宿主基因多形性變異與新型抗 C 肝病毒藥物

4.1 介白質 28B 基因多形性與與 C 肝病毒感染的相關性

在 2009 年時有幾個大的研究團隊不約而同地藉由基因體關聯性的研 究 方 式 (genome-wide association studies ， GWAS) 發 現 了 介 白 質 28B(interleukin-28B，IL28B)基因多形性(single nucleotide polymorphisms，

SNPs)與 C 肝患者對長效型干擾素合併雷巴威林治療的反應之間有很強的

相關性 ^146-149。Suppiah 等人 ¹⁴⁸ 以及 Tanaka 等人 ¹⁴⁹ 發現基因多形性

rs8099917 (位於 IL28B 上游約~8 kb 處)的變異(variant)與 C 肝患者的 SVR 有很強的關聯性，Ge 等人¹⁴⁷則發現與SNP rs12979860 (位於 IL28B 上游 約~3 kb 處)有較強的相關性，並且觀察到 rs12979860 與 rs8099917 在歐洲 人種中(European populations)有較強的連鎖不平衡(linkage disequilibrium) 關係性存在，但是該關係性在非裔人種(African ancestry)中較弱 ¹⁴⁷。若是 將所有近1,700 位歐裔 C 肝患者的資料合併一起分析時，不同 IL28B 基因 ratio)，暗示著 IL28B 基因型變異對亞裔人種較歐裔或非裔人種有較大的影 響，也告訴吾人當檢視同時包含有多個種族背景的C 肝患者研究時，必須 將 IL28B 基因多形性變異對不同族群影響的差異性列入考量。另一方面，

Tanaka 等 人 的 研 究 ¹⁴⁹ 發 現 IL28B 基 因 多 形 性 變 異 與 治 療 無 效 (nonresponse，NR)有很強的相關性，暗示著這基因多形性變異與 C 肝患者 接受干擾素相關治療時的早期反應有很非常強的關聯性存在。 SNPs rs8099917 基因型也同時伴隨有全血(whole blood) ¹⁴⁸或是peripheral blood mononuclear cells (PMN) ¹⁴⁹中 IL28A 或 IL28B 基因表現的調降¹⁴⁹，

暗示著 IL28B 基因多形性變異與 C 肝患者接受長效型干擾素合併雷巴威林 治療後反應的關聯性可能與細胞激素調控的機轉有關。

4.2 IL28B 基因的角色

IL28B 基因多形性變異與 C 肝患者接受長效型干擾素合併雷巴威林治 療的密切關係暗示著兩者的關聯性有一重要的生物學意義。已知 IL28B 基 因與 interferon-λ3 的製造有關，IL28A (與 interferon-λ2 的製造有關) 以及 IL29 (與 interferon-λ1 的製造有關) 與 IL28B 相毗連，都位在第十九對染色 體上。這三種 interferon-λ 細胞激素(cytokine)都是藉由已知基因體序列以 電腦計算的方式演算推導出可能存在未知蛋白後才被人類所發現的 ^151,

152，並且被認為與抑制許多病毒的複製，包括C 型肝炎病毒，有關^{153, 154}。 干擾素(interferon)為人體免疫系統對病毒感染後反應所產生的蛋白，

Interferon-α 為干擾素的原型(prototype)而 interferon-alfa 為藥物製造所使用 的 版 本(pharmacologically manufactured version) ， Interferon-α/alfa 與 interferon-λ 蛋白會藉由與不同受體的結合來活化 JAK-STAT 的訊息傳遞途 徑，JAK-STAT 傳遞途徑被活化後將會調升數百個與干擾素相關基因 (interferon-stimulated genes)的表現，藉此減緩病毒的感染。最近研究發現 與interferon-λ 相關的基因變異跟 interferon-alfa 治療的反應有關^147-149，暗 示著interferon-λ 不僅可以活化 JAK-STAT 傳遞途徑，還可能有其他的生理 作用。最近的研究發現interferon-α 可以活化 interferon-λ 基因的表現 ¹⁵⁵， interferon-λ 與 interferon-α 可以經由訊息傳遞途徑分別來活化不同干擾素 相關基因以抑制C 肝病毒的複製¹⁵³，此外interferon-λ 與 interferon-α 的抗 C 肝病毒作用在兩者同時存在時有加乘的作用 ¹⁵³。因此 interferon-λ 與 interferon-α 兩者間可能存有交互作用，並且可以互補對方抗 C 肝病毒的作 用。

由於 IL28B 基因變異與慢性 C 肝感染的強烈關聯性，使用 interferon-λ 來治療慢性C 肝患者感染似乎成為一合理可行的想法。最近的臨床試驗發 現， pegylated-IL29 (interferon-λ1, or interleukin-29)可以被用來治療部分的 慢性 C 肝患者，此外由於體內 interferon-λ 受體的分佈範圍較 interferon-α 小，因此 interferon-λ 會較 interferon-alfa 有較少的不良反應。這些 GWAS

研 究 的 結 果 ^147-149 以 及 先 前 的 病 毒 學 研 究 ¹⁵³ 暗 示 吾 人 ， 同 時 使 用 interferon-λ 與 interferon-α 來治療慢性 C 肝患者感染時，將可能有較目前 標準治療較好的反應。

4.3 新型抗 C 肝病毒治療藥物

目前臨床上已陸續有許多新的治療藥物應用於慢性 C 肝患者的治療 試驗中，包括許多種新的特異性標靶抗病毒治療藥物(specifically target antiviral therapy, STAT-C)，譬如 NS3/4A 蛋白酶抑制劑、NS5B 聚合酶抑制 劑以及NS5A 抑制劑，陸續進展到 phase II 甚至 III 的研究階段(表 3)，合 併這些新的 STAT-C 藥物與目前長效型干擾素及雷巴威林三種藥物治療 (triple combination) 的各種臨床研究，目前也已透露出許多令人振奮的消 息。此外新型干擾素等相關製劑的使用，也已陸續進入臨床試驗階段。因 此現階段 C 肝患者的臨床治療上最重要的研究課題為選擇何種新的治療 藥物來增加患者的 SVR 比率，特別是那些目前在臨床上發現對於標準治 療效果較差的族群以及一些特殊族群患者，譬如(1) 遭 C 肝病毒基因型第 一型感染合併高病毒量的患者(high viral load)；(2)有非裔血統的 C 肝患者 (HCV-infected African-American patients)；(3)接受標準治療後復發或失敗的 患者(relapse or fail to achieve an SVR)；(4)洗腎患者；(5)同時合併有愛滋病 毒感染的患者；(6)肝衰竭患者；(7)小孩；(8) 接受器官移植患者。