肝臟脂肪變性和慢性 C 肝患者肝臟纖維化進展

快。Elizabeth 等在慢性 C 型肝炎患者的研究中也發現了相似的結果。Westin 等發現先前的肝臟切片檢查時有較嚴重肝臟脂肪變性存在時，後續追蹤的 (portal fibrosis)增加外，還會有 perisinusoidal fibrosis 以及與脂肪肝炎 (steatohepatitis)類似的 chicken-wire appearance 的變化。許多危險因子皆會 使C 型肝炎患者以及與肥胖有關的脂肪肝臟疾病者之肝臟纖維化加速惡

驗與動物實驗的證據均顯示C 型肝炎病毒有直接造成肝臟細胞脂肪變性 的能力。C 型肝炎病毒蛋白可以造成細胞內脂質的累積，可能與 C 型肝炎 病毒蛋白干擾粒線體的功能以及影響脂肪酸的氧化反應，或是干擾宿主體 內脂肪的代謝途徑有關。C 型肝炎病毒的核心蛋白已經被證實會減少微粒 體三酸甘油酯轉移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein)的活性，進 而干擾VLDL 的合成與分泌。除了這些利用第一型 C 型肝炎病毒所建立之 脂肪變性體外研究模式的發現外，臨床研究也發現遭第一型C 型肝炎病毒 感染的患者常常會有較低的血清膽固醇以及三酸甘油酯濃度¹¹⁸。此外遭第 三型C 型肝炎病毒感染的患者會有較高比率與較嚴重的肝臟脂肪變性，並 且患者之肝臟脂肪變性程度與肝臟細胞內病毒的複製量有關，並且在抗病 毒藥物治療成功後其脂肪變性的程度就會明顯的減少。更重要的是，最近 的研究也指出改變脂肪的代謝反應可以影響C 型肝炎病毒的複製。

除了病毒的影響外，許多證據顯示宿主的因素，特別是身體質量指數 的增加，或是中廣型肥胖(central adiposity)，為造成肝臟脂肪變性的重要因 素(詳見前述)。在不同基因型的 C 型肝炎病毒感染患者中都可以發現，體 重過重者比體重較輕者有較高程度的肝臟脂肪變性，而胰島素抗性目前被 認為在這致病機轉中扮演重要角色。過去許多文獻都認為遭第三型病毒感 染患者的肝臟脂肪變性與病毒的作用有關，遭非第三型病毒感染患者的脂 肪變性與代謝因素有關，但是現今較為正確的解釋為：在病毒與代謝這兩 種因素的共同作用下造成了肝臟的脂肪變性，但是在不同的病毒基因型感 染時這兩者對於脂肪變性的影響比重並不一樣。最近的研究結果支持著這 個「兩者共同作用」的概念：對於抗病毒治療藥物達到持續病毒反應(SVR) 的遭非第三型病毒感染者中，46%患者的肝臟脂肪變性程度會減少，29%

患者的肝臟脂肪變性會完全消失。如果把代謝相關因素、病毒基因型以及 對於抗病毒藥物治療的反應皆列入考量後發現：在遭第三型病毒感染的患 者中，38%的人是屬於病毒引起肝臟脂肪變性者(viral steatosis)(達到持續病 毒反應後肝臟脂肪變性完全消失者)，24%為病毒與代謝兩者共同造成肝臟 脂肪變性者(mixed viral-metabolic steatosis)(在代謝狀態沒有改變下，患者 達到持續病毒反應時肝臟脂肪變性的程度會有部份減少)，30%為代謝因素

造成的肝臟脂肪變性(metabolic steatosis)(在代謝相關方面沒有改變下，患 者達到持續病毒反應時肝臟脂肪變性的程度不會改變)，8%的患者屬於無 法歸類者(unclassified steatosis)。遭非第三型病毒感染的患者中，12%是屬 於病毒造成肝臟脂肪變性者(viral steatosis)、6%為病毒與代謝兩者共同造 成肝臟脂肪變性者、67%屬於代謝因素造成的肝臟脂肪變性(metabolic steatosis)。部分遭第三型病毒感染的患者在減輕體重後肝臟脂肪變性的程 度明顯減少，更證明了病毒並不是造成C 型肝炎病毒感染患者肝臟脂肪存 積的唯一原因。

臨床上還必須考量其他可能造成肝臟脂肪變性的因素，譬如酒精的攝 取。關於酒精對C 型肝炎病毒感染患者肝臟脂肪變性可能造成的影響，目 前仍然眾說紛紜，部分可能是因為無法詳實紀錄患者的酒精攝取史所致。

3.6 宿主脂肪代謝惡化 C 肝患者肝臟纖維化的可能機轉

肝臟脂肪變性與肥胖症可以藉由許多不同的致病機轉造成慢性 C 型 肝炎患者的肝臟纖維化惡化，這些機制包括：氧化壓力的增加(oxidative stress)、肝臟星狀細胞(subsinusoidal stellate cells)的活化、對於細胞凋亡的 敏感性增加(apoptosis)以及對於肝臟細胞傷害後的再生反應失調

(dysregulated response)。此外肝臟纖維化的惡化也會因為其他代謝因子的 出現而加劇，譬如高胰島素血症與高血糖症。肝臟纖維化的惡化也可能是 因為肝臟細胞再生過程異常以及肝臟初始細胞活化時(bipotential hepatic progenitor)所造成的副產物。

3.6.1 氧化壓力的增加 研究證據顯示，脂肪肝對於肝臟內氧化物增加時所 造成的傷害較為敏感。慢性C 型肝炎病毒感染者體內的抗病毒發炎反應會 增加宿主體內的氧化壓力與增加脂肪的過氧化作用，導致與發炎有關的細 胞激素產生(proinflammtory cytokines)，最後造成細胞的死亡。研究也發現 遭C 型肝炎非第三型病毒感染患者的體內有明顯的 DNA 氧化傷害

(oxidative DNA damage)，這暗示著病毒基因型可能在氧化壓力的過程中扮

演著某種角色。

3.6.2 脂肪性肝炎(Steatohepatitis) 雖然 C 型肝炎病毒感染常伴隨有肝臟脂 肪變性的發生，但是脂肪性肝炎的一些表徵(譬如肝臟細胞脹大(hepatocyte ballooning)以及中性球浸潤)卻不常在 C 型肝炎患者中被發現。50%的 C 型 肝炎患者的肝臟切片組織可以見到肝臟脂肪變性，但是只有6%到 18%的 C 型肝炎病人肝臟切片組織可以見到脂肪性肝炎¹¹⁹，而且只要有脂肪性肝 炎出現，通常都有較嚴重的肝臟纖維化。肝臟細胞脹大(hepatocyte

ballooning)在原發性非酒性脂肪肝炎的患者中被視為氧化壓力的一個指 標。由於C 型肝炎病毒感染本身即為氧化壓力的來源，同時有肝臟脂肪變 性與C 型肝炎病毒感染時，將可能藉由與非酒精性脂肪肝炎類似的病理機 制引起肝臟損傷。有些證據可證明這個假說的可能性：在慢性C 型肝炎患 者中，肝臟脂肪變性與perisinusoidal fibrosis 有顯著的相關性，門脈區域纖 維化(portal fibrosis)與肝臟脂肪變性也有高度的相關性，這些觀察的結果與 脂肪性肝炎患者相類似。而且當C 型肝炎患者減輕體重後，肝臟脂肪變 性、門脈區域纖維化以及星狀細胞/肌纖維母細胞(stellate cell/myofibroblast) 的活化皆會減少。門脈區域肌纖維母細胞(myofibroblast)數目的減少暗示 著：肝臟脂肪變性不只藉由局部的星狀細胞來加劇肝臟纖維化的惡化，並 且可以藉由較遠的門脈區域肌纖維母細胞來影響肝臟的纖維化。

3.6.3 細胞凋亡(Apoptosis) 肝臟細胞凋亡是與肥胖症相關之脂肪性肝臟疾 病的一個特徵。Feldstein 等發現肝細胞凋亡與肝臟細胞發炎以及纖維化有 正相關性存在，暗示著細胞凋亡與脂肪性肝臟疾病病程的進展有關。以多 變項分析慢性C 型肝炎患者的肝臟切片後也發現，中度與重度的肝臟脂肪 變性和肝臟細胞凋亡的增加有關。此外慢性C 型肝炎患者肝臟脂肪變性增 加時，與細胞凋亡調節有關的Bcl-2 mRNA 的量會減少，Bax/Bcl-2 的比率 會增加。當肝臟脂肪變性存在時，細胞凋亡增加時會伴隨著肝臟纖維化的 惡化以及肝臟星狀細胞(stellate cells)的活化，沒有肝臟脂肪變性時，這些 關係也不存在。Farinati 等研究也發現，C 型肝炎第三型病毒感染以及肝臟 脂肪變性的程度增加與Fas/Fas-ligand 系統的活化有關。最近的研究甚至 指出，檢測血清中與細胞凋亡有關的apoptotic caspase 活性可以作為一種

偵測慢性C 型肝炎患者早期肝臟損傷的敏感方法。

3.6.4 胰島素抗性(Insulin resistance) 肝臟脂肪變性、肥胖與胰島素抗性的 關係，請見前述。

3.6.5 肝臟細胞傷害後的再生反應失調(Altered Hepatocyte Regeneration) 過去的研究發現酒精造成肝臟損傷後，肝臟細胞的再生反會發生失 調，在人類與鼠脂肪肝的研究模式中也可以觀察到此一現象¹²⁰。酒精性肝 臟疾病患者的肝臟細胞再生作用會減弱，在鼠與人類的脂肪肝病研究中也 同樣發現肝臟細胞再生作用有減弱的現象。由於C型肝炎病毒感染會使肝 臟細胞增生的驅動力增加，但是脂肪性肝炎以及其他因素會減弱肝臟細胞 的增生力，當這兩種力量不平均時會造成肝臟初始細胞(bipotential hepatic progenitor cells, HPC)的增生以及膽管反應(bile ductular reaction) ¹²¹。膽道 上皮細胞會表現包括TGF-beta、monocyte chemoattractant protein-1以及 platelet-derived growth factor(PDGF) 等各種蛋白以吸引及活化肝臟星狀細 胞(stellate cells)，最後導致膠原蛋白(collagen)的沉積^{122, 123}。根據115名C肝 患者肝臟切片組織的分析後發現，大部分增加的肝臟初始細胞(HPC)都位 於接近膽管反應(bile ductular reaction)的區域，膽管反應(bile ductular reaction)中膽管區域的cytokeratin 7 (一種膽道與膽管上皮細胞的標誌)與肝 臟的纖維化程度有高度的相關性¹²⁴，並且HPC細胞的數目、肝臟纖維化程 度以及膽管區域有很強的相關性。研究也發現肝臟脂肪變性是HPC細胞數 目增加以及膽管反應程度大小的獨立相關變項，且HPC細胞數目與肝臟細 胞停止複製的數目呈現明顯且獨立的相關性。這些研究結果暗示著一種可 能的機制──肝臟脂肪變性能夠加速C肝患者肝臟門脈區域纖維化惡化。也 暗示著門脈區域周邊的膽管反應是因為肝臟細胞增生反應的改變所造成 的結果。

3.7 肝臟脂肪變性減少的正面效應

藉由觀察C 型肝炎患者肝臟脂肪變性減少後所造成的影響，吾人對於 肝臟脂肪變性以及胰島素抗性在C 型肝炎患者肝臟纖維化過程中的角色 有更深的了解。減輕體重後可以使遭受第一型或是第三型C 型肝炎病毒感

染患者的肝臟脂肪變性有顯著的進步¹²⁵。雖然肝臟脂肪變性減少的程度與 患者體重減少的比率有關，但是減少體重的4-5%就可以達到減少肝臟脂 肪變性的效果，並不需要將體重完全減至標準的身體質量指數。肝臟的脂

染患者的肝臟脂肪變性有顯著的進步¹²⁵。雖然肝臟脂肪變性減少的程度與 患者體重減少的比率有關，但是減少體重的4-5%就可以達到減少肝臟脂 肪變性的效果，並不需要將體重完全減至標準的身體質量指數。肝臟的脂