第二章 文獻探討
第一節 大腸直腸癌化學治療引發毒副作用的探討及臨床治療研究- 4
化學治療在大腸直腸癌的治療中所扮演的角色一直至1980年 代 晚 期 才 被 確 認 。 從1989 年 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)發表大腸直腸癌術後第二期與第三期的患者，使用5-FU加上 levamisole，比沒有接受化學治療的患者有較低的復發率（recurrent rate）
和死亡率（overall death rate）
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之後，許多的大型研究陸續的發表證實 以5-FU為治療準則的化學治療藥物配伍，確實能控制癌症的復發轉移及 延長患者的存活率，更陸續發展針對轉移性大腸直腸癌患者的藥物，如「樂鉑」（Oxaliplatin）或「抗癌妥」(Campto；CPT-11；Irinotecan)，或 是最新的生物製劑標靶免疫治療藥物「爾必得舒」（Erbitux）以及「癌
思停」（Avastin；Bevacizumab)等新藥
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，以期達到控制癌細胞擴散，有 效 增 加 病 患 的 治 療 反 應 率 （response rate ） 以 及 無 惡 化 存 活 期（progression-free survival）。目前更有將Oxaliplatin或是Campto等第二、
三線藥物當成第一線藥物來治療患者，以期能更有效抑制癌症擴散轉
移，提高患者存活率
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。5-FU 是尿嘧啶 5 位的氫被氟取代的衍生物，是抗嘧啶藥。在細 胞內轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脫氧胸苷酸合成 酶，阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響 DNA 的合成。另外，5-FU 在體內轉化為 5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）後，
也能摻入RNA 中干擾蛋白質合成，故對其他各期細胞也有作用。如果 同時給予leucovorin（一種葉酸之衍生物），它會與5-FU 以及 thymidylate synthase 結合成一穩定的複合體，而增加 5-FU 抑制 thymidylate synthase 的效果。
5-FU 的副作用視用法不同而異。低劑量（500 mg/m2/5~10 mins）
迅速給予的用法會骨髓抑制、血球降低、口腔黏膜發炎等副作用；而採 高劑量（1200 mg/m2/24 hrs）24 小時連續滴注的打法，則副作用很低，
常見為手足症候群，即患者的手掌及腳掌皺摺會有黑色沈澱，但不會有 大礙；極少數病人會發生5-FU 引起的肝昏迷，血中氨濃度升高，造成
意識不清，甚至生命危險，但這種機率不多見
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。Oxaliplatin 是一種烷化細胞毒性藥物(alkylating agent)，其為 oxalate 和 1,2-diaminocyclohexane(DACH)與 platinum 原子所組成之複合 物。經生體轉化水解之 Oxaliplatin 與 DNA 作用後會形成股內及股間的
交叉鏈結作用(intra- and interstrand cross-links)， 破壞 DNA 合成達到細 胞毒性及抗癌效果。
Oxaliplatin 的主要毒性在於週邊感覺神經病變，特徵為末稍感 覺異常，口部周圍與上呼吸消化道感覺異常，如在咽喉的痙攣性疼痛，
但可自行恢復。低溫會誘發或加劇此症狀，感覺異常通常會在療程間自 行復原，但累積劑量太大時有時會導致感覺異常持續存在或功能不良。
連 續 療 程 最 好 避 免 超 過 6 個月。Oxaliplatin 對腎臟的毒性小，但 Oxaliplatin 的血清鉑金半衰期約 9 天，血清濃度至少在前幾次治療不會 囤積，但是在紅血球中的濃度在3 次治療後則有增加的驅勢。治療結束
後約3/4 的病患神經毒性可恢復或完全消除
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。Campto 成分名為 irinotecan hydrochloride，是由中國的植物喜 樹(Camptotheca acuminata tree)分離出之喜樹鹼(camptothecin)經半合成 反應製造出來的一種生物鹼, 即為喜樹鹼之半合成衍生物，作用於DNA 的第一型定位異構轉化脢(topoisomerase-1)之專一性抑制劑的抗腫瘤藥 物。在細胞複製過程中，topoisomerase-1 會和緊密纏繞的 DNA 雙股結 合 ， 允 許 其 中 一 股 斷 裂 。 然 後 DNA 解 開 , 斷 裂 的 單 股 被 修 復 , topoisomerase-1 下降, 複製分岔繼續做下去。Topoisomerase-1 可以促進
DNA 的複製和轉錄, 而 Irinotecan 之抗腫瘤機轉是與 topoisomerase-1 結合, 抑制去氧核糖核酸 A 之 topoisomerase-1, 誘導單股 DNA 產生缺 陷, 導致 DNA 無法複製, 造成細胞死亡而使腫瘤縮小。主要針對細胞 週期的 S 期。Campto 比喜樹鹼更具水溶性, 且毒性較低, 安全範圍較
廣，主要由肝臟代謝
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。Campto 的主要副作用為急性膽鹼性症候群(症狀為早期腹瀉及 集體情感症狀，例如盜汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及唾液增加)、
延遲性腹瀉以及白血球減少症。如果出現急性膽鹼性症候群，應當給與 硫酸阿托品，除非有臨床禁忌存在。若發現液狀排瀉物，病患應當飲用 大量含有電解質的飲料，同時給予適當之抗腹瀉藥物治療。目前建議之 抗腹瀉藥物在於使用高劑量的樂必寧(每 2 小時服用 2 mg)，如果輕微至 中等程度之腹瀉 (每日小於6 次，中等痙攣) 在 48 小時內沒有緩解，
應當立即使用預防性的口服廣效性抗生素，因為腹瀉病患有併發嚴重嗜
中性白血球減少症之危險性
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。第二節 化學治療所引發毒副作用之現代中醫輔助療法
大腸直腸癌患者術後身體處於「邪去正衰」的階段，因為手 術造成的「脾腎兩虧、氣血不足」損傷，脾虛則氣血生化乏源，氣虛 則無力載血行血，最終導致氣虛血虛。而“脾為氣血生化之源，腎主 骨生髓＂，現代中醫對此類患者的治療方向著墨於健脾補腎、補氣生 血，期望能達到增強巨噬細胞和T 細胞功能，減輕毒副反應。
大腸癌術後接受化學治療的患者以脾胃虛弱型最多。其病理 基礎為：化療藥物損傷脾胃，使脾失健運、胃失和降，胃氣上逆而引
起噁心嘔吐，所以治療以調理脾胃為主
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。有研究明白指出化療藥 物屬於中醫藥的苦寒類藥物，其剋伐人體先後天之本脾腎之氣而引起 的噁心嘔吐，血球數下降及機體免疫力下降亦屬脾腎虛弱範疇，依此 一理論選用健脾補腎中藥，既照顧後天之本，又培補先天之本，若能 再配以活血理氣中藥，配合西醫化療，則可增強化療療效又可減低化療毒副作用
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。針對化學治療後所產生之胃腸消化功能障礙提出分型和治 療方式，有研究指出這類的胃腸消化功能障礙主要症狀包括：嚴重噁 心、嘔吐、食慾減退、腹瀉、腹痛、呃逆等，依照中醫理論又可將其
區分為三型：脾虛濕困、脾虛濕熱、胃熱傷陰，針對不同證型給予不 同治療方式：（a）脾虛濕困：健脾和胃，芳香化濕；（b）脾虛濕熱：
健脾和胃，清化濕熱；（c）胃熱傷陰：滋陰清熱，益氣補腎。總則歸 納其治療方向仍以調理脾胃為核心，健脾和胃，脾胃之氣才得以充，
後天之本才得以固，使氣血生化有源，消化道的毒副作用才能得到緩
解
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。針對化學治療後之骨髓抑制有學者提出中醫的病因病機理 論，並將其分為六類：（1）化療藥物為邪毒可侵害機體，導致臟腑氣 血損傷，尤以精腎受損，脾胃功能失調最為嚴重；（2）化療後出現的 白血球減少現象以氣血虛弱為主要病機和臨床徵候；（3）化療所以能 夠損傷機體，應責於正氣虛弱，尤以脾腎虛弱最為關鍵；（4）化療後 白血球減少症與心、肝、脾、腎之陽氣精血不足相關；（5）脾腎是化 療後骨髓抑制最重要的虛損器官，並由此衍生多種病理變化；（6）藥
毒可傷及陰血，影響臟腑功能而變生多症
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。亦有研究認為化學 治療後之骨髓抑制主要症狀以白細胞和血小板下降最為多見，但有部 份患者亦會出現血色素下降，紅細胞減少的情形，這是因為熱毒致病 傷陰傷氣，屬『虛勞』，可將其再細分為三型：陰虛型、氣陰兩虛型、陽虛型。其主要的病因乃由於脾胃虛弱，不穀不運，氣血則無生化之 源，肝不藏血，則血少精虧，肝腎陰虛，腎虛不能溫煦脾土，則氣不
能化血生精而益腎。所以提出的治療理論為健脾養胃，滋養肝腎，溫
補脾腎，清熱解毒
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。中醫並無惡性腫瘤病名，其臨床辯證論治散見於「積聚」、「噫 膈」、「鼓脹」、「脇痛」、「虛勞」等病中。腫瘤會導致患者機體正氣日衰，
臟腑虛損，治則各家不一，有學者綜合各家不同的論點，針對因惡性腫 瘤接受化學治療後，所造成產生不同毒副作用提出一套的治則方針：健 脾益氣以頤後天，益腎填精以補先天，有實邪當佐以祛邪。總括還是以
【內經】“治病求本＂的理論原則為指導方針，對惡性腫瘤化療後的毒 副作用運用中醫中藥進行調治，不僅可以補虛扶正，達到治療腫瘤的目 的，而且有利於腫瘤術後的康復，減輕化療所造成的損傷病減少復發