市。
t 由於 SMC 報告僅簡略摘要三項詴驗內容，查驗中心依據歐洲藥品管理局(EMA)之審查報告，呈現三項詴驗內容於「(四) 其他實證資料」章節，所以，此處將略過詴驗相關內容。
發 時 ， 給 予 的 輔 助 治 療 藥 物 包 括 carbamazepine 、 clobazam 、 gabapentin 、 lamotrigine 、 levetiracetam 、 oxcarbazepine 、 sodium valproate、topiramate 等。如果前述這些藥物仍無法有效控制病情，
則可以考慮給予 eslicarbazepine、lacosamide、pregabalin、tiagabine、
vigabatrin、zonisamide 等藥物。
委員會注意到三項樞紐詴驗納入的受詴者範圍，較廠商提出的 perampanel 臨床治療地位(輔助療法的二線用藥)為廣，即超過 85%
的受詴者接受過兩項或以上的抗癲癇藥物治療。而委員會並不確定 樞紐詴驗納入的族群是否可以反應蘇格蘭的臨床實況。
樞紐詴驗要求所有受詴者逐步調升 perampanel 劑量至目標劑量，
且於詴驗期間不能調降劑量。詴驗結果顯示，perampanel 12 毫克 組受詴者中斷詴驗的比例較高，而他們退出詴驗的主要理由是因為 藥物副作用。委員會認為這樣的詴驗設計可能造成結果偏差，即使 得 perampanel 12 毫克組的反應率(response rate)偏高。
在某一項詴驗中，某一地區(geographic region)受詴者的安慰劑效應 異常的高，使得主要療效指標未達統計顯著差異。但是，如果排除 這些受詴者的數據，詴驗結果則達到統計顯著差異。
樞紐詴驗僅納入少數 64 歲以上的受詴者，因此，委員會不確定詴 驗結果是否可以外推至年長的族群，特別當考量年長病人可能對於 perampanel 的 中 樞 神 經 副 作 用 更 敏 感 時 ， 需 考 慮 他 們 使 用 perampanel 的安全性問題。
Perampanel 的適應症是給予 12 歲以上的病人使用，相較於其他較 新的抗癲癇藥物，這是一項優點，因為其他那些藥物均限制給予 16 歲(如 lacosamide)或 18 歲(如 eslicarbazepine acetate 或 retigabine) 以上的「局部發作」病人使用。
Perampanel 是一天服用一次，而 lacosamide 是一天服用兩次、
retigabine 是一天服用三次。
目前並無 perampanel 與其他抗癲癇藥物的相對療效比較研究可供 參考。廠商為了提供經濟評估結果，進行了一項網絡統合分析u， 即將 perampanel 與 lacosamide、retigabine、eslicarbazepine 進行間 接比較v。
u 即 Bayesian network meta-analysis。
v 由於這項間接分析係依據蘇格蘭地區的臨床情境進行，而其納入之比較藥品中僅有 lacosamide 在我國上市，惟該項藥 品目前尚未獲得健保給付，與本案申請藥品域探討的臨床情境不符，故此處略過委員會的評估內容。
2. 歐洲藥品管理局[23]/美國食品藥物管理局審查報告[24]
在歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)網頁，經鍵入關鍵字
“perampanel”後，共獲得一份發表於 2012 年 5 月份的審查報告。Fycompa 獲得歐盟國家上市許可適應症為“Fycompa is indicated for the adjunctive treatment of partial-onset seizures with or without secondarily generalised seizures in patients with epilepsy aged 12 years and older.”，核准的用法用量為每天睡前 服用一次，起始劑量為每天 2 毫克，如果病人耐受良好醫師想要調高劑量，可 以每週每次調高 2 毫克至最高每天 12 毫克。如果病人有輕至中度肝功能降低，
則每日最高劑量為 8 毫克。
美國食品藥物管理局(US FDA)於 2012 年 10 月核准 perampanel 上市，核 准的適應症內容為“ Fycompa, a non-competitive AMPA glutamate receptor antagonist, is indicated as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures with or without secondarily generalized seizures in patients with epilepsy aged 12 years older.”，核准的用法用量與歐洲藥品管理局所核准者相同。不同 之處為，FDA 建議當病人同時服用酵素誘導抗癲癇藥物(enzyme-inducing antiepileptic drugs)w時，perampanel 的起始劑量應為 4 毫克，如果病人未同時 服用酵素誘導抗癲癇藥物，則 perampanel 的起始劑量為 2 毫克。
我國目前核准之 perampanel 適應症內容與歐洲藥品管理局、美國食品藥 物管理局所核准者相同。
根據歐洲藥品管理局的審查報告，廠商於送審資料中共提出 3 項第三期隨 機分派詴驗(304、305 & 306)、3 項公開標籤的延伸詴驗(307、207 & 233)、3 項第二期臨床詴驗(206、208 & 231)，用以證明 perampanel 的療效x。其中，僅 有詴驗 304、305 以及 306 已於醫學期刊發表。故而，以下將重點摘要這些詴 驗內容以供參考。
(A) 詴驗 304：
1. 詴驗目的/詴驗設計
本詴驗為一雙盲、安慰劑對照、劑量調升、平行分組的臨床詴驗，主要 在美洲的 60~80 個詴驗中心進行，納入年齡 12 歲以上、局部發作復發 (refractory partial seizures)、併有或未併有續發型全身發作的病人，用以
w 經查，會誘導肝臟酵素的抗癲癇藥物包括 carbamazepine、oxcarbazepine、phenobarbital、phenytoin、primidone、
topiramate。又，根據美國食品藥物管理局的審查報告指出，臨床詴驗顯示，CYP3A4 誘導藥物如 carbamazepine、
oxcarbazepine、phenytoin，會使得 perampanel 的廓清率(clearance)大幅增加 2~3 倍[25]。
x 根據美國食品藥物管理局的審查報告，美國所審查之臨床詴驗基本上與歐洲藥品管理局所審查者完全相同，差異之處
在於，美國尚額外評估另外兩項第二期臨床詴驗 203 與 235[25]。
比較 perampanel 8 毫克、12 毫克兩種劑量與安慰劑，在做為輔助治療 的療效表現差異。除此之外，亦評估 perampanel 的藥物安全性以及耐 受度表現。
2. 受詴者納入/排除標準 主要納入標準：(摘要)
(1). 年齡大於等於 12 歲的男性與女性病人。
(2). 女性需處於無生育能力或未懷孕狀態。
(3). 根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)定義的標準，被診斷屬於癲癇局部發 作、併有或未併有續發型全身發作的病人。
(4). 過去 10 年間，經由腦部電腦斷層掃描或核磁共振檢查，排除癲癇 進展的因素。
(5). 在過去兩年，至少接受兩種不同抗癲癇藥物治療，仍無法有效控制 發作的病人。
(6). 在隨機分派前 6 週，病人需要出現至少 5 次的部份發作，且於此期 間內，未出現 25 天沒有發作的情況。
(7). 病人目前正在接受 1~3 種抗癲癇藥物穩定治療。但是，接受 carbamazepine、phenytoin、phenobarbital 或 primidone 治療者，最 多僅能接受兩種藥物治療。
主要排除標準：(摘要) (1). 懷孕或哺乳的婦女。
(2). 先前曾經參加其他的 perampanel 臨床詴驗。
(3). 屬於非運動型單純部份發作(non motor simple partial seizures)的病 人。
(4). 屬 於 原 發 性 癲 癇y或 全 面 發 作 (primary generalized epilepsies or seizures)的病人，即失神發作或肌陣攣發作的病人。
(5). 先前有 Lennox-Gastaut 症候群病史或目前診斷為此病症的病人。
(6). 在詴驗第一次訪談(visit 1)前 12 個月屬於持續癲癇發作狀態(status epilepticus)的病人。
(7). 屬於叢聚發作(seizure clusters)且個別發作無法計數者。
(8). 有心因性癲癇發作(psychogenic seizures)病史者。
(9). 在第一次訪談後 6 個月內有癲癇手術治療規劃者。
(10). 患有臨床重大疾病者，例如心臟、呼吸道、胃腸道、腎臟疾病。
3. 詴驗藥物與治療方式
y 原發性癲癇(primary generalized epilepsy, PGE)又稱為特發性癲癇(idiopathic generalized epilepsy, IGE)，係指癲癇症候群 (epilepsy syndrome)屬原發性或未知原因者[26]。
整項詴驗包括三個階段：
(1). 隨機分派前期：受詴者在進入隨機分派前，需接受為期 6 週的觀 察。於此期間受詴者不會接受任何治療。
(2). 雙盲期：共為期 19 週，包括 6 週的詴驗藥物劑量調升期，以及 13 週的劑量維持期。
(3). 追蹤期：共為期 4 週。
在整個雙盲期間，所有受詴者每天均服用 6 顆藥物。其中，在藥物劑量 調升期服用的 6 顆藥物，ㄧ開始包含ㄧ錠 2 毫克的 perampanel 與 5 錠 安慰劑，或者，6 錠安慰劑，之後，持續調升受詴者的藥物劑量至目標 劑量，即 perampanel 8 毫克、12 毫克或安慰劑。
4. 療效指標
主要療效指標：
主要療效指標為 50%的反應率(50% responder rate)，定義為與隨機分派 前期相比，在劑量維持期間，每 28 天受詴者有大於等於 50%的發作頻 率降低。
次要療效指標：
主要的次要療效指標為發作頻率改變的百分比(percent change in seizure frequency)，定義為與基礎期相比，治療期間z每 28 天發作頻率轉變的 百分比。
5. 詴驗結果
在篩選 534 位病人後，共有 390 位病人進入詴驗，並以 1:1:1 的比例分 配至 perampanel 8 毫克組(133 人)、perampanel 12 毫克組(134 人)以及安 慰劑組(121 人)。受詴者年齡中位數為 36 歲(範圍 12~77 歲)，86.6%的 受詴者介於 18~64 歲，小於 18 歲者占 10.2%，男女比例相近，86.1%為 白種人，亞裔族群比例小於 1%(2 名中國人)。
(1). 主要療效指標結果
基於「完整的意圖治療族群」資料aa，各組受詴者發作頻率至少降
z 包含整個雙盲期。
aa 完整的意圖治療族群(full ITT)意指依照隨機分派結果接受詴驗藥物治療、至少服用ㄧ劑詴驗藥物，且有雙盲期「發作」
所有數據的受詴者。
低 50%的比例為 perampanel 8 毫克組 37.6%、perampanel 12 毫克組 36.1%、安慰劑組 26.4%。Perampanel 8 毫克組與安慰劑組表現的 差異的 p 值為 0.076，perampanel 12 毫克組與安慰劑組表現差異的 p 值則為 0.0914。如果將數據依照「意圖治療族群bb」或「意圖治 療族群供反應率分析部份cc」再分別進行分析，結果與依照「完整 的意圖治療族群」分析的結果方向ㄧ致。
次族群分析
在進行主要療效指標分析期間，檢測出ㄧ項交互影響顯著的因素，
即治療與地域之交互影響(treatment-by-region interaction)。分析結 果反應出北美洲地區，有較強的治療成效與劑量關係，而在中美洲 以及南美洲地區，除了有較強的安慰劑反應(placebo response)外，
尚發現治療成效與劑量沒有關係的結果。
(2). 次要療效指標結果
基於「完整的意圖治療族群」資料，各組受詴者發作頻率改變的百 分比(中位數)分別為，perampanel 8 毫克組-26.34%%、perampanel 12 毫克組-34.49%、安慰劑組-20.95%。Perampanel 8 毫克組與安慰劑 組表現的差異的 p 值為 0.0261，perampanel 12 毫克組與安慰劑組 表現的差異的 p 值則為 0.0158。以「意圖治療族群分析」治療組與 對照組差異值的中位數結果，和以「完整的意圖治療族群」進行分 析的結果相近。
除此之外，癲癇成年病人的生活品質問卷(Quality of Life in Epilepsy, QOLIE-31-P)結果顯示，各組受詴者生活品質改善狀況相近。
另ㄧ方面，亦有幾項輔助分析想要瞭解人口學特徵、受詴者基礎資 料、合併服用其他抗癲癇藥物等因素，是否對於中南美洲地區受詴 者療效表現造成影響。但是，分析結果並沒有發現任何ㄧ項因素可 以完整解釋，為什麼中南美洲受詴者有較高的安慰劑反應。
(B). 詴驗 305：
1. 詴驗目的/詴驗設計
本詴驗為一雙盲、安慰劑對照、劑量調升、平行分組的臨床詴驗，主要 在北美、歐洲、亞洲、澳洲、南非等國家的 60~80 個詴驗中心進行，納
bb 即 ITT analysis set。
cc 即 ITT analysis set for responder rate。
入年齡 12 歲以上dd、局部發作復發(refractory partial seizures)、併有或未 併有續發型全身發作的病人，用以比較 perampanel 8 毫克、12 毫克兩 種劑量與安慰劑，在做為輔助治療的療效表現差異。除此之外，亦評估 perampanel 的藥物安全性以及耐受度表現。
2. 受詴者納入/排除標準
本詴驗受詴者的主要納入與排除標準，大致與詴驗 304 相同。
3. 詴驗藥物與治療方式
本詴驗受詴者接受詴驗藥物治療的方式與詴驗 304 相同。
4. 療效指標
本詴驗之主要與次要療效指標與詴驗 304 相同。
5. 詴驗結果
在篩選 496 位病人後，共有 386 位病人進入詴驗，並以 1:1:1 的比例分 配至 perampanel 8 毫克組(129 人)、perampanel 12 毫克組(121 人)以及安 慰劑組(136 人)。受詴者各項基礎資料與詴驗 304 相近，即年齡中位數 為 35 歲(範圍 12~76 歲)，87.0%的受詴者介於 18~64 歲，小於 18 歲者 占 11.4%，男女比例相近，83.4%為白種人，亞裔族群比例占 10.9%(沒 有中國人、日本人或台灣人)。
(1). 主要療效指標結果
基於「完整的意圖治療族群」資料 ，各組受詴者發作頻率至少降 低 50%的比例為 perampanel 8 毫克組 33.3%、perampanel 12 毫克組 33.9%、安慰劑組 14.7%。Perampanel 8 毫克組與安慰劑組表現的 差異的 p 值為 0.0018，perampanel 12 毫克組與安慰劑組表現的差 異的 p 值則為 0.0006。如果將數據依照「意圖治療族群 」或「意 圖治療族群供反應率分析部份 」再分別進行分析，結果與依照「完 整的意圖治療族群」分析的結果相近。
(2). 次要療效指標結果
基於「完整的意圖治療族群」資料，各組受詴者發作頻率改變的百 分比(中位數)分別為，perampanel 8 毫克組-30.52%、perampanel 12 毫克組-17.57%、安慰劑組-9.72%。Perampanel 8 毫克組與安慰劑組
dd 在德國、荷蘭、法國、印度、丹麥以及瑞典等國家，受詴者年齡需要大於等於 18 歲。
表現的差異的 p 值為 0.0008，perampanel 12 毫克組與安慰劑組表 現的差異的 p 值則為 0.0105。以「意圖治療族群分析」治療組與對 照組差異值的中位數結果，和以「完整的意圖治療族群」進行分析 的結果相近。
除此之外，癲癇成年病人的生活品質問卷(Quality of Life in Epilepsy, QOLIE-31-P)結果顯示，各組受詴者生活品質改善狀況相近。
(C). 詴驗 306：
1. 詴驗目的/詴驗設計
本詴驗為一雙盲、安慰劑對照、劑量調升、平行分組的臨床詴驗，主要 在亞洲、澳洲、歐洲、俄羅斯等國家的 100~120 個詴驗中心進行，納入 年齡 12 歲以上ee、局部發作復發(refractory partial seizures)、併有或未併 有續發型全身發作的病人，用以比較 perampanel 2 毫克、4 毫克、8 毫 克三種劑量與安慰劑，在做為輔助治療的療效表現差異。除此之外，亦 評估 perampanel 的藥物安全性以及耐受度表現。
2. 受詴者納入/排除標準
本詴驗受詴者的主要納入與排除標準，大致與前兩項詴驗ㄧ致。
3. 詴驗藥物與治療方式
本詴驗受詴者接受詴驗藥物治療的方式與前兩項詴驗相同。僅在調升受 詴者的詴驗藥物目標劑量有所差異，即本詴驗 perampanel 的目標劑量 分別為 2 毫克、4 毫克或 8 毫克。
4. 療效指標
本詴驗之主要與次要療效指標與前兩項詴驗相同。
5. 詴驗結果
在篩選 878 位病人後，共有 706 位病人進入詴驗，並以 1:1:1:1 的比例 分配至 perampanel 2 毫克組(180 人)、perampanel 4 毫克組(172 人)、
perampanel 8 毫克組(169 人)以及安慰劑組(185 人)。受詴者各項基礎資 料大致與前兩項詴驗相近，即年齡中位數為 32 歲(範圍 12~72 歲)，89.9%
的受詴者介於 18~64 歲，小於 18 歲者占 8.7%，男女比例相近，65.4%
為白種人，亞裔族群比例占 18.6% (包含 108 名中國人，占 15.6%)。
ee 在德國、保加利亞、葡萄牙、立陶宛、印度以及中國等國家，受詴者年齡需要大於等於 18 歲。
