C 肝病毒引起胰島素抗性的分子機轉

雖然目前對於引起胰島素抗性的機轉仍不清楚，部分研究已經指出某 些病理改變可能扮演其中的關鍵角色。高血糖、高血脂、糖化產物的形成 (glycation end-products)以及增加非飽和性脂肪酸(nonesterified fatty acids) 與其相關代謝產物的釋出-包括甘油(glycerol)、賀爾蒙與由脂肪組織所釋出 的細胞激素)-都被認為可能是引起肝臟細胞胰島素抗性的可能原因⁸⁴，特別 是那些可以引起發炎反應的細胞激素(proinflammatory cytokines)被認為扮 演著相當重要的角色。當巨噬細胞(macrophage)浸潤到脂肪組織(white adipose tissue)中時會使體內與引起發炎反應相關的細胞激素濃度增加，這 也給予了脂肪組織及肝臟功能異常反應兩者間一個分子層次的連結⁸⁵。另 一方面，竇狀(sinusoidal liver cells)區的細胞也會藉由增加氧化壓力及增加 分泌與發炎反應相關的細胞激素(譬如tumor necrosis factor alfa與

interleukin-6)來加劇肝臟細胞的胰島素抗性。貝他細胞(β-cell)功能的異常 也被認為在形成胰島素抗性的過程中扮演著重要角色⁸⁶。此外研究指出，

當C肝患者若是伴隨有其他的糖尿病的危險因素時，包括肥胖(特別是指有 較高的體格指標者，BMI)、年齡較長或是有糖尿病的家族史，都會有較高 的機會得到糖尿病。

2.4.1 腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF) 體內的腫瘤壞死因子阿 爾法(TNF-α)產生過多為胰島素抗性與C肝病毒感染時都會出現的共同病 理現象。有許多的致病機轉被用來解釋TNF-α在胰島素抗性發生中所扮演

的角色^{71, 87}。研究發現C肝基因型第一型患者血液中的胰島素抗性與腫瘤壞

死因子阿爾法受體1(soluble TNF-alfa–receptor 1)、瘦素(leptin)以及鐵蛋白 (ferritin)濃度間存在著顯著的關聯性。由於過去的研究發現TNF-α的表現與 肥胖及胰島素的嚴重程度有關，因此一般相信TNF-α在C肝患者的胰島素 抗性中也扮演著重要角色。目前認為TNF-α在C肝患者的發炎反應中扮演 著一個整合性的角色，C肝患者血清中TNF-α與TNF-α受體的濃度增加，並 且與代表肝臟發炎的生化指標ALT(alanine aminotransferase)及肝臟組織學 的發炎程度間存有密切的關聯性^{88, 89}。許多的分子機轉被提出來解釋 TNF-α與胰島素抗性的關聯性，包括脂肪細胞的胰島素受體及受質(IRS-1) 的酪氨酸磷酸化作用(tyrosine phosphorylation)受到抑制、脂肪分解增加 (lipolysis)、調降脂肪細胞製造的蛋白(包括IRS-1、glucose transport protein 4 (GLUT-4)、PPAR-α以及脂締素)以及對貝他細胞產生直接毒性。特別是 TNF-α對IRS-1與IRS-2所造成的絲氨酸/蘇氨酸酪氨酸磷酸化作用

(serine/threonine phosphorylation)被認為會影響胰島素受體與受質間的作 用，使得IRS-1與IRS-2無法被適當的酪氨酸磷酸化(tyrosine

phosphorylation)。當IRS-1與IRS-2的酪氨酸磷酸化作用受到影響時，IRS-1 與IRS-2就無法與下游的其他訊息傳遞的分子產生作用(包括

phosphatidylinositol 3 (PI3) kinase)，造成細胞內的胰島素訊息傳遞途徑受到 影響⁹⁰。目前的研究不但發現TNF-α的活性與C肝患者的胰島素抗性有關，

也發現TNF-α的基因型(特別是與啟動子相關的基因多型性)會影響C肝患 者TNF-α的釋放、胰島素抗性以及肝臟疾病的嚴重程度⁹¹。

2.4.2 Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3) Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS-1)與SOCS-3蛋白會藉由ubiquitin-mediated degradation的 方式將IRS-1與IRS-2分解來調降胰島素訊息傳遞途徑(insulin signaling)的 作用。此外SOCS-1與SOCS-3會抑制Janus kinase訊息傳遞途徑上的訊息傳 遞因子及轉譯作用的活化因子(signal transducers and activators)，進而影響

細胞內許多重要的病態生理反應，包括與胰島素或干擾素相關的各種反應

92, 93。SOCS-1與SOCS-3會藉由與Janus kinase結合或是與細胞激素受體在細

胞質內的部分結合或是抑制干擾素所引起的酪氨酸磷酸化作用(tyrosine phosphorylation)以及signal transducers and activators of transcription 1向細 胞核內移動及活化基因的作用來抑制Janus kinase訊息傳遞。因此SOCS-1 與SOCS-3可以阻斷干擾素所引起的抗病毒與增殖的作用(antiproliferative activities) ⁹⁴。許多與發炎反應相關的細胞激素(proinflammatory cytokines)，

包括TNF-α與interleukin-6，與胰島素皆會調升SOCS蛋白的表現⁹⁵。在肥胖 鼠的動物模式研究中發現，SOCS-3可以抑制胰島素所引起的IRS-1酪氨酸 磷酸化作用以及與PI3 kinase控制單元p85的結合作用⁹⁶。在一個針對肥胖C 肝基因型第一型患者所進行的研究中發現，肥胖患者的

phosphoenolpyruvate carboxy kinase (P= .01)以及SOCS-3 (P = .047)會比較 瘦患者有較高表現，進而抑制胰島素的訊息傳遞作用，這個發現同時也解 釋了肥胖(obesity)降低干擾素作用的可能機轉⁹⁵。此外該研究也發現，肥胖 患者比較瘦患者(P =.013)，或者是對干擾素治療無反應者(nonresponders) 較有反應者(responders) (P = .014)有較高的SOCS-3免疫反應性

(immunoreactivity)。最近的研究發現SOCS-3的表現與C肝患者干擾素相關 治療的病毒反應有關⁹⁷，並且發現對干擾素相關治療沒有達到持續病毒反 應(SVR)之C肝患者的SOCS-3表現量會較有達到持續病毒反應之C肝患者 或是控制組患者為高(P =0.01)。此外，該研究還發現C肝基因型1b型患者 的SOCS-3表現量較遭病毒基因型第2型感染患者為高，C肝基因型第1型病 毒感染伴有較高比率的代謝症候群(metabolic syndrome)與肥胖，並且遭基 因型第1型病毒感染患者較遭第2型感染的患者有較高的SOCS-3表現量，但 是較低的SVR比率。因此該研究指出，C肝基因1b型病毒感染可能藉由誘 導SOCS-3的表現來使SVR比率的降低，此外SOCS-3的過度表現也可以解 釋為何C肝基因1b型患者有較高的代謝症候群盛行率以及對干擾素相關的 治療效果較差。

2.4.3 胰島素受體受質1(Insulin-receptor substrate 1) 胰島素以及類胰島 素生長因子(insulin-like growth factor)是藉由胰島素受體的磷酸化作用將胰

島素受體受質，如IRS-1與IRS-2，酪氨酸磷酸活化後對下游的訊息傳遞因 子產生作用，包括協調細胞內PI3 kinase，Pkd/Akt，Grb2/Sos以及Ras cascades等，然後將訊息傳遞下去。比較C肝患者與非C肝患者的的肝臟切 片組織後可以發現，C肝患者肝臟組織中胰島素受體以及IRS-1的量較非C 肝患者肝臟組織高2至3倍⁹⁸。此外C肝患者肝臟組織中的胰島素受體，與健 康對照組相較時，對IRS-1的酪氨酸磷酸活化作用降低，使得IRS-1與胰島 素受體的結合效率降低，並進一步影響到IRS-1與PI3 kinase調控單元p85的 交互作用，使得PI3 kinase訊息傳遞途徑以及Akt磷酸化訊息傳遞途徑的活 化作用降低⁹⁸。這些影響作用對於體內的葡萄糖恆定非常重要，因為PI3 kinase訊息傳遞為體內調控胰島素代謝作用的主要途徑，包括葡萄糖、脂 質以及蛋白質代謝、glucose transporter 4轉譯、與mammalian target of rapamycin相關的蛋白質製造和控制細胞存活(cell survival) ⁸⁴。目前研究也 發現，不同C肝病毒基因型感染時對於IRS-1、IRS-2與胰島素傳遞途徑的 影響是不一樣的。由肝癌細胞株的研究中得知，表現C肝基因型1b或3a型 病毒核心蛋白細胞中的IRS-1蛋白表現量下降，但是IRS-2蛋白表現量並沒 有減少⁹⁹。C肝基因型3a型病毒核心蛋白可以藉由調降PPAR-γ以及調升 SOCS-7來增加IRS-1的分解作用，然而C肝基因型1b型病毒核心蛋白卻是 藉由活化mammalian target of rapamycin來產生分解作用。

2.4.4 其他脂肪細胞激素(Other Adipocytokines) C肝患者的代謝異常也與 脂肪細胞激素，包括脂締素及瘦素有關，在正常狀況下這些激素是處於一 種平衡的狀態。血清中的瘦素有引發纖維化的效果，可以促進肝臟纖維化 與脂肪變性產生；然而脂締素有抗發炎的作用，會限制肝臟纖維化與脂肪 變性的進展。在非酒精性脂肪肝疾病的研究上發現脂締素(adiponectin)¹⁰⁰ 與調節人體對胰島素的敏感性、第二型糖尿病的病態生理反應、高血脂症 以及動脈粥狀硬化有關。肥胖者、第二型糖尿病患者、高血脂症以及冠狀 動脈疾病患者血清中的脂締素濃度較低。脂締素基因的多形性也被發現與 胰島素抗性、體重以及第二型糖尿病有關聯。此外脂締素也被發現可能可 以增加脂肪酸的代謝並且對抗TNF-α的作用。除了經由與代謝症候群相關 的因子來影響身體組織，目前的研究也發現脂締素可能可以直接造成血管

粥狀變化的產生，不需要先經由代謝症候群的相關路徑才產生作用。動物

察到^{103, 105}，並且與抗病毒治療結束時病毒學反應(end-of-treatment response)

而非持續病毒學反應(SVR)有關， 因此脂締素在C肝患者代謝異常中所扮

最近發現，C肝患者肝臟切片組織中protein phosphatase 2A的表現會被

調升，並且可以影響胰島素以及adenosine monophosphate–activated protein kinase的訊息傳遞，以抑制干擾素所引發的訊息傳遞作用(IFN-alfa signaling)

110, 111。因此C肝病毒藉由protein phosphatase 2A來影響肝臟細胞的胰島素

抗性為解釋C肝患者有較高的糖尿病盛行率的可能致病機轉之一，值得進 行更深入的研究。