影響移植病人腎功能變化的因素

影響心臟移植後病人腎功能變化的原因相當複雜且多元，其中使用免疫抑制 藥物是主要原因。以下分別說明心臟移植病人腎功能不全的重要原因：

一、移植前的腎功能

移植前腎功能會影響移植術後的腎功能變化。心輸出量下降的血行動力學改 變導致腎臟灌流不足，病人在等待心臟移植時，因經常性的嚴重心衰竭，使腎臟 損傷而造成腎功能衰竭。根據研究，因為心臟衰竭住院的病人中約有 30%腎功能 不全，第三、四期心衰竭的病人中高達 31%腎絲球過濾率小於 30mL/min/1.73m2(范 佩君, 張智翔, &陳永昌, 2014)。據統計有 30~50%的心臟移植病人在移植前腎絲球 過濾率小於 60ml/min/1.73m2 (LINDELÖ W et al., 2000; Manito et al., 2011; Ojo et al., 2003; Thomas et al., 2012)，表示心臟移植病人在手術前的腎臟功能已存在腎功 能不全。

許多研究結果說明，等待心臟移植的病人在末期心臟衰竭可使用機械性循環 支持系統(mechanical circulatory support；MCS)來增加心臟輸出量，同時改善腎臟 功能。例如 Brisco 等人的研究，病人在裝置機械性循環支持系統後的腎絲球過濾 率可提高 48.9%(Brisco et al., 2014)。Sandner 等人針對移植前已裝置左心室輔助器 (LVAD)病人進行分析，結果發現在裝置 LVAD 後第一、三個月的腎功能都會有明 顯改善(p<0.001)；腎絲球濾過率小於 60ml/min/1.73m2 的病人腎臟功能在左心室 輔助器植入 6 個月後腎臟功能都能有明顯改善（P = 0.021）(Sandner et al., 2009)。

雖然多數研究皆認為移植前裝置機械性循環支持系統可改善病人的腎功能，該選 擇何種機械性循環支持系統並無定論。例如某單一中心研究結果，心室輔助裝置 病人無論有無先放主動脈氣球幫浦，腎臟功能都可獲得改善(Butler et al., 2006)。

可能的原因是這些研究結果沒有確切的時間切點，所以無法區分使用強心劑或是 各類機械性循環支持系統對於腎功能的優劣(Karamlou et al., 2014)。

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多數報告指出移植前腎功能不全的程度和移植後腎功能損害程度和慢性腎臟 病發展有關。病人在進行移植前的腎功能不全會影響移植術後的腎功能變化 (Molina et al., 2010)，美國和加拿大的大型研究也指出移植前腎功能不全的程度會 影響移植後腎功能損害程度和慢性腎臟病發展(Alam, Badovinac, Ivis, Trpeski, &

Cantarovich, 2007; Cassuto et al., 2010)。根據 ISHLT 的報告，術前的腎功能與移植 一年、五年和十年的死亡率有關(Lund et al., 2013)。但也有研究指出移植前腎功能 與移植後長期腎功能(Canver, Heisey, & Nichols, 2000; LINDELÖ W et al., 2000)和 存活率並無統計顯著意義(Molina et al., 2010)(Molina et al., 2010)。可能的原因應是 各移植中心對於腎功能的評估並不相同，另外的原因是心臟移植前腎功能的數據 (Francisco González-Vílchez & de Prada, 2014)。植入的心臟功能、移植手術期與術 後急性照護的血液動力學狀態會影響腎臟灌流(Alonso, 2004; Hoskote et al., 2010;

Hunt et al., 2005)。移植手術過程需體外循環，時間的長短、夾住原本心臟的主動 脈時造成的損傷以及手術期使用大量利尿劑等，這些都會損害腎臟功能(Davies et al., 2012)。另一方面，由於腎臟灌注依賴於心臟的功能，移植手術期和術後急性 照護期的血液動力學狀態、植入的心臟功能發揮不佳(如導致需強心劑支持的低血 壓狀況)，也會影響腎臟灌流(Alonso, 2004; Aparna Hoskote et al., 2010; Hunt et al., 2005)。若病人開完刀後心臟回復跳動恢復不理想沒有辦法順利脫離體外循環，除

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增加強心劑的使用 (例如 dobutamine、dopamine 和 milrinone)以增加心臟輸出量和 維持腎臟血流量(范佩君 et al., 2014)，甚至必需暫時施以機械性輔助(mechanical circulatory support；MCS)循環，如主動脈內氣球幫浦(intra-aortic balloon pump，

IABP)，葉克膜體外維生系統(extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO)和心 室輔助器(ventricular assist devices，VAD)等以維持適當的血壓及血氧，維持生命 徵象穩定與心輸出量，直至植入心臟恢復功能。

移植不同的時期都可能移植心臟功能發生變化，影響移植病人腎功能。在剛 做完移植手術階段時發生移植心臟衰竭(primary graft failure)。剛植入的心臟，可 能在之前已經遭遇重大創傷(如頭部外傷或腦中風)、腦死過程、新植入的心臟與 受贈者生理環境的適應等問題，移植手術過程需體外循環，時間的長短、夾住原 本心臟的主動脈時造成的損傷以及手術期使用大量利尿劑等，這些都會損害腎臟 功能(王水深, 2014)。心臟移植後早期，移植心臟發生衰竭主要和排斥有關(急性細 胞型排斥、抗體性排斥等)，長期則和移植心臟的心血管病變(cardiac allograft vasculopathy, CAV)有關(王水深, 2014)。心臟移植後面臨的最重要問題是器官排斥，

無論是哪種排斥可能造成心肌損害與功能受損，引起移植心臟的功能不良，常造 成移植後心臟功能受損(宋鎮孙 et al., 2014)，使腎臟的灌流不足，繼而影響移植 病人腎功能。

三、免疫抑制藥物

移植後腎功能變化主要和免疫抑制藥物使用有關，尤其是鈣調磷酸酶抑制劑 (Calcineurin inhibitors；CNI)類藥物腎毒性扮演關鍵角色(Devineni et al., 1984;

Francisco González-Vílchez & de Prada, 2014; Naesens, Kuypers, & Sarwal, 2009;

Van Buren, Burke, & Lewis, 1994; van Gelder et al., 1998; Wilkinson & Cohen, 1999)。

心臟在植入病人的體內後立即面臨的問題就是排斥反應，需立即使用免疫抑制藥 物，用來預防與治療宿主本身對於外來器官的排斥作用，提升移植成功率；CNI 類藥物是最主要的免疫抑制藥物，共有環孢靈（cyclosporine）和普樂可復(Prograft® 、

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FK506 、Tacrolimus)等兩種，前者在 1980 年代早期開始使用於器官移植，後者 則在 1990 年代早期才開始使用；兩者有類似藥理作用，也都具有腎毒性。

CNI 類免疫抑制藥物會引起腎小球損傷、腎小管萎縮和間質纖維化變化(F González-Vílchez et al., 2014)。在腎臟病理上可見到此類藥物引起的改變，如腎小 球硬化和管壁內皮(tubulointersticial)的傷害(Bertani et al., 1991)。CNI 類藥物造成 腎絲球動脈內皮細胞的損害，導致血管擴張劑(前列腺素和一氧化氮)產量減少和 增加血管收縮劑(內皮素和血栓素)釋放(LAMAS, 2005; Lanese & Conger, 1993;

Ruggenenti et al., 1993)，使腎絲球的入球小動脈和出球小動脈動脈血管收縮，降 低腎血流量和腎絲球濾過率(Lanese & Conger, 1993)。

臨床許多研究也指出移植後腎功能變化和鈣調磷酸酶抑制劑藥物有關。早年 只有使用環孢靈的研究報告，指出環孢靈會比其它藥物(如 azathioprine)在移植術 後發生急性腎臟損傷，在移植後期也容易發生腎功能不全(Greenberg et al., 1987)。

臨床開始使用普樂可復後，研究認為此藥物所引起的腎毒性較環孢靈溫和

(Armitage et al., 1993)，其他許多研究結果，使用普樂可復的病人在移植一年後的 腎功能也優於環孢靈(Juan F. Delgado et al., 2010; Kobashigawa et al., 2006; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)。但仍有部分結果顯示這兩種藥物的腎毒性沒有差異 (English et al., 2002; Taylor et al., 1999)。

CNI 類藥物所引起急性腎功能不全，通常是可逆的；引起慢性腎功能不全，

則通常是不可逆的(Kopp & Klotman, 1990)。移植術後早期發生急性腎功能腎臟衰 竭主要原因是與 CNI 藥物血清濃度有關(Al Aly et al., 2005; Hamour et al., 2009)，

臨床調整藥物後，病人血清肌酸酐就會回到原本基準值(LAMAS, 2005)。CNI 類 藥物所引起慢性腎功能不全，這種變化與劑量無關(Francisco González-Vílchez &

de Prada, 2014; Herlitz & Lindelöw, 2000)。使用 CNI 類藥物會讓腎血管的張力增加，

腎小球的毛細血管壓升高，此種壓力若長時間持續存在，腎小球會發生硬化，腎 動脈漸進式的間質纖維化，病人的血液肌酸酐值也會升高(Porter, Bennett, & Sheps,

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1990; Scherrer et al., 1990)。這種 CNI 類藥物使用的累積效應，腎毒性隨時間增加 (Flechner, Kobashigawa, & Klintmalm, 2008; Hornung et al., 2001; Rice, Shipp, Carlin, Vidmar, & Weintraub, 2002)，造成腎小管萎縮和間質纖維化，導致腎功能下 降(A. Hoskote & Burch, 2014)。即使降低 CNI 類藥物的血中濃度或改用其他藥物，

對於腎臟功能的傷害是不可逆(English et al., 2002; LINDELÖ W et al., 2000; Rice et al., 2002)。

延緩移植病人發生腎功能不全，可調整免疫抑制藥物方案。大部分研究結果 呈現心臟移植病人的腎功能，可經調 CNI 類藥物劑量得到改善(Boyer et al., 2005;

Hunt et al., 2005; Manito et al., 2011)。例如 2004 年前瞻性多中心研究，結果顯示 病人使用較低劑量的環孢靈併使用山喜多的腎功能較好 (Angermann et al., 2004)，

病人血中肌酸酐降低及腎絲球清除率增加，都達統計顯著意義(Flechner et al., 2008)。雖有研究顯示腎功能不全與 CNI 類的藥物種類、濃度與劑量都沒有直接 相關性(LINDELÖ W et al., 2000; Strologo et al., 2006)。可能原因是目前各移植中心 免疫抑制藥物方案是合併不同機轉的藥物作組合，已減緩或避免以 CNI 類藥物的 腎毒性及其他副作用(李志元&蔡孟昆, 2007)。

因 CNI 類藥物不是影響移植後腎功能變化的唯一因素。對於心臟移植術後的 慢性腎臟不全，其實很難區別出是否是 CNI 類藥物的腎毒性所造成(Francisco González-Vílchez & de Prada, 2014)。研究指出 CNI 藥物和腎功能之間的關係未被 確定(Alam et al., 2007; Garrido et al., 2005; Greenberg et al., 1987; Hunt et al., 2005;

Myers, Ross, Newton, Luetscher, & Perlroth, 1984; Zietse et al., 1994)。在使用免疫抑 制藥物期間，病人面臨免疫功能低下可能的影響，可能會併發各種病症，因此常 需合併投與預防或治療性藥物，這些藥物有非常多的交互作用，例如使用 azole 類抗黴菌藥物，在肝臟的代謝酵素與 CNI 類藥物相同，所以會影響 CNI 類藥物的 代謝，增加 CNI 類藥物在體內作用時間，藥效增強，相對也提高潛在腎毒性的發 生率，在合併使用此類抗黴菌藥物時，就要調降 CNI 類藥物的使用劑量。藥物交

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互作用的結果常因病人與臨床狀況而異，並不易監測，因此在加入或減少某一藥 物的期間，要更加強監測療效與腎毒性。此外，CNI 類藥物造成的其他副作用，

如糖尿病、血脂異常、高血壓等(Flechner et al., 2008)，也會影響病人腎功能變化，

需留意血糖、血脂及血壓的觀測及矯正。

四、病人的人口學特性與其他相關臨床疾病(共病)

年齡、種族、性別、體重、高血壓、糖尿病、代謝症候群、血脂異常、腎毒 性物質、原發性腎疾病、泌尿疾病、心臟血管疾病等也是腎功能不全的危險因子(慢 性腎臟病防治手冊，2010)。心臟移植相關研究發現，移植時年齡較高(Al Aly et al., 2005; Alam et al., 2007; Juan F Delgado et al., 2010; Garrido et al., 2005; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)與女性(Juan F Delgado et al., 2010; Hamour et al., 2009; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)為明顯影響因素。臨床上的共病(Comorbidity)因素也會 影響移植病人腎功能變化，例如移植前糖尿病和高血壓(Al Aly et al., 2005; Juan F

年齡、種族、性別、體重、高血壓、糖尿病、代謝症候群、血脂異常、腎毒 性物質、原發性腎疾病、泌尿疾病、心臟血管疾病等也是腎功能不全的危險因子(慢 性腎臟病防治手冊，2010)。心臟移植相關研究發現，移植時年齡較高(Al Aly et al., 2005; Alam et al., 2007; Juan F Delgado et al., 2010; Garrido et al., 2005; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)與女性(Juan F Delgado et al., 2010; Hamour et al., 2009; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)為明顯影響因素。臨床上的共病(Comorbidity)因素也會 影響移植病人腎功能變化，例如移植前糖尿病和高血壓(Al Aly et al., 2005; Juan F