導論

癲癇症（epilepsy）

癲癇症是一種常見的神經疾病，涵蓋各年齡層，從新生兒到老年人都有機會發 生。癲癇症大約影響全球人口的1-2%（McNamara, 1999），許多國家的地區性研究 顯示流行率在4/1000-10/1000間（ILAE, 1997; Forsgren et al., 2005）。後者顯示在歐洲 地區孩童及青少年的癲癇大約有九十萬人（流行率為4.5-5.0/1000），20至64歲為一 百九十萬人（流行率為6/1000），六十五歲以上為六十萬人（流行率為7/1000）。台 灣針對基隆市癲癇病患流行病學之研究顯示，該市30歲以上持續有發作的癲癇病患，

佔其人口中的2.77/1000（Chen et al., 2006）。由於癲癇症的發作無法預期，生命受到 癲癇引起的突發性意外所威脅，壽命也較正常人短。病患有明顯的神經性、精神性以 及社會性的不正常，職業受到限制，結婚機率降低，生活品質下降，因此癲癇症病患 的病情控制一直是很重要的議題。

根據 International League Against Epilepsy（ILAE）在 1981 對癲癇症的分類根據 臨床特徵將分成兩類：（1）partial 和（2）generalized seizure。（1）Partial seizure 起

始於一小群神經細胞，該群細胞被認為是癲癇發作焦點（seizure focus），因此依照 不同腦區的特性，表現的臨床症狀就以該處的特性為主。Partial seizure 可分為 simple partial（不伴隨意識改變）和 complex partial（伴隨意識改變）。發作時可能導致局部 行動異常，如手部抽動；也可能由 partial seizure 發展至全身性的 tonic-clonic 發作，

稱為secondarily generalized tonic-clonic seizure。Partial seizure 發作前會產生一些不正 常的感覺、恐懼、甚至聞到異位，這些都被稱為發作前的預兆（auras）。預兆的產 生歸因於癲癇發作焦點的電生理異常，反應出 partial seizure 發作早期癥兆。（2）

Generalized seizure 則不會歷經預兆，也不由局部的癲癇發作焦點引發，而是兩個大 腦半球同時發作。其中可以區分為痙攣（convulsive）和非痙攣（nonconvulsive）兩 種。痙攣發作為典型的 generalized seizure，有 myoclonic、clonic、tonic 和 tonic-clonic 幾 種 。 非 痙 攣 發 作 最 典 型 的 則 是 好 發 在 兒 童 的 失 神 性 癲 癇 症 （ absence 發作（Lothman et al., 1991; Duncanet et al., 2006）。發作時，中樞神經細胞不正常的 節律同步放電，引起部份或全腦性的腦部電位異常，導致行為上的各種症狀，如抽 搐、失神、幻覺、錯覺或行為異常（McNamara, 1999）。一般認為，腦部的訊息傳遞 功能依賴興奮性和抑制性神經物質傳遞，會在兩者間維持平衡。當癲癇發作時，興奮 性的神經連結引發更多的興奮性神經傳遞物質釋放，同時抑制性的系統也失去控制神 經細胞引發動作電位的能力，因而演變為癲癇發作。

由於無預警的發作是癲癇的特色，對病患生活品質造成嚴重影響，也衝擊病患 的社經能力（Lothman et al., 1991; Murray et al., 1996），於此，醫療介入控制病情相 當重要。新抗癲癇藥物的開發和外科介入治療已經有長足進展，市面上常用 20 多種 抗癲癇藥物有 8 種藥是過去十年間所開發（附表一）。經過臨床調查，仍有 40%的病 人屬於難治型癲癇症。這類病患對一般的抗癲癇藥物反應不佳，對於合併兩種以上的 藥物治療失敗。因而研究新的抗癲癇機轉及開發新的抗癲癇藥物勢在必行（Brodie, 2005; French, 2007）。

抗癲癇藥物及其機轉

癲癇發作難以預測，發作時重則危及生命。因此癲癇病患需要長期接受治療以 控制病情。治療上主要以藥物控制為主，只有在藥物控制失敗的情形下才會考慮非藥 物治療。抗癲癇藥對 60-70%的病患有效，目標在有限的副作用下控制癲癇發作，並 降低發病率和致死率。

廣泛使用的抗癲癇藥物中，依照機轉可分為四大類：第一類、藥物藉由抑制神 經元上電位依賴型的鈉離子通道（voltage-dependent sodium channel）以降低神經興奮 性，代表藥物為carbamazepine、oxcarbazepine、lamotrigine、phenytoin等。電位依賴 型的鈉離子通道是神經細胞上負責動作電位的離子通道，在產生動作電位後會進入不 活化態（inactivation），此類藥物可將電位依賴型鈉離子通道固定不活化態，因此可 降低動作電位發生的頻率（Wickenden, 2002; Armijo et al., 2005）；第二類藥物增強 GABAergic 神 經 傳 導 物 質 的 作 用 ， 以 抑 制 神 經 的 興 奮 性 ， 代 表 藥 物 為 benzodiazepines、barbiturates、tiagabine、vigabatrin等。GABA為中樞神經最重要的抑

制性神經傳導物質，bezodiazepin及phenobarbital增強GABAA受體的功能，促進其抑 制神經興奮性（Macdonald and Kelly, 1994） 。

第三類抗癲癇藥物會作用在鈣離子通道上，像 ethosuximide 作用在 T-type 的鈣離 子 通 道 而 對 absence seizures 產 生 療 效 （ Walker et al., 2004 ） 。 Gabapentin 和 pregabalin 亦被認為會作用在突觸前的電位依賴型鈣離子通道，影響鈣離子流入而調 節神經傳遞物質的釋放。第四類藥物則是透過抑制 glutamate 釋放，如 lamotrigine、

levetiacetam ； 或 是 抑 制 glutamate 受 體 ， 像 是 topiramate ， 而 產 生 作 用 。 由 於 glutamate 是中樞神經中重要的興奮性神經傳遞物質，當 glutamate 參與的興奮性訊號 受到抑制，會降低神經興奮性。因此，兩種作用皆會抑制神經的興奮性訊號傳遞而產 生抗癲癇作用。此外，有的藥物可能透過更有效率的方式，如 levetiacetam 結合突觸 前vesicular protein 影響調節突觸前的神經傳遞物質釋放（Lynch et al., 2004）。

現今對抗癲癇藥物的開發主要有兩個方向，一是研發全新結構的抗癲癇藥物，

二是合成目前臨床上使用的抗癲癇藥物之衍生物，如 carisbamate（Bialer et al., 2007）。除了開發新一代的抗癲癇藥物外，尋找新的抗癲癇藥物作用標的以及降低細 胞興奮性的基因療法等相關研究也正在積極進行中。

Carisbamate（RWJ-333369）

Carisbamate（RWJ-333369）為一新的神經作用藥物，由SK-Biopharmaceuticals研 發後，現在由Johnson & Johnson下的Pharmaceutical Research & Development L.L.C. 繼 續進行研究。該藥已經完成第二期臨床實驗進入第三期，以治療癲癇症為主要目標

實驗展現廣效的抗癲癇的能力，ED50的區間大約在 5-60 mg/kg（White et al., 2006;

Novak et al., 2007）。對於急性囓齒類動物模型包含maximal electroshock（MES）、

pentylenetetrazole（PTZ）、bicuculline和picrotoxin或是audiogenic seizures，都展現治 療的活性，因此具有相當的治療潛力。

在 小 鼠 上 ，Carisbamate 在 maximal electroshock （ MES ） 和 pentylenetetrazole

（PTZ）-induced seizure的動物模型測試中都具有活性。MES屬於電刺激引發的 generalized seizure的動物模式，可在短時間引發tonic-clonic seizure。PTZ是GABA的 antagonist，有別於GABA受體阻斷劑，一樣會在短時間引發generalized tonic-clonic seizure 。 兩 者 常 用 來 做 抗 癲 癇 藥 物 的 初 步 評 估 。 Carisbamate 也 會 在 bicuculline和 picrotoxin引發的seizure也展現抗癲癇能力。Bicuculline及picrotoxin都是GABAA受體的 阻斷劑，注射後會產生較長時間的 tonic-clonic seizure （Rogawski, 2006; Bialer et al., 2007 ） ； 該 藥 能 減 低 在 corneal kindling model 發 作 後 的 嚴 重 程 度 ， 也 會 降 低 hippocampus kindling model 發作後的嚴重程度和再發作的次數（Rogawski, 2006;

Bialer et al., 2007）；Carisbamate在兩個absence seizure的動物模式：Genetic absence epilepsy rat from strasbourg（GAERS）和Wistar audiogenic sensitive（AS）rat 皆有作 用 （Nehlig et al., 2008）；最後，carisbamate能抑制kainate引發癲癇後的再發作

（Grabenstatter and Dudek, 2004) ，也能抑制Li-pilocarpine引發的癲癇，降低神經細胞 損失或劑量依賴性的延後或預防spontaneous recurrent seizures的發展（André et al., 2005）。

由於carisbamate（S-2-O-carbamoyl-1-o-chlorophenyl-ethanol）為一個含carbamate 官 能 基 的 藥 物 （ 附 圖 一 ） ， 衍 生 自 另 一 個 臨 床 使 用 之 抗 癲 癇 藥 物felbamate。雙 carbamate官能基的felbamate屬於一種廣效性的抗癲癇藥物，會在培養的神經細胞上抑

制repetitive spike firing， 被 認 為 會 調 節 電 位 依 賴 性 的 鈉 離 子 通 道 （ White et al., 1992），但felbamate需要在極高的濃度才會和鈉離子通道結合（Taglialatela et al., 1996）。Felbamate也會抑制高電位活化的鈣離子電流，但此作用如何產生保護能力 仍未知。在治療的血中濃度下，felbamate會異位調節GABAA受體（Rho et al., 1994;

Kume et al., 1996）。除此之外，felbamate在濃度 100 µM的情形下會阻斷NMDA受體 參與的突觸反應（Pugliese et al., 1996），而且會在分離的神經細胞上抑制NMDA受 體電流（Rho et al., 1994; Subramaniam et al., 1995; Kuo et al., 2004)。但該藥受限於血 液以及肝毒性，增加體內aldehyde（atropaldehyde or 2-phenylpropenol）（Thompson et al., 2000），臨床上使用範圍減少。後續開發的衍生物fluorofelbamate，以一個氟取代

2-position上的氫，而carisbamate為單一carbamate的化合物，苯環上帶有一個氯，兩個 藥物皆可以防止aldehyde的產生而沒有以上副作用。

Felbamate具有廣效性的抗癲癇作用與carisbamate類似，而兩者的結構相似，因此 在後者的研究上可參考之前的研究，發掘是否有雷同之處。實驗證明，carisbamate會 在in vitro的hippocampus神經細胞，抑制spontaneous recurrent epileptiform discharges

（SREDs）和depolarization-induced sustained firing（SRF）。顯示carisbamate可能作 用於抑制鈉離子通道或改變細胞內鈣離子⁺平衡。鎂離子處理過的hippocampus細胞模 型spontaneous recurrent epileptiform discharges（SREDs）上，會觀察到carisbamate具 有 抑 制SREDs 的 能 力 。 在 該 實 驗 中 ， 會 於 實 驗 前 24 小 時 前 將 培 養 之 SD rats

會抑制SRF，因此該實驗認為carisbamate除了影響細胞內鈣離子濃度外，也會抑制電 位依賴型鈉離子通道（Deshpande et al., 2008a,b）。

Carisbamate 在顳葉癲癇症（temporal lobe epilepsy）的治療作用

Carisbamate 被評估為廣效的抗癲癇藥物，雖然已經進入第三期臨床實驗，詳細 的作用機轉仍屬未知。在臨床前實驗的動物實驗評估中，carisbamate 對於以下三種顳 葉癲癇（Temporal lobe epilepsy, TLE）的動物模式具有療效，分別為 hippocampus kindling model、kainate 和 Li-pilocarpine model。Hippocampus kindling 被認為是 TLE 的動物模式（Goddard, 1967）多年，廣泛的用作癲癇藥物的評估，許多臨床上能有效 治療 TLE 的藥物皆能抑制 limbic foci 引發的 kindling 模型，如 phenytoin、lamotrigine 及 carbamazepine 會 提 高 發 作 threshold ， 而 valproate、 tiagabine、 diazepam 增 加 GABA / benzodiazepine 的作用，阻止 seizure 的惡化跟產生（Morimoto et al., 1997a,b;

Otsuki et al., 1998）。Carisbamate 能降低 hippocampus kindling model 發作後的嚴重程 度和再發作的次數，顯示該藥對TLE 具治療潛力。

Li-pilocarpine 和 kainate 引發癲癇發作屬於另外一種 TLE 的動物模式，稱作「重 積性癲癇動物模式（status epilepticus model）」。透過給予藥物，如 pilocarpine 或 kainate，可以在實驗動物上引發重積性癲癇。重積性癲癇指癲癇持續發作一段時間

（5-10 分鐘），或是在 30 分鐘內反覆發作的嚴重情形。最後會用 diazepam 或 barbital 類 藥 物 終 止 。 研 究 者 感 興 趣 的 部 份 在 於 重 積 性 癲 癇 發 作 後 所 引 發 的 spontaneous seizures，因此這類動物模式又被稱作「後重積性癲癇引發之顳葉癲癇模 型（post-status epilepticus models of TLE）」（Morimoto et al., 2004）。給予

Li-間的 hilus 會造成神經損傷及神經迴路再塑造，這些神經細胞損失及新生的興奮性迴 路 將 造 成 慢 性 期 的 癲 癇 自 發性 復 發 ， 並 持 續 終 生 。Carisbamate 被證實對於

Li-間的 hilus 會造成神經損傷及神經迴路再塑造，這些神經細胞損失及新生的興奮性迴 路 將 造 成 慢 性 期 的 癲 癇 自 發性 復 發 ， 並 持 續 終 生 。Carisbamate 被證實對於