學習記憶之文獻考察

一、學習記憶之形成過程

學習指經驗的獲得與發展，記憶則為經驗的保存與再現。一般記憶之 保存時間大致可分為三類，即短期記憶(short-term memory)、中期記憶 (intermittent-term memory)、及長期記憶(long-term memory) ⁽³¹⁾；再 進一步就訊息刺激後之學習記憶形成階段，則可分為四期⁽³²⁾：感覺記憶期 (sensory memory)-在事件發生後數秒鐘內的記憶；初級記憶期(primary memory)-在事件發生後數分鐘內的記憶，此類記憶僅能維繫數小時；二級 記憶期(secondary memory)-在事件發生後數月內的記憶，此類記憶可維繫 數年之久；三級記憶期(tertiary memory)-在事件發生後數十年內的記

憶，此類的記憶形態可長達終生不忘。

事實上，不論任何的記憶階段，當外界之刺激訊息輸入後以至記憶之 形成，通常都需要經歷下述之階段，即學習獲得(acquisition)、記憶鞏固 (consolidation)、記憶再現(retrieval)及再學習獲得(reacquisition) 之過程；一旦新訊息經學習獲得記憶鞏固後，便進入中期記憶形態，若再 經不斷之再學習獲得或記憶之再現，而使記憶形態再次鞏固便可進入長期 記憶⁽³³⁾。另外，1995 年 5 月在日本京都國際會議中心召開的國際性生命科 學專題研討會-學習記憶專題，Gasic 對此會議進行了綜合報導並對不同記 憶類型的腦內解剖結構定位進行總結(Fig.3) ⁽³⁴⁾使大腦結構與記憶的相關 性有了更進一步的了解。

感覺記憶

Ô

短期記憶

Ô

中期記憶

Ô

長期記憶

學習獲得

à

記憶鞏固

à

記憶再現

再學習獲得

訓練期 à 訓練

後

à

測定期

Fig.2、學習記憶之形成圖⁽³³⁾

陳述性記憶：

(事實、活動事件等)--內側顳葉 medial temporal lobe --間腦 diencephalon

記 憶

非陳述性記憶：

(技巧、習慣)--紋狀體(striatum)

(非聯合型學習)--反射通路(reflex pathway) (簡單的經典條件反射)--杏仁核(amygdala) --小腦(cerebellum)

Fig. 3 記憶的腦內解剖結構定位⁽³⁴⁾

二、腦內神經傳遞物質對記憶成形之影響

(一)、Cholinergic system 對記憶成形之影響

1971 年 Deutsh 指出，在新信習之儲存和再現過程，乙醯膽鹼神經元突 觸有明顯增加及改變之現象⁽³⁵⁾。而在近期之行為藥理學之研究中，Drachman 及 Leavitt 發現年輕人在服用乙醯膽鹼蕈菌類接受器拮抗劑 SCOP 後，會產 生類似老年癡呆症之進行性健忘症狀⁽³⁶⁾；同時 Quartermain 及 Leo 亦發現 給予大鼠 SCOP 後，可使腦內 cholinergic neuron 之 loss 而誘發學習行為 操作之障礙^(37~40)；之後在各種動物學習行為模式之研究，亦發現 SCOP 初期 的影響過程是在學習獲得的成形過程⁽⁴¹⁾；實驗結果亦顯示，SCOP 會加強滯 留行為的障礙，同時提供了 SCOP 的障礙和學習成形相互關聯⁽⁴²⁾。

另在乙醯膽鹼尼古丁接受器之拮抗劑 MECA，發現不僅可使腦內乙醯膽

鹼神經系統之活性降低，亦可造成大鼠行為操作之障礙，但對學習行為模 式較具選擇性⁽⁴³⁾。Oliverio 亦報告，MECA 會延遲小鼠主動迴避的學習獲得 和障礙迷宮的學習；同樣在小鼠的被動迴避的學習獲得造成障礙⁽⁴⁴⁾。 近來在 basal forebrain 的 cholinergic neurons，特別是 nucleus basalis magnocellularis(NBM)與記憶過程的支配相關聯。在大鼠腦室給 予乙醯膽鹼神經毒素 AF64A，會降低 hippocampal 和 frontal cortex 之間 acetylcholine 的水平，且造成被動迴避學習記憶的障礙⁽⁴⁵⁾；另在乙醯膽 鹼神經毒素 AF64A 所造成之腦內乙醯膽鹼神經元之萎縮及大鼠學習行為操 作障礙，發現若植入富含乙醯膽鹼之神經元便可使記憶減退之現象得到恢 復⁽⁴⁶⁾。

此外在 1990 年 Goto 指出，乙醯膽鹼之周邊接受器拮抗劑 meth-SCOP，

可造成痛覺、感受及運動量之改變，但不會造成學習記憶之障礙⁽⁴⁷⁾。因此，

在學習記憶之能力上，中樞乙醯膽鹼神經系統，確具重要參與之角色；而 在接受器之參與上，蕈菌類與尼古丁類接受器，均具正面之角色；但兩者 參與之學習記憶形態上則有不同之性質；其次，蕈菌類接受器之 M¹或 M²接 受器則具相似之作用⁽⁴⁸⁾。

(二)、Catecholaminergic system 對記憶成形之影響

根據 Oei 之報告指出，周邊及中樞 noradrenergic system 在學習記憶 中扮演一定的角色⁽⁴⁸⁾。在大鼠迴避學習記憶行為操作模式觀察，發現老化 引起的大腦 NE 含量缺乏，會促成老化相關的迴避行為抑制不足；若給予大 腦 NE 取代治療則可改善老化動物的迴避行為抑制不足⁽⁴⁹⁾。

1991 年 Harley 提 出 ， 在 成 年 哺 乳 類 大 腦 ， 作 用 於 perforant path-dentate gyrus synapse 可提供一個神經可塑性的模式。當內生性或 外生性 NE 被輸入，從 dentate gyrus 作用到 perforant path，可促發短 期和長時期的加強，促發這個加強作用依賴

β

-接受器的活化。另外增加

locus coeruleus(LC)的活性，可進入 perforant path 短期和長時期加強 的作用，降低 LC 的活性則不影響 baseline perforant path 的作用⁽⁵⁰⁾。 Oei 及 King 以 6-OHDA 造成腦部區域損壞之研究中，Pisa 及 Fibiger 指出 dorsal noradrenergic bundle(DNB)之 noradrena-line 在空間性記 憶能力及注意力，扮演一定之角色⁽⁵¹⁾。另 Mason 和 Fibiger 在大鼠 food reinforced spatial delayed alternation task 中，注射 6-OHDA 於 dorsal noradrenergic bundle，發現 cortex-hippocampus 的 NE 有 95%

的下降。更有報告指出注射 6-OHDA 於 A10 catecholamine 神經，對於大鼠 的 delayed alternation task、T-maze(food reinforcement)等，造成 行為障礙⁽⁵²⁾。

報告指出，週邊 epinephrine 的釋放，可調節新訊息成形的貯存和促 進記憶的調節。訓練前給予 propranolol 及 phenoxyben-zamine，為

α

-及

β-接受器拮抗劑，會減弱 epinephrine 的記憶增強作用

⁽⁵³⁾ ；另給予大鼠β-接受器拮抗劑 propranolol，會阻礙行為的改善；當 propanolol(10 mg/kg) 併用 intrahippocampal SCOP (0.32

µg/side)，明顯增加 working memory

的錯誤，顯示 working memory 的行為，是經由 muscarinic 和

β

-adrenergic 共同調節神經傳遞的作用機轉⁽⁵⁴⁾。

(三)、Serotonergic system 對記憶成形之影響

1953 年在哺乳類的中樞神經系統內首次發現 serotonin⁽⁵⁵⁾。經過證 實 ， locus coeruleus(LC) 接 受 一 密 集 的 serotonin 神經的分佈，而 serotonin 的細胞體是在 raphe nuclei⁽⁵⁶⁾。在無脊椎動物如海蝸牛所進行 之條件學習反應研究中，認為記憶鞏固係 5-HT 釋出後，作用於突觸後接受 器導致突觸後神經內 protein kinase 之活化，以促進蛋白質合成及基因之 複製⁽⁵⁷⁾。Serotonin 包含多種 5-hydroxytryptamine 受體次單位，如：

5-HT¹、5-HT²、5-HT³、5-HT⁴、5-HT⁵、5-HT⁶、5-HT⁷⁽⁵⁷⁾。研究數據指出，個

別刺激或阻斷 5-HT^1B和(或)5-HT^2A/2C接受器，會障礙或加強學習⁽⁵⁸⁾；另外文 獻指出 serotonin 在辨識過程，是經由過度釋放而非耗盡來產生滯留行為 的障礙⁽⁵⁹⁾。

PCA 為 serotonin 釋出促進劑，可增加中樞 serotonin 之活性而誘發 學習獲得障礙。在大鼠 one-way 主動迴避模式的學習和滯留及被動迴避模 式的滯留，PCA 會造成一個劑量和時間相關的障礙；一聯串的研究亦指出，

PCA 會導致迴避學習的缺乏，是藉由刺激突觸後的 serotonin 接受器而產生 serotonin 的釋放所致。由 PCA 導致的主動迴避模式的學習獲得不足，被認 為是經由刺激 5-HT² 接受器而促成；被動迴避模式的滯留則被認為是經由 5-HT¹接受器而促成⁽⁶⁰⁾；另外 PCA 所引起的健忘，可被小鼠訓練後給藥 5-HT² 接受器拮抗劑：ritanserin-(RIT)、miaserin(MIA)逆轉，但 SCOP 引起的 健忘則不行⁽⁶¹⁾。

腹 腔 注 射 給 予 大 鼠 5-HT^1A 接 受 器 作 用 劑 ： 8-OH-DPAT ，明顯增加 three-panel task 的錯誤次數，但在參考記憶(reference memory)測試，

則沒有作用；這提供當活化 hippocampus 的 5-HT^1A受體會障礙 working memory 但不影響 reference memory 的保留⁽⁶²⁾。另在大鼠的 working memory task(delay non-matching to position, DNMTP)障礙實驗中，結果顯示 併用 5-HT^1A接受器作用劑 8-OH-DPAT 及 5-HT²接受器作用劑 DOI，可干擾大 鼠在 DNMTP 中的非辨識行為⁽⁶³⁾。

(四)、Exitatory amin acid(EAA) 對記憶成形之影響

興 奮 性 氨 基 酸 一 般 可 分 為 kinate 、 quisqualata( 或 AMPA) 、 N-methyl-D-aspartate(NMDA)等三類。Flood 等之研究認為，NMDA 或非 NMDA 接受器拮抗劑，均可造成學習獲得障礙，但對記憶再現則不受影響⁽⁶⁴⁾。 實驗結果顯示，在老年小鼠的學習和記憶缺乏和中樞 EAA 神經傳遞系統的 減 少 相 互 關 聯 。 另 外 長 時 期 加 強 (LTP, long-term potentiation) 在

hippocampus 的神經突觸傳遞，亦是藉由 NMDA 受體促成⁽⁶⁵⁾。

1973 Bliss 和 Lomo 提出，誘導 hippocampus 的 LTP：一種神經可塑 性的細胞模式，顯示 LTP 需要 NMDA 受體的活化。給予非競爭 NMDA 接受器 拮抗劑 dizoclipine(MK-801)和 phencyclidine(PCP)顯示，可阻斷體外實 驗的 hippocampus LTP，並且障礙 hippocampus 相關依賴的行為，例如：

位置和空間的學習⁽⁶⁶⁾。另外給予大鼠 MK-801，在電刺激幾分鐘前 i.c.v.

灌入 hippocampus 區域，會障礙大鼠迴避電刺激區域的技能。此外，臨床 研究指出，阿耳海默滋氏症的癡呆和神經變質退化，和 EAA 傳遞功能低下 相關聯，特別是 hippocampal NMDA 接受器通道的功能異常⁽⁶⁷⁾。

(五)、蛋白質合成對記憶成形之影響

在記憶成形的過程，當細胞的過極化可能聯合 sodium pump 活性，而 傳送顯著的片面記憶的追溯，再經由蛋白質的合成使更永久記憶的追溯能 夠成形⁽⁶⁸⁾，所以在記憶鞏固過程蛋白質合成為必需因素，因此蛋白質合成 抑制績劑如 cycloheximide、anisomycin、puromycin 等，均能造成記憶 鞏固損害之現象。CXM 主要經由阻斷 mRNA 之轉錄，約可抑制 80%蛋白質合 成，以造成記憶鞏固之障礙⁽⁶⁹⁾。另一方面在 Nabeshima 等之研究中指出，

CXM 誘發記憶鞏固障礙與神經傳遞物質間有密切關係；主要經增加中樞 serotonergic system 之活性以間接降低 cholinergic system 之活性⁽⁷⁰⁾， 並影響中樞 adrenergic system、GABAergic system 之活性^(71~72)。故本研 究使用 CXM 為誘發記鞏固障礙之藥物，並藉其與各神經傳遞物質之密切關 係做更進一步的機轉探討。

第五節 阿耳滋海默氏症與腦內神經傳遞物質之關係

在工業化的社會，阿耳滋海默氏症(Alzheimer’s diease,AD)是一種神 經退化的疾病，癡呆是其最共通的病兆。而隨年齡的增長，發生阿耳滋海 默氏症的危險，當超過 40 歲每增加 5.1 年便加倍發生，85 歲以上更增加到 50%以上的發生率⁽⁷³⁾。阿耳滋海默氏症的症狀，平均潛伏 8~10 年才開始發 作，或經過診斷後的 4~5 年之間才開始發作⁽⁷⁴⁾。

阿耳滋海默氏症是一種大腦退化和導致癡呆的疾病，其病理過程可能是 下列因素引起：在神經病理(neuropathology factor)方面，在大腦 nucleus basalis of Meynert(NBM)區發現神經退化斑塊(senile plaques)、神經 纖維纏繞(NFT)及膽鹼能神經的喪失等現象。在基因(genetic factor)方 面，神經退化斑塊的形成是因為β-amyloid protein 的沉澱增長或促進，

而 神 經 纖 維 纏 繞 則 是 Tau protein 的 異 常 磷 酸 化 反 應 造 成 。 在 生 化 (biochemical factor)方面，如發炎、氧化、壓力、荷爾蒙缺乏(如 estrogen) 和其它未確切的危險因子(如老化)。但導致阿耳滋海默氏症最危險的二個 因子，一個是老化和陽性家族史，另一個危險因子則是頭部外傷⁽⁷³⁾。另在 早發性、遲發性的 AD，已確定老化、家族史、apolipoproten E gene-e4 的遺傳突變基因是危險因子⁽⁷⁴⁾。

於神經病理更進一步的研究，在大腦 basal forebrain 區阿耳滋海默 氏症病人在該區之 cholinergic neurons 有顯著之神經纖維病變及神經末 梢 退 化 現 象 ， 且 在 其支配區 hippocampus 之 CA1 區及 neocortex 之 temporal cortex、frontal cortex 區均有斑塊形成及顯著之神經纖維病 變。另在 brain stem 區，阿耳滋海默氏症病人在中樞 noradrenergic system 之前 locus coeruleus 區的神經細胞數目明顯減少並出現神經纖維病變而 中樞 serotoergic system 之 raphe nuclei 區亦出現神經纖維病變；顯示 noradrenergic system 及 serotonergic system 與阿耳滋海默氏症病人 之記憶能力減退，有密切之關係。由此顯示 hippocampus 區神經之損害，

在阿耳滋海默氏病人之記憶能力減退現象中，扮演極重要之角色；而

在阿耳滋海默氏病人之記憶能力減退現象中，扮演極重要之角色；而

在文檔中 葛根素改善大鼠學習障礙之研究; The facilitating effects of puerarin on the learning deficit in rats (頁 21-0)