國立臺灣大學醫學院護理學系研究所 碩士論文
Department of Nursing College of Medicine
National Taiwan University Master Thesis
心臟移植病人的腎功能變化
Changes in renal function after heart transplantation
曹傳怡 Chuan-I Tsao
指導教授﹕陳佳慧博士
Advisor: Cheryl Chia-Hui Chen, Ph.D .
中華民國 105 年 1 月
January, 2016
目錄
致謝 ... i
中文摘要 ... ii
英文摘要 ... iii
第一章 緒論 ... 1
第一節 研究問題及重要性 ... 1
第二節 研究目的 ... 3
第二章 文獻查證 ... 4
第一節 哪些人需要進行心臟移植？ ... 4
第二節心臟移植腎功能不全的定義 ... 5
第三節 腎臟功能的評估 ... 7
第四節心臟移植後腎功能不全的盛行率 ... 10
第五節 心臟移植病人腎功能的變化趨勢 ... 11
第六節 影響移植病人腎功能變化的因素 ... 12
第七節 心臟移植腎功能不全的影響 ... 18
第三章 研究設計 ... 19
第一節 研究架構 ... 19
第二節 研究假設 ... 20
第三節 研究方法 ... 21
第四節 研究對象 ... 22
第五節 研究工具 ... 23
第六節 資料收集 ... 24
第七節 研究變項操作型定義 ... 25
第八節 資料分析與處理 ... 26
第九節 研究倫理 ... 27
第四章 研究結果 ... 28
第一節 研究對象之基本屬性 ... 30
第二節 以血清肌酸酐來看病人腎功能變化 ... 35
第三節 以腎絲球濾過率來看病人腎功能變化 ... 37
第四節 以慢性腎臟病分期來看病人腎功能變化 ... 39
第五節 末期腎臟衰竭 ... 42
第六節 移植後第五年病人腎功能的危險分析 ... 43
第五章 討論 ... 46
第一節 移植病人腎功能變化趨勢 ... 46
第二節 影響腎功能變化的因素 ... 49
第六章 結論與建議 ... 53
第七章 研究限制與未來研究建議 ... 55
參考資料 ... 56
圖目錄
圖一、研究架構圖 ... 19
圖二、心臟移植後血清肌酸酐濃度的變化 ... 35
圖三、不同組別的血清肌酸酐濃度變化 ... 36
圖四、心臟移植後腎絲球濾過率(GFR)的變化 ... 37
圖五、不同組別的腎絲球濾過率(GFR)變化 ... 38
圖六、依慢性腎臟病(CKD,CHRONIC KIDNEY DISEASE)GFR 各分期人數百分比 39 圖七、不同組別依慢性腎臟病(CKD,CHRONIC KIDNEY DISEASE）各分期人數百分 比變化 ... 41
表目錄
表一、不同免疫抑制方案的 CNI(CALCINEURIN INHIBITORS)類藥物血中濃度 ... 28
表二、1987~2014 年間接受心臟移植病患基本屬性 ... 31
表三、與病患心臟及移植手術相關變項 ... 33
表四、與病人的腎臟功能相關之變項 ... 34
表五、影響移植第五年腎功能之單變項分析 ... 44
表六、影響移植第五年腎功能之多變項分析 ... 45
i
致謝
這 份 論 文 的 完 成 ， 對 自 己 來 說 是 生 涯 重 要 成 果 。 感謝所有支持我鼓勵 我幫助我的人，如果沒有你們，我無法順利完成人生中很重要的里程碑。
首 先 要 感 謝 我 的 家 人 。 臨 床 工 作 多 年 後 重 返 校 園 ， 謝 謝 先 生 和 兩 個 女 兒 的 支 持 ， 聽 著 我 分 享 學 校 生 活 點 滴 ， 看 著 我 抱 書 本 苦 讀 ， 給 我 許 多 建 議 與 鼓 勵 ， 讓 我 能 專 心 且 開 心 地 完 成 學 業 。
再 來 要 感 謝 陳 佳 慧 老 師 。 剛 入 學 時 ， 對 一 切 都 不 熟 悉 ， 對 於 未 來 要 做 什 麼 也 不 是 很 確 定 ， 老 師 非 常 有 耐 心 的 提 點 我 ， 並 花 許 多 時 間 指 導 及 修 改 我 的 研 究 思 緒 與 寫 作 能 力 ， 亦 師 亦 友 般 情 誼 是 我 最 珍 惜 的 記 憶 。 同 時 也 感 謝 王 水 深 教 授 、 周 迺 寬 醫 師 與 蔡 孟 昆 醫 師 ， 無 論 是 在 我 的 工 作 領 域 和 學 業 ， 任 何 時 刻 總 給 我 最 大 的 鼓 勵 與 支 持 ， 讓 我 能 繼 續 進 步 。
還 要 謝 謝 我 在 台 大 醫 院 移 植 小 組 的 好 姐 妹 們 ， 一 直 在 默 默 支 持 我 ； 以 及 我 的 碩 碩 班 同 學 們 ， 在 我 這 種 年 齡 還 能 擁 有 如 此 純 真 友 情 ， 給 我 無 限 的 關 懷 與 協 助 ， 真 的 好 喜 歡 和 大 家 相 處 的 時 光 。
再 返 校 園 ， 對 我 而 言 是 有 著 無 形 的 壓 力 ， 這 段 日 子 裡 我 又 開 始 進 場 看 棒 球 ， 支 持 最 愛 的 兄 弟 ， 大 力 敲 著 加 油 棒 ， 大 聲 唱 著 應 援 歌 曲 ， 體 會 到 不 要 怕 挫 折 或 失 敗，告訴自己，「盡力去做，就對了！」，面臨壓力，想法就 要越簡單。
最後要特別感 謝 所 有 器 官 捐 贈 移 植 的 病 患 與 家 屬，因 為 有 你 們，愛 才 得 以 延 續 ！ 畢業，其實是另一段新的開始。這兩年半的時光，讓自己眼界更開 闊，思考更深入，期許自己未來能秉持初心，繼續在器官移植的領域努力！
傳怡謹致於 台灣大學護理學系研究所 2016.1.13
ii
中文摘要
心臟移植後腎功能不全的發生，隨著心臟移植成功率增加與存活期的變長，
成為一個越來越常見的問題。根據文獻，心臟移植病人的腎功能會隨時間變化，
多在術後一年左右發生明顯變化，這種隨時間變化的情形，主要來自手術當時和 術後早期的影響。台灣末期腎臟病的發生率和盛行率皆高居世界之冠，對於心臟 移植病人腎功能變化之瞭解多來自國外文獻研究，本土性研究僅討論末期腎臟衰 竭長期透析，缺乏腎臟功能變化的趨勢與可能影響因素。本研究目的在瞭解本土 性心臟移植病人的腎功能變化的趨勢，並分析影響腎功能變化的風險因素。採縱 貫性世代研究，於台灣北部某一醫學中心，收集心臟移植病患術後五年內的腎臟 功能及相關變項進行分析，同時檢視使用兩組不同免疫抑制藥物方案的病人腎臟 功能。研究結果發現，心臟移植病人腎臟功能由移植前到術後三個月有明顯變化，
之後的五年間維持穩定；經由羅卲斯回歸多項式分析結果：不同免疫抑制藥物方 案的組別、移植時年齡、缺血性心臟病和移植術前腎功能對病人在移植術後五年 GFR 小於 60 Ml/min1.73m2 的風險是有顯著統計意義。此為首份針對心臟移植病 人腎臟功能變化的本土性研究結果，提供移植醫療團隊能及早評估，針對影響因 素篩檢高危險群，提供適當醫療或進行轉介，延緩腎臟功能惡化的進程。
關鍵字：心臟移植、腎功能變化、腎臟衰竭、慢性腎臟病、腎功能不全
iii
英文摘要
Renal insufficiency after heart transplantation is a frequently observed comorbidity.
We sought to describe the renal function over time, to assess the risk factors associated with chronic renal disease (CKD)development . A retrospective study was conducted inNational Taiwan University Hospital (NTUH). A total of 422 adult heart transplant recipients were included. The result had shown that an initial steep decay within 3 months after transplant is followed by a less pronounced decline thereafter. The mean follow timewas41.1±22.7 months.The risk factor for the development of GFR <60 ml/min/1.73m2 after heart transplant includes pre-transplantglomerular filtration rate(GFR) value、transplant age、ischemic cardiomyopathy and immunosuppression protocols.
keyword：heart transplantation、renal insufficiency、immunosuppression
1
第一章 緒論
第一節 研究問題及重要性
腎功能不全(renal insufficiency)是心臟移植後常見的伴隨症狀之一。心臟移植是 目前對於末期心臟衰竭(heart failure；HF)最有效的治療方式。由於外科技術的進步、
器官保存方法的改進及免疫抑制藥物的發展，心臟移植存活率在近年有所改變。
根據國際心肺移植學會(International Society for Heart and Lung Transplantation，
ISHLT) 的統計報告，心臟移植 1 年存活率由早年的 76.9%增加到 81%，5 年存活 率也可以由 62.7%增加到 69%(Jokinen et al., 2010)。隨著病人移植時間的增長，也 會增加病人許多伴隨狀況(comobility)的發生，腎功能不全就是其中之一。國際心 肺移植學會(ISHLT)分析 2003 至 2010 年 12612 例心臟移植，血清肌酸在移植術後 第一年大於 2.5mg/dL 的盛行率是 6%，在第三和五年分別為 11%和 16％(Stehlik et al., 2012)。
腎功能不全會影響移植病人存活率(Francisco González-Vílchez & de Prada, 2014; Jokinen et al., 2010)。根據國際心肺移植學會(ISHLT)2013 年報資料，心臟移 植病人第三年之後死亡原因雖以惡性腫瘤和心臟移植物血管病變（CAV）為主，
但腎功能衰竭已經在移植術後死亡原因中變得越來越重要(Lund et al., 2013)；腎功 能不全對於病人移植術後一年、五年和十年的存活率影響，高過移植後心血管病 變(cardiac allograft vasculopathy, CAV) (26%vs8%，52%vs30%and 68%vs50% )，也 高過在第十年時惡性腫瘤(malignancy)( 68% vs28%)的影響(Jokinen et al., 2010)；
由此可見腎功能不全對於心臟移植病人存活率所扮演的重要角色。
隨心臟移植存活時間及罹病時間延長，嚴重腎功能不全的情況也會增加。心 臟移植病人在移植前多已有程度不一的腎功能不全，因此，臨床上如何能早期發 現並及時介入來延緩腎臟功能的惡化就成為一個重要的課題。
為預防或延緩病人腎功能不全發生，要先瞭解與掌握腎功能變化趨勢、危險 因子，才能做為未來策略之參考。根據美國腎臟病登錄系統顯示（USRDS, 2013），
2
台灣末期腎臟病高發生率和盛行率，為世界第一、三位，台灣 2014 年發表心臟移 植病人末期腎臟疾病需要透析的累積發病率，在移植第五、十和十五年分別為 6.5%、16.8%和 36.5%(Chen, Lin, & Hsu, 2014)，亦是高於其他研究結果，顯見台 灣心臟移植病人為末期腎衰竭之高風險。在發展移植術後的腎臟不全照護模式之 前，必需先知道移植病人腎功能的變化趨勢，及導致慢性腎臟病發生及惡化的可 能影響因素，才能找出需要篩檢及介入的高危險群。
我們目前對於心臟移植病人腎功能的變化及影響因素的探討，主要來自國外 的研究結果，缺乏本土性資料。本研究目的希望能建立本土性資料，瞭解心臟移 植病人腎功能的變化趨勢，同時觀察相關變項對於這種變化的影響，以期提供臨 床照護人員相關訊息，及早發現與警覺病人發生腎功能不全，並對高風險病人加 強衛教，發展出避免或延緩病患腎功能惡化的醫療策略。
3
第二節 研究目的
本研究為瞭解心臟移植病人腎臟功能的變化趨勢，及相關影響因素之探討。
研究目的如下：
一、 探討心臟移植病人術後五年腎臟功能的變化趨勢。
二、 檢視手術當次及術後早期狀況對心臟移植病人第五年腎臟功能的影響 因素。
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第二章 文獻查證
本研究欲瞭解心臟移植病人腎臟功能的變化趨勢，以及可能影響因素。文獻 查證部分以心臟移植和腎臟功能分述如下：
第一節 哪些人需要進行心臟移植？
心臟移植是目前末期心臟衰竭病人有效的治療方式。根據 2013 年美國心臟學院 基金會 (American College of Cardiology Foundatio,ACCF)與美國心臟醫學會(The American Heart Association,AHA)的定義，心臟衰竭是種複雜的臨床症狀綜合性表 現，指任何影響心室血液充填或輸出的結構或功能障礙(Yancy et al., 2013)，導致 心臟無法輸出足夠血液供應身體各重要器官的需要。心臟衰竭的治療包括藥物與 非藥物，例如心臟再同步化節律器治療、外科心室腔室保留術 (surgical ventricular restoration,SVR)、二尖瓣整型術、左心室部分切除術、冠狀動脈繞道手術等侵入 性治療(Yancy et al., 2013)。其他如機械性循環支持系統
(mechanicalcirculatorysupport；MCS)，例如主動脈內氣球幫浦(Intra-aorticballon pumping；IABP)、葉克膜（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）、心室輔助 裝置（ventricular assist device, VAD）等方法以維持心衰竭病人適當的生命徵象。近 年來藥物治療與輔助器雖對末期心臟衰竭的存活率有所改善(Bauer et al., 2001)，但是 有其極限，若病人無法能以藥物或傳統手術有效治療心臟衰竭，或已需要機械性循 環支持系統且無法脫離者，則需進行心臟移植(Al Aly et al., 2005; 宋鎮孙 et al., 2014)。
5
第二節 心臟移植腎功能不全的定義
心臟移植後的腎功能不全與一般腎功能不全定義無異。腎功能不全就是腎臟 無法發揮正常功能，無法處理身體代謝後的廢物和水份，主要病程分類也是兩種：
急性腎損傷和慢性腎臟病。然一般談論心臟移植腎功能不全，多泛指慢性腎臟病 的病程變化。
急性腎損傷（acute renal injury，AKI)是突發性的腎功能降低，在臨床上會看 到病人的血清肌酸酐上升或尿量減少(巫宏傑, 吳允升, 柯文哲, &王偉傑, 2011)，
通常經過及時的醫療處理與治療(如調整藥物或短暫洗腎等)，腎功能可以回復。
急性腎損傷有許多不同定義，其中多以血清肌酸酐(serum creatinine)上升來定義急 性腎衰竭，但上升幅度未有共識，也沒有隨時間變動的概念。目前可參考急性透 析品質創始小組（Acute Dialysis Quality Initiative Group, ADQI）的 RIFLE
criteria(De Santo et al., 2011; Türker, Zeyneloglu, Sezgin, Pirat, & Arslan, 2013)，或者 以病人曾接受短暫透析治療(Boyer, Le Bidois, Dechaux, Gubler, & Niaudet, 2005;
Gude et al., 2010)來區分不同程度的損傷。
對心臟移植病人來說，急性腎損傷若發生在移植手術前，通常可在心臟移植 後腎功能得到改善。但若移植術後早期發生腎臟損害，將增加移植術後發展慢性 腎臟衰竭的風險(Juan F. Delgado et al., 2010; Garrido et al., 2005; Hamour, Omar, Lyster, Palmer, & Banner, 2009; Lund et al., 2013)，也增加移植後死亡率(Arora et al., 2012; Boyle et al., 2006; De Santo et al., 2011; Karamlou et al., 2014)。可能的原因是 發生急性腎損傷，即便腎功能恢復，仍對腎臟造成長遠的影響。
慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是指腎臟受損超過三個月，包括結構 和功能上的異常，例如臨床上有蛋白尿、血尿、影像學、或病理學等腎臟實質傷 害證據，或是腎絲球濾過率<60ml/min/1.736m2 至少 3 個月以上(Levey & Coresh, 2012)。病程從數月到數年不等，腎臟持續受到傷害會加速其病程的進展，如果腎
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功能持續衰退而無法恢復，就會進入末期腎病階段（end stage renal disease, ESRD），
最終以腎臟替代療法（renal replacement therapy, RRT）來維持生理功能。
不同的文獻對心臟移植腎功能不全有不同定義；例如血清肌酸大於
2.5mg/dL(Stehlik et al., 2012)，或腎絲球濾過率小於 60 ml/min/1.73m2 (Hamour et al., 2009)，或腎絲球濾過率小於 29 mL/min/1.73m2(Al Aly et al., 2005; Ojo et al., 2003)，也有使用慢性腎臟病分級(Thomas et al., 2012)等觀察病人腎功能不全的變 化。
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第三節 腎臟功能的評估
根據統計，有將近有 30%的病人在移植手術前屬於腎臟功能不全(Ojo et al., 2003)，且移植後因病人必頇終身服用免疫抑制藥物來預防排斥的發生，移植後初 期也常需要使用多種抗生素來預防感染，這些都可能加速腎功能的惡化，所以持 續評估是非常重要的。腎功能評估的內容包括：完整的病史和身體檢查、腎功能、
尿分析和顯微鏡檢查、尿液量，視需要再進行腎臟影像學或是腎臟切片等檢查。
以下簡述心臟移植病人在臨床常使用的項目：
一、血清肌酸酐
血清肌酸酐是目前臨床最方便且直觀監測腎功能變化的指標，但並非是評估 腎臟功能的良好指標。肌酸酐是肌肉中的胺基酸分解產物，可自由地經腎絲球過 濾，不受腎小管再吸收影響，但會因病人不同年齡、性別、體型、種族、肌肉量、
藥物、和飲食狀況等因素(陳苓怡, 郭美娟, 黃尚志, 蔡哲嘉, &陳鴻鈞, 2012)所影 響。此外，臨床上也有很多因素都會影響血清肌酸酐，例如發炎或營養不良時，
血清肌酸酐會減少；酮酸血症(Ketoacidosis)則血清肌酸酐可能會增加；使用抗生 素可能影響腸道菌對肌酸酐的減低作用(degradation)；嚴重腎衰竭病人經由腸胃道 排除的肌酸酐值也會增加(吳明儒, 2007; 陳苓怡 et al., 2012)。如果在臨床上看到 病人血清肌酸酐正常，需考慮病人是否同時存有營養狀況較差、肌肉質量低或水 腫等問題，造成血清肌酸酐的假性正常，實際上腎臟功能已有傷害。
同時血清肌酸酐無法及時準確反映出病人實際的腎臟功能。因近端腎小管有 分泌肌酸酐的功能，所以病人發生腎功能不全的早期階段，血清肌酸酐不會立即 升高，通常要等到腎功能下降到只剩正常的二分之一或更低時才會明顯上升(陳苓 怡 et al., 2012)，所以肌酸酐並不能早期反應腎功能的變化。另外，若病人嚴重心 臟衰竭，血清肌酸酐上升只表示腎功能改變，並無法得知腎臟實質受到何種程度 損傷。換言之，不能單以血中肌酸酐的高低來直接代表腎臟功能，必頇再加上其 他資訊來做綜合判斷。
8
二、腎絲球濾過率
腎臟的基本構造單位為腎元（nephron），每個腎元各有形成尿液的功能。腎 元包括腎絲球及腎小管兩部分。腎絲球是腎臟過濾物質的單位，血液中部分液體 由此濾出，腎小管負責腎臟再吸收與分泌的功能，濾出的液體經此至腎盂形成尿 液。
腎臟功能常以腎絲球過濾率來代表。腎絲球過濾率作用來自腎絲球與腎小管 間的壓力差，及微血管與腎小管中靜水壓與膠體滲透壓等向量的總和，但腎絲球 過濾率無法直接測量，只能由一些物質的清除率來估計。這些物質必頇具有能自 由過濾、在腎小管不會被再吸收或分泌、在體內不會被代謝、也不會在腎臟堆積 及不影響過濾率等特性。體內肌肉代謝產生的肌酸酐，因其幾乎不被腎小管再吸 收及分泌，且測量簡便，不具侵入性，因此臨床上會使用肌酸酐來估計腎絲球過 濾率(吳岳霖&陳錫賢, 2012)。
一般認為腎絲球過濾率是腎臟功能較好的指標；近年來普遍的觀念，也以腎 絲球濾過率(estimate Glomerular Filtration Rate, eGFR)取代過去用血清肌酸酐來早 期發現慢性腎臟病(慢性腎臟病防治手冊，2010)，新的 K-DOQI guideline 對 CKD 的定義與分級也是以 eGFR 的高低作為基礎，以方便流行病學的篩檢與臨床的診 治。
臨床上無法直接測量腎絲球過濾率，目前普遍運用以公式來估算。臨床上常 會收集 24 小時尿液並測量尿中及血中肌酸酐值來計算肌酸酐清除率來代表腎絲 球濾過率，許多研究也證實二十四小時尿液肌酸酐廓清率（creatinine clearance;
CCR）和腎絲球過濾率有很好的相似性(吳明儒, 2007)。肌酸酐由腎絲球濾出，不 會經由腎小管回收，但是腎小管會從血中再分泌肌酸酐到管腔中，使得尿中的肌 酸酐濃度上升，血中的肌酸酐濃度下降。所以二十四小時尿液肌酸酐廓清率通常 會高估腎絲球過濾率(陳苓怡 et al., 2012)，尤其慢性腎臟病病人的更嚴重。加上 收集尿液會有耗時、檢體採集誤差、存放溫度不易等缺點，目前普遍建議使用腎
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絲球過濾率估算公式。在某些狀況及族群仍需以肌酸酐清除率來評估腎臟功能如：
懷孕、營養不良、四肢癱瘓、素食者及腎功能快速變化者(陳苓怡 et al., 2012)。
目前普遍為臨床所用估算公式是在 2005 年重新修正簡化版的 MDRD
（Simplified Modification of Diet in Renal Disease），公式為：eGFR=186.3×血清肌 酸酐-1.154×年齡-0.203×（0.742 假如是女性）×（1.212 假如是黑人）。這個公式不 需要體重資料，較不會因為病人肥胖或發生水腫而有誤差，同時也將年齡、性別 列入考慮，會比單用肌酸酐值來判斷腎功能來的準確。
使用公式估算腎絲球過濾率的主要目的是追蹤腎功能的變化。MDRD 公式是 由高加索人及美國黑人的慢性腎臟病族群所發展出來，使用在 GFR ≦60
ml/min/1.73m2 病人較為準確 (慢性腎臟病防治手冊)，對於正常腎功能患者、非 慢性腎臟病族群、老人、小孩、懷孕婦女、腎功能快速變化者及糖尿病患者等(吳 岳霖&陳錫賢, 2012; 吳明儒, 2007)都可能會發生誤差。
此外，因為血清肌酸酐會受到多種生理因素的干擾，連帶也會影響由血清肌 酸酐估算出腎絲球過濾速率的準確性。換言之，我們不必太過計較那個公式比較 準確，或單靠血清肌酸酐或腎絲球過濾率的數據來判定腎功能，應該同時參考血 清肌酸酐、腎絲球過濾率、尿液檢驗、以及病史綜合判斷，相互印證，才能提供 完整訊息，小心使用腎毒性藥物並且持續追蹤病人腎功能的變化。
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第四節 心臟移植後腎功能不全的盛行率
心臟移植後腎臟功能不全的盛行率依照定義不同而有差異，但整體而言，心 臟移植時間越久，發生腎功能不全的比例都會增加。國際心肺移植學會
(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)分析 2003 至 2010 年 12612 例心臟移植發表的結果，腎功能不全(定義為血清肌酸酐大於 2.5mg/dL) 在移植術後第一年盛行率為 6%，第五年為 11％(Stehlik et al., 2012)。長期追蹤移 植病人移植 6.7 年的腎絲球過濾率小於 60mL/min/1.73m2 盛行率是 61.4%(Delgado et al.,2010)。心臟移植長期存活超過 9 年，腎絲球過濾率小於 30mL/min/1.73m2 的盛行率也達 10.2%(Juan F. Delgado et al., 2010)。
病人移植術後腎功能不全的發生比例也逐年增加。病人在接受心臟移植手術 前腎絲球過濾率小於 60mL/min/1.73m2 約有 24.9~45%(Hamour et al., 2009; Jokinen et al., 2010; Ojo et al., 2003)，移植術後一年會達到 50~60%，移植十年後更超過 90%
以上(Hamour et al., 2009; Lachance et al., 2014)。術前腎絲球過濾率小於 45 ml/min/1.73m2 的病人有 11%，移植一、三和五年增加到 45%、65%和 71%，移植 後第十年高達 83%(Hamour et al., 2009)。術後嚴重腎功能不全(腎絲球過濾率小於 29 mL / min/m2)在移植後一、三和五年累積發生率為 1.9%、6.8%及 10.9 ％(Ojo et al., 2003)，也是逐年增加。
目前台灣並沒有此部分的相關報告，僅有 2014 年所發表心臟移植後末期腎臟 疾病需透析的累積發病率在 2、5、10 和 15 年分別為 2.1%、6.5%、16.8%和 36.5%(Chen et al., 2014)。
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第五節 心臟移植病人腎功能的變化趨勢
移植後腎功能會隨時間而變化。心臟移植病人移植後第 1、5 和 9 年移植後的 的腎絲球過濾率比移植前會降低 21%、33%及 44%(LINDELÖ W, BERGH, Herlitz,
& Waagstein, 2000)；Thomas 等人的西班牙多中心研究也顯示在移植後第一年腎絲 球過濾率小於 60ml/min/1.73m2 的人數比例由移植前 50%增加到 77%(Thomas et al., 2012)。
無論移植前的腎功能如何，移植後腎臟功能變化也會隨時間變化。例如有研 究顯示移植前腎絲球過濾率大於 60ml/min/1.73m2 的病人，血清肌酸酐每年會增 加 0.0±0.2 mg/dL，腎絲球過濾率每年降低 0.1±4.8 mL/min/1.73m2；移植前腎絲球 過濾率小於 60ml/min/1.73m2 的病人，血清肌酸酐每年也是增加 0.1±0.2 mg/dL，
腎絲球過濾率每年也會降低 1.5±4.3 mL/min/1.73m2(F González-Vílchez et al., 2014)。
多數研究顯示，心臟移植病人術後腎功能發生明顯變化是在移植第 1 年左右，
之後變化速度則較緩慢(Arora et al., 2007; Bourge et al., 1993; Cirillo et al., 2005;
Deuse et al., 2008; Gonwa et al., 1991; F González-Vílchez et al., 2014; Goral, Ynares, Shyr, Yeoh, & Johnson, 1997; Greenberg et al., 1987; Lachance et al., 2014; Lewis et al., 1990; LINDELÖ W et al., 2000; Tinawi, Miller, & Bastani, 1997; Zietse et al., 1994)；據統計，有 3 成左右的心臟移植病人在移植前的腎絲球過濾率小於 60ml/min/1.73m2(LINDELÖ W et al., 2000)，而他們術後腎功能發生明顯的變化落 在 1 年間。即便有些病人在移植術後第 1 個月腎功能有得到改善，仍在移植第一 年左右腎功能發生明顯變化(Molina et al., 2010)。也有研究指出病人術前僅為輕度 腎功能不全，但腎絲球過濾率下降幅度還比其他腎功能健全病人更為明顯(Jokinen et al., 2010)。
由以上可知，雖然對於腎功能不全有定義、評估的方法、觀察點選擇、移植 年代和統計分析方法的不同，但整體變化趨勢都是一致。
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第六節 影響移植病人腎功能變化的因素
影響心臟移植後病人腎功能變化的原因相當複雜且多元，其中使用免疫抑制 藥物是主要原因。以下分別說明心臟移植病人腎功能不全的重要原因：
一、移植前的腎功能
移植前腎功能會影響移植術後的腎功能變化。心輸出量下降的血行動力學改 變導致腎臟灌流不足，病人在等待心臟移植時，因經常性的嚴重心衰竭，使腎臟 損傷而造成腎功能衰竭。根據研究，因為心臟衰竭住院的病人中約有 30%腎功能 不全，第三、四期心衰竭的病人中高達 31%腎絲球過濾率小於 30mL/min/1.73m2(范 佩君, 張智翔, &陳永昌, 2014)。據統計有 30~50%的心臟移植病人在移植前腎絲球 過濾率小於 60ml/min/1.73m2 (LINDELÖ W et al., 2000; Manito et al., 2011; Ojo et al., 2003; Thomas et al., 2012)，表示心臟移植病人在手術前的腎臟功能已存在腎功 能不全。
許多研究結果說明，等待心臟移植的病人在末期心臟衰竭可使用機械性循環 支持系統(mechanical circulatory support；MCS)來增加心臟輸出量，同時改善腎臟 功能。例如 Brisco 等人的研究，病人在裝置機械性循環支持系統後的腎絲球過濾 率可提高 48.9%(Brisco et al., 2014)。Sandner 等人針對移植前已裝置左心室輔助器 (LVAD)病人進行分析，結果發現在裝置 LVAD 後第一、三個月的腎功能都會有明 顯改善(p<0.001)；腎絲球濾過率小於 60ml/min/1.73m2 的病人腎臟功能在左心室 輔助器植入 6 個月後腎臟功能都能有明顯改善（P = 0.021）(Sandner et al., 2009)。
雖然多數研究皆認為移植前裝置機械性循環支持系統可改善病人的腎功能，該選 擇何種機械性循環支持系統並無定論。例如某單一中心研究結果，心室輔助裝置 病人無論有無先放主動脈氣球幫浦，腎臟功能都可獲得改善(Butler et al., 2006)。
可能的原因是這些研究結果沒有確切的時間切點，所以無法區分使用強心劑或是 各類機械性循環支持系統對於腎功能的優劣(Karamlou et al., 2014)。
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多數報告指出移植前腎功能不全的程度和移植後腎功能損害程度和慢性腎臟 病發展有關。病人在進行移植前的腎功能不全會影響移植術後的腎功能變化 (Molina et al., 2010)，美國和加拿大的大型研究也指出移植前腎功能不全的程度會 影響移植後腎功能損害程度和慢性腎臟病發展(Alam, Badovinac, Ivis, Trpeski, &
Cantarovich, 2007; Cassuto et al., 2010)。根據 ISHLT 的報告，術前的腎功能與移植 一年、五年和十年的死亡率有關(Lund et al., 2013)。但也有研究指出移植前腎功能 與移植後長期腎功能(Canver, Heisey, & Nichols, 2000; LINDELÖ W et al., 2000)和 存活率並無統計顯著意義(Molina et al., 2010)(Molina et al., 2010)。可能的原因應是 各移植中心對於腎功能的評估並不相同，另外的原因是心臟移植前腎功能的數據 選取是單筆資料，無法實際反映病人腎臟功能。
二、心臟功能
腎臟灌注依賴於心臟的功能，心輸出量不足時會影響腎臟功能。足夠心輸出 量可供應腎臟血流，以維持腎絲球的過濾和腎小管上皮的含氧狀況。當心輸出量 不足時會影響供應到腎臟的血量，造成腎組織灌流改變。受到影響的腎元功能會 降低，未受影響的腎元則進行代償，受到的損傷若超過代償，腎功能就會持續衰 竭(林偉弘, 郭冠良, 夏清智, 吳岱穎, &陳建志, 2013)。
移植術後早期發生腎臟傷害，主要就是來自手術期和初期移植後的影響 (Francisco González-Vílchez & de Prada, 2014)。植入的心臟功能、移植手術期與術 後急性照護的血液動力學狀態會影響腎臟灌流(Alonso, 2004; Hoskote et al., 2010;
Hunt et al., 2005)。移植手術過程需體外循環，時間的長短、夾住原本心臟的主動 脈時造成的損傷以及手術期使用大量利尿劑等，這些都會損害腎臟功能(Davies et al., 2012)。另一方面，由於腎臟灌注依賴於心臟的功能，移植手術期和術後急性 照護期的血液動力學狀態、植入的心臟功能發揮不佳(如導致需強心劑支持的低血 壓狀況)，也會影響腎臟灌流(Alonso, 2004; Aparna Hoskote et al., 2010; Hunt et al., 2005)。若病人開完刀後心臟回復跳動恢復不理想沒有辦法順利脫離體外循環，除
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增加強心劑的使用 (例如 dobutamine、dopamine 和 milrinone)以增加心臟輸出量和 維持腎臟血流量(范佩君 et al., 2014)，甚至必需暫時施以機械性輔助(mechanical circulatory support；MCS)循環，如主動脈內氣球幫浦(intra-aortic balloon pump，
IABP)，葉克膜體外維生系統(extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO)和心 室輔助器(ventricular assist devices，VAD)等以維持適當的血壓及血氧，維持生命 徵象穩定與心輸出量，直至植入心臟恢復功能。
移植不同的時期都可能移植心臟功能發生變化，影響移植病人腎功能。在剛 做完移植手術階段時發生移植心臟衰竭(primary graft failure)。剛植入的心臟，可 能在之前已經遭遇重大創傷(如頭部外傷或腦中風)、腦死過程、新植入的心臟與 受贈者生理環境的適應等問題，移植手術過程需體外循環，時間的長短、夾住原 本心臟的主動脈時造成的損傷以及手術期使用大量利尿劑等，這些都會損害腎臟 功能(王水深, 2014)。心臟移植後早期，移植心臟發生衰竭主要和排斥有關(急性細 胞型排斥、抗體性排斥等)，長期則和移植心臟的心血管病變(cardiac allograft vasculopathy, CAV)有關(王水深, 2014)。心臟移植後面臨的最重要問題是器官排斥，
無論是哪種排斥可能造成心肌損害與功能受損，引起移植心臟的功能不良，常造 成移植後心臟功能受損(宋鎮孙 et al., 2014)，使腎臟的灌流不足，繼而影響移植 病人腎功能。
三、免疫抑制藥物
移植後腎功能變化主要和免疫抑制藥物使用有關，尤其是鈣調磷酸酶抑制劑 (Calcineurin inhibitors；CNI)類藥物腎毒性扮演關鍵角色(Devineni et al., 1984;
Francisco González-Vílchez & de Prada, 2014; Naesens, Kuypers, & Sarwal, 2009;
Van Buren, Burke, & Lewis, 1994; van Gelder et al., 1998; Wilkinson & Cohen, 1999)。
心臟在植入病人的體內後立即面臨的問題就是排斥反應，需立即使用免疫抑制藥 物，用來預防與治療宿主本身對於外來器官的排斥作用，提升移植成功率；CNI 類藥物是最主要的免疫抑制藥物，共有環孢靈（cyclosporine）和普樂可復(Prograft® 、
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FK506 、Tacrolimus)等兩種，前者在 1980 年代早期開始使用於器官移植，後者 則在 1990 年代早期才開始使用；兩者有類似藥理作用，也都具有腎毒性。
CNI 類免疫抑制藥物會引起腎小球損傷、腎小管萎縮和間質纖維化變化(F González-Vílchez et al., 2014)。在腎臟病理上可見到此類藥物引起的改變，如腎小 球硬化和管壁內皮(tubulointersticial)的傷害(Bertani et al., 1991)。CNI 類藥物造成 腎絲球動脈內皮細胞的損害，導致血管擴張劑(前列腺素和一氧化氮)產量減少和 增加血管收縮劑(內皮素和血栓素)釋放(LAMAS, 2005; Lanese & Conger, 1993;
Ruggenenti et al., 1993)，使腎絲球的入球小動脈和出球小動脈動脈血管收縮，降 低腎血流量和腎絲球濾過率(Lanese & Conger, 1993)。
臨床許多研究也指出移植後腎功能變化和鈣調磷酸酶抑制劑藥物有關。早年 只有使用環孢靈的研究報告，指出環孢靈會比其它藥物(如 azathioprine)在移植術 後發生急性腎臟損傷，在移植後期也容易發生腎功能不全(Greenberg et al., 1987)。
臨床開始使用普樂可復後，研究認為此藥物所引起的腎毒性較環孢靈溫和
(Armitage et al., 1993)，其他許多研究結果，使用普樂可復的病人在移植一年後的 腎功能也優於環孢靈(Juan F. Delgado et al., 2010; Kobashigawa et al., 2006; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)。但仍有部分結果顯示這兩種藥物的腎毒性沒有差異 (English et al., 2002; Taylor et al., 1999)。
CNI 類藥物所引起急性腎功能不全，通常是可逆的；引起慢性腎功能不全，
則通常是不可逆的(Kopp & Klotman, 1990)。移植術後早期發生急性腎功能腎臟衰 竭主要原因是與 CNI 藥物血清濃度有關(Al Aly et al., 2005; Hamour et al., 2009)，
臨床調整藥物後，病人血清肌酸酐就會回到原本基準值(LAMAS, 2005)。CNI 類 藥物所引起慢性腎功能不全，這種變化與劑量無關(Francisco González-Vílchez &
de Prada, 2014; Herlitz & Lindelöw, 2000)。使用 CNI 類藥物會讓腎血管的張力增加，
腎小球的毛細血管壓升高，此種壓力若長時間持續存在，腎小球會發生硬化，腎 動脈漸進式的間質纖維化，病人的血液肌酸酐值也會升高(Porter, Bennett, & Sheps,
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1990; Scherrer et al., 1990)。這種 CNI 類藥物使用的累積效應，腎毒性隨時間增加 (Flechner, Kobashigawa, & Klintmalm, 2008; Hornung et al., 2001; Rice, Shipp, Carlin, Vidmar, & Weintraub, 2002)，造成腎小管萎縮和間質纖維化，導致腎功能下 降(A. Hoskote & Burch, 2014)。即使降低 CNI 類藥物的血中濃度或改用其他藥物，
對於腎臟功能的傷害是不可逆(English et al., 2002; LINDELÖ W et al., 2000; Rice et al., 2002)。
延緩移植病人發生腎功能不全，可調整免疫抑制藥物方案。大部分研究結果 呈現心臟移植病人的腎功能，可經調 CNI 類藥物劑量得到改善(Boyer et al., 2005;
Hunt et al., 2005; Manito et al., 2011)。例如 2004 年前瞻性多中心研究，結果顯示 病人使用較低劑量的環孢靈併使用山喜多的腎功能較好 (Angermann et al., 2004)，
病人血中肌酸酐降低及腎絲球清除率增加，都達統計顯著意義(Flechner et al., 2008)。雖有研究顯示腎功能不全與 CNI 類的藥物種類、濃度與劑量都沒有直接 相關性(LINDELÖ W et al., 2000; Strologo et al., 2006)。可能原因是目前各移植中心 免疫抑制藥物方案是合併不同機轉的藥物作組合，已減緩或避免以 CNI 類藥物的 腎毒性及其他副作用(李志元&蔡孟昆, 2007)。
因 CNI 類藥物不是影響移植後腎功能變化的唯一因素。對於心臟移植術後的 慢性腎臟不全，其實很難區別出是否是 CNI 類藥物的腎毒性所造成(Francisco González-Vílchez & de Prada, 2014)。研究指出 CNI 藥物和腎功能之間的關係未被 確定(Alam et al., 2007; Garrido et al., 2005; Greenberg et al., 1987; Hunt et al., 2005;
Myers, Ross, Newton, Luetscher, & Perlroth, 1984; Zietse et al., 1994)。在使用免疫抑 制藥物期間，病人面臨免疫功能低下可能的影響，可能會併發各種病症，因此常 需合併投與預防或治療性藥物，這些藥物有非常多的交互作用，例如使用 azole 類抗黴菌藥物，在肝臟的代謝酵素與 CNI 類藥物相同，所以會影響 CNI 類藥物的 代謝，增加 CNI 類藥物在體內作用時間，藥效增強，相對也提高潛在腎毒性的發 生率，在合併使用此類抗黴菌藥物時，就要調降 CNI 類藥物的使用劑量。藥物交
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互作用的結果常因病人與臨床狀況而異，並不易監測，因此在加入或減少某一藥 物的期間，要更加強監測療效與腎毒性。此外，CNI 類藥物造成的其他副作用，
如糖尿病、血脂異常、高血壓等(Flechner et al., 2008)，也會影響病人腎功能變化，
需留意血糖、血脂及血壓的觀測及矯正。
四、病人的人口學特性與其他相關臨床疾病(共病)
年齡、種族、性別、體重、高血壓、糖尿病、代謝症候群、血脂異常、腎毒 性物質、原發性腎疾病、泌尿疾病、心臟血管疾病等也是腎功能不全的危險因子(慢 性腎臟病防治手冊，2010)。心臟移植相關研究發現，移植時年齡較高(Al Aly et al., 2005; Alam et al., 2007; Juan F Delgado et al., 2010; Garrido et al., 2005; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)與女性(Juan F Delgado et al., 2010; Hamour et al., 2009; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)為明顯影響因素。臨床上的共病(Comorbidity)因素也會 影響移植病人腎功能變化，例如移植前糖尿病和高血壓(Al Aly et al., 2005; Juan F Delgado et al., 2010; Hamour et al., 2009; Lund et al., 2013; Ojo et al., 2003)、移植前 高脂血症(Garrido et al., 2005)、曾被 C 型肝炎病毒感染(Ojo et al., 2003)、移植術後 高血壓及 24 小時尿蛋白>1g((Kunst, Thompson, & Hodson, 2004; Kurpesa, Trzos, Wierzbowska-Drabik, & Rechciński, 2010; Pouteil-Noble, Hemdawy, Villar,
Boissonnat, & Sebbag, 2005)。
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第七節 心臟移植腎功能不全的影響
腎功能不全會影響病人術後死亡率。在大型針對非腎臟的器官移植研究就指 出嚴重腎功能不全(指腎絲球過濾率小於 30mi/min/1.73m2)的病人死亡率會高出四 倍(Ojo et al., 2003)。移植術後需要洗腎病人相對於沒有洗腎的死亡有顯著意義 (p<0.001)(Alam et al., 2007; Lund et al., 2013; Villar et al., 2007)。據國際心肺移植學 會(ISHLT)2013 年報資料，心臟移植後需要長期透析的病人在第一、五和十年分 別是 1.5%、2.9%和 6%，因腎臟衰竭而死亡的比例佔所有死亡原因 6~9%，但腎 功能衰竭已經在移植術後死亡原因中變得越來越重要(Lund et al., 2013)。腎功能不 全對於病人移植術後一年、五年和十年的存活率影響，高過移植後心血管病變 (cardiac allograft vasculopathy, CAV) (26% vs 8%，52% vs 30%and 68% vs 50% )，
也高過在第十年時惡性腫瘤(malignancy)( 68% vs 28%)的影響(Jokinen et al., 2010)。
由此可見腎功能不全對於心臟移植病人存活率所扮演的重要角色。
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第三章 研究設計 第一節 研究架構
根據文獻回顧與考量研究目的後，建構提出本研究之架構(圖一)。自變項分 為兩大類：(一)病人的人口學資料，包括性別、年齡、慢性疾病病史(如高血糖、
高血脂、糖尿病、肝炎等)與心臟衰竭原發性診斷；(二)病人心臟移植手術當次及 術後因素，包括移植日期、是否使用機械性輔助裝置(如 IABP、ECMO 或 VAD)，
住加護病房時間，總住院天數、免疫抑制藥物方案、是否接受暫時性透析治療及 移植後一年內是否非預期性入院等。依變項是心臟移植病人的腎功能(血清肌酸酐 與腎絲球過濾率)。
圖一、研究架構圖
人口學資料 移植手術當次及術後因素 性別 移植日期
移植年齡 是否使用機械性輔助器 慢性疾病病史 心臟缺血時間
心臟衰竭原發性診斷 體外循環時間 疾病嚴重度 移植手術時間
住加護病房時間 總住院天數
是否接受短暫透析治療
腎臟功能(血清肌酸酐與腎絲球過濾率)
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第二節 研究假設
假說一：心臟移植病人移植時間越長，腎臟功能會產生變化。
假說二：心臟移植病人手術當次及術後早期狀況，會影響腎臟功能。
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第三節 研究方法
本研究為回溯性世代研究，採描述性相關性研究，以立意取樣的方式在台北 市某醫學中心，依收案標準選取符合本研究目的之病人為研究對象。利用病歷查 閱方式收集資料。
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第四節 研究對象
本研究以台北市某醫學中心進行心臟移植的病人為研究母群體。
一、收案條件
(一)、移植手術時年滿十八歲以上。
(二)、符合下列心臟移植適應症且第一次接受心臟移植手術。
1. 心臟衰竭且 Maximal VO2＜10ml/Kg/min。
2. 心臟衰竭達紐約心臟功能第四度，且 Maximal VO2＜14ml/Kg/min 者。
3. 心臟衰竭：
i. 核醫檢查 LVEF＜20%，經六個月以上藥物（包括 ACE inhibitor、Digoxin、
Diuretics 等）治療仍無法改善。
ii. 如有重度二尖瓣閉鎖不全，經核醫檢查 LVEF＜25%者。
4. 嚴重心肌缺血，核醫檢查 LVEF＜20%，經核醫心肌灌注掃描及心導管等檢 查，證實無法以傳統冠狀動脈繞道手術治療者。
5. 紐約心臟功能第四度，持續使用 Dopamine 或 Dobutamine＞5 mcg/Kg/min 七 天以上，經核醫檢查 LVEF＜25%或心臟指數（Cardiac index）＜2.0L/min/m2 者。
6. 心臟衰竭已使用 ECMO、VAD 等心臟輔助器且無法斷離者。
7. 復發有症狀的心室性不整脈，無法以公認有效方法治療者。
8. 其他末期心臟衰竭，無法以傳統手術方法矯正者。
二、排除條件
(一)、同時接受兩(含以上)種器官移植手術者。
(二)、進行第二次(含以上)的心臟移植手術。
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第五節 研究工具
相關資料主要來自病人的病歷查閱，以研究者設計的自擬之病歷資料表進行 資料收集。研究者依照研究目的設計資料表，訂定各項目的操作型定義，確保資 料的前後一致。
邀請臨床專家進行此資料表之表面及內容效度，效標效度方面則請臨床專家 作為判斷標準。為確保資料品質，增進精確性，降低不一致性，資料查閱由研究 者進行，以確保資料取得的一致性。
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第六節 資料收集
病人接受心臟移植當天開始時間點作為基準點(T0)；以移植手術後每三個月 為資料收集觀察點，移植第五年停止資料收集。若病人在五年內發生死亡、或進 行再次移植手術、或開始長期洗腎治療(健保核定洗腎之重大傷病卡)則停止資料 收集。
本研究自經通過收案機構「臨床研究倫理委員會」之審查同意後開始進行資 料收集。資料觀察截止日為 2015 年 8 月 31 日。
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第七節 研究變項操作型定義 本研究變項的操作型定義如下：
一、血清肌酸酐：皆來自該醫學中心檢驗醫學部檢測結果，單位為 mg/dL。
二、腎絲球濾過率：使用簡化版的 MDRD（Simplified Modification of Diet in Renal Disease，MDRD）公式進行推估，計算公式為：
GFR=186.3×血清肌酸酐-1.154×年齡-0.203×（0.742 假如是女性）。
三、慢性腎臟病(CKD, Chronic Kidney Disease）分期：使用美國國家腎臟基金會
（National Kidney Foundation）的分期標準如下：
Stage 1: GFR≧90ml/min/1.73 m2 Stage 2：GFR 60-89ml/min/1.73 m2
Stage 3A：GFR 45-59 ml/min/1.73 m2 Stage 3B：GFR 30-44 ml/min/1.73 m2 Stage 4：GFR 15-29 ml/min/1.73 m2 Stage 5：GFR <15ml/min/1.73 m2
四、心臟衰竭原發性診斷：以病人病歷所記載之診斷為依據。
五、術前高血壓、糖尿病、高血脂：以病人病歷所記載之病史為依據。
六、長期透析治療：以健保核定洗腎之重大傷病卡日期為依據。
七、移植後一年內非預期性入院：指病人在移植後一年內因非常規性檢查而住院。
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第八節 資料分析與處理
所收集的資料經由登錄及譯碼後，依研究目的使用 SPSS 20.0 版統計軟體進 行統計分析。描述性統計量採次數和百分比。單變項分析方面，針對個案人口學 資料、疾病史、移植手術等與腎臟功能間的關係選擇卡方檢定、Mann-Whitney U test 或兩獨立樣本 T 試驗。病人存活率及末期腎臟衰竭需長期透析的累積發病率 使用 Kaplan-Meier 方法。利用羅卲斯迴歸(logistic regression model)來分析在心臟 移植五年時的影響因素。本研究之顯著水帄為＜0.05。
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第九節 研究倫理
本研究經通過收案機構「臨床研究倫理委員會」之審查同意後始進行資料收 集。研究對象資料的取得採取病歷資料之查閱，由於變項內容可能涉及個人隱私，
其姓名或其他可辨識資料，不會出現於分析資料中。研究後所獲得資料予以保密，
僅為研究之用，絕不會公布或洩漏個人資料。
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第四章 研究結果
該醫學中心在 1987 年進行台灣的首例心臟移植，制定的免疫抑制藥物方案是 在移植不同階段使用各類免疫抑制藥物。在剛進行移植手術是使用單株或多株抗 體作為抗排斥的抗體誘導(Antibody induction)，預防術後急性排斥的發生；該院病 人主要是使用多株抗體的抗胸腺細胞免疫球蛋白(Anti-thymocyte globulin) 簡稱 ATG 或 Thymoglobulin ( 又名 rabbit anti-human thymocyte globulin)，其他也有零 星個案，使用單株抗體 OKT3 或 Basilixmab (Simulect)來做抗體誘導的藥物。
抗體誘導(Antibody induction)的藥物會使用 3~5 天，之後會視病況需要與腎 功能決定何時開始使用 CNI 類的免疫抑制藥物，或會延長抗體誘導(Antibody induction)的藥物使用天數。
CNI 類是主要的免疫抑制藥物。服用 CNI 類藥物需監測藥品血中濃度，通常 在移植後的數星期至數月會使用較大劑量來預防急性排斥，因此藥物血中治療目 標濃度也相對較高，隨著心臟功能穩定而調整降藥物劑量。在 2003 年，該醫學中 心修正心臟移植病人的免疫抑制藥物方案，降低 CNI 類藥物的血中治療目標濃度 (見表一)。
表一、不同免疫抑制方案的 CNI(Calcineurin inhibitors)類藥物血中濃度 時間 / 組別-濃度 Group 1 (1987~2002) Group 2 (2003~2014)
CsA(ng/ml) FK(ng/ml) CsA(ng/ml) FK(ng/ml) 移植 3 個月內 400 ± 100 15~20 250~350 (出院前) 8~10
3 個月之後 350±50 15 200 7
6 個月之後 300±50 100 5
註：CsA=環孢靈（cyclosporine）。
註：FK=普樂可復(Prograft® 、FK506 、Tacrolimus)。
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我們回顧性分析 1987 年 7 月到 2014 年 12 月進行心臟移植病人的後腎臟功能 變化，同時也將病人依不同的免疫抑制藥物方案分為兩組：Group 1 是 1987 年 6 月到 2002 年 12 月 31 日止進行心臟移植，Group2 是 2003 年 1 月到 2014 年 12 月 31 日止進行心臟移植。
依本研究的收案條件和排除條件，總共有 422 個病人進入研究中進行腎臟功 能變化的長期觀察。由於本研究要同時觀察不同組別的腎臟功能變化，考量每位 病人進行移植的年代與能追蹤時間長短不同，排除每個觀察單位的遺漏值。移植 第五年時，G1 組別的觀察個案有 52.6%(n=84)，G2 組的觀察個案有 35.1%(n=94)，
兩組對照比例接近 1:1，所以選擇心臟移植五年內的腎臟功能變化做分析與探討。
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第一節 研究對象之基本屬性
從 1997 年 6 月起到 2014 年 12 月 31 日止，該醫學中心進行 505 例心臟移植 手術，排除同時接受多器官移植（心肺，心肝或心腎）、或在移植時已接受長期腎 臟透析，共有 422 人是第一次心臟移植，且接受移植時年齡大於 18 歲進入本研究。
本研究樣本中男性 364 人，占 86.3%。帄均年齡為 48.9±12.3 歲，其中以 50 歲-59 歲居多，占 30.2%。移植術前病史有糖尿病或高血壓各有 104 人，占 24.6%。
高血脂有 45 人，占 10.7%。帄均追蹤時間為 41.1±22.7 個月；曾在移植後一年內 非預期性入院的人有 164 人。單變項分析顯示兩組別在移植前高血脂與帄均追蹤 時間達到統計顯著意義(p=0.000)(如表二)。
使用 Kaplan-Meier 方法得到病人一年、三和五年設限調整後的存活率分別是 81.3%、71%和 64%。兩組病人的一年累積存活率分別是 81%與 81.5%，三年累積 存活率分別是 70.6%與 71%，五年累積存活率分別是 63.4%與 64.2%，在統計學 上並無顯著差異。
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表二、1987~2014 年間接受心臟移植病患基本屬性
變項 Group1
n = 154 (36.5%)
Group 2 n =268 (63.5%)
p-value Total N=422 性別，男，n(％) 130(84.4%) 234(87.3%) ns 364(86.3%) 接受移植時的帄均年齡(歲) 48.2±12.4 49.3±12.2 ns 48.9±12.3 18~29 歲，n(％) 16(10.4%) 25(9.3%) 41(9.7%) 30~39 歲，n(％) 25(16.2%) 30(11.2%) 55(13.0%) 40~49 歲，n(％) 40(26.0%) 72(26.9%) 112(26.5%) 50~59 歲，n(％) 41(26.6%) 86(32.1%) 127(30.1%) 60~69 歲，n(％) 31(20.1%) 50(18.7%) 81(19.2%) 70 歲以上，n(％) 1(0.6%) 5(1.9%) 6(1.4%) 移植前高血壓，n(％) 33(21.4%) 71(26.5%) ns 104(24.6%) 移植前糖尿病，n(％) 33(21.4%) 71(26.5%) ns 104(24.6%) 移植前高血脂，n(％) 5(3.2%) 40(14.9%) 0.000 45(10.7%) 移植前 B 型肝炎表面抗原陽
性，n(％)
15(9.7%) 33(12.3%) ns 48(11.4%) 移植前 C 型肝炎抗體陽性，
n(％)
9(5.8%) 13(4.9%) ns 22(5.2%) 移植後一年內非預期性入
院(人數)
63(40.9%) 101(37.7%) ns 164(38.9%) 帄均追蹤時間 44.7±23.0 39.1±22.4 0.016 41.1±22.7 註：p＜0.05。
32
心臟衰竭原發性診斷以擴大性心肌病變人數最多，共 214 人，占 50.7%，其 次為缺血性心肌病變，共 151 人，占 35.8%。移植手術前曾接受過心臟開胸手術 的病人共 124 人，占 24.4%。接受移植時的疾病嚴重度 UNOS-1A(表示病人接受 移植時已使用機械性循環輔助器，如 IABP、ECMO 或 VAD)有 124 人，占 29.4%。
移植心臟的帄均缺血時間為 151.9 ± 64.6 分鐘，移植手術中使用體外循環輔助的 帄均時間為 155.9±61.4 分鐘，總手術帄均時間為 364.0±161.3 分鐘。移植手術後需 要使用 IABP 的病人有 62 人，占 14.7%；使用 ECMO 的病人有 69 人，占 16.4%。
移植手術後住加護病房時間的中位數為 10 天(IQR7~15)，當次移植手術開始到出 院的總住院時間中位數為 34 天(IQR27~46)(如表三)。
單變項分析結果顯示，兩組病人在接受移植時的疾病嚴重度、移植前使用 IABP、ECMO 或 VAD、移植心臟缺血時間、手術中使用體外循環輔助時間、總 手術時間、移植術後使用 ECMO 及移植手術後總住院時間都有統計顯著意義(p＜
0.05)(如表三)。
33
表三、與病患心臟及移植手術相關變項
變項 Group1
n = 154
Group 2 n = 268
p-value Total N=422
原始疾病診斷 ns
擴大性心肌病變，n(％) 83(53.9%) 131(48.9%) 214(50.7%) 缺血性心肌病變，n(％) 48(31.2%) 103(38.4%) 151(35.8%) 瓣膜性心臟病，n(％) 9(5.8%) 14(5.2%)
其他，n(％) 14(9.1%) 20(7.5%) 移植前曾接受心臟手術，
n(％)
34(22.1%) 69(25.7%) ns 103(24.4%)
移植前疾病嚴重度 0.000
1A，n(％) 19(12.3%) 105(39.2%) 124(29.4%) 移植前使用 IABP，n(％) 7(4.5%) 55(20.5%) 0.000 62(14.7%) 移植前使用 ECMO，n(％) 9(5.8%) 60(22.4%) 0.000 69(16.4%) 移植前使用 VAD，n(％) 7(4.5%) 40(14.9%) 0.001 47(11.1%) 移植心臟總缺血時間(分) 140.1±67.9 158.7±61.7 0.005 151.9±64.6 移植手術體外循環時間
(分)
167.5±65.7 149.1±57.7 0.005 155.9±61.4 移植手術時間(分) 420.6±182.0 315.5±122.2 0.000 364.0±161.3 移植後使用 IABP，n(％) 22(14.3%) 27(10.1%) ns 49(11.6%) 移植後使用 ECMO，n(％) 15(9.7%) 43(16.0%) 0.022 58(13.7%) 移植手術後住加護病房時
間(天)中位數(IQR)
10(7~17) 10(7~15) ns 10(7~15) 移植手術後總住院時間
(天)中位數(IQR)
37(32-49) 33(26-45) 0.000 34(27~46)
註：p＜0.05。
註：UNOS 1A =機械性循環支持系統。
註：IABP =主動脈內氣球幫浦(Intra-aortic ballon pumping)。
註：ECMO =葉克膜（extracorporeal membrane oxygenation）。 註：VAD =心室輔助裝置（ventricular assist device）。
34
全部病人在移植前的血清肌酸酐中位數為 1.2 mg/dL(IQR1.0~1.5)，GFR 中位 數為 67 ml/min/1.73 m2(IQR 51-87)；有 9.2 %(n=39)的病人在移植前正接受短暫透 析治療，23.5 %(n=99)的病人在術後早期接受短暫透析治療；6.2%(n=26)在移植後 需要長期的透析治療(如表四)。兩組病人在移植前正接受短暫透析治療與術後早 期曾接受短暫透析治療是有統計顯著意義。
表四、與病人的腎臟功能相關之變項
變項 Group1
(n = 154)
Group 2 (n = 268)
p-value Total (N=422) 移植前血清肌酸酐(mg/dL)
中位數(IQR)
1.2(1.0~1.5) 1.2(1.0~1.5) ns 1.2(1.0~1.5) 移植前腎絲球濾過率(ml
/min/1.73 m2)中位數(IQR)
66(51~87) 68(51~87) ns 67(51~87) 移植前接受短暫透析治
療，n(％)
3(1.9%) 36(13.4%) 0.000 39(9.2%) 移植手術後到第一次出院
前曾接受短暫透析治療，
n(％)
27(17.5%) 72(26.9%) 0.042 99(23.5%)
移植手術後五年內接受長 期透析治療，n(％)
7(4.5%) 19(7.1%) ns 26(6.2%)
註：p＜0.05。
35
第二節 以血清肌酸酐來看病人腎功能變化 一、整體情形
病人在心臟移植前血清肌酸酐的中位數為 1.2 mg/dL，移植後第三個月到第五 年的血清肌酸酐都在 1.4~1.5 mg/dL 之間。在移植第二個月開始，一直到移植第五 年的血清肌酸酐與移植術前相比，都有統計顯著差異(p<0.05)。
整體血清肌酸酐明顯變化是移植前到移植第三個月，之後到第五年都維持穩 定（如圖二）。
圖二、心臟移植後血清肌酸酐濃度的變化
0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60
mg/dL
移植時間
36
二、組別情形
兩組別的移植前血清肌酸酐中位數都為 1.2 mg/dL；G1 組的血清肌酸酐在移 植後逐月上升到第八個月，其值為 1.7 mg/dL，之後到第五年都維持在 1.7 mg/dL；
G2 組是上升到第三個月，其值為 1.4 mg/dL，之後到第五年都維持在 1.3~1.4 mg/dL 間。
兩組血清肌酸酐相比，G1 組在移植前一直到移植第五年都是比 G2 組高，組 間差兩組間最大差距為 0.4mg/dL。兩組的血清肌酸酐在移植第六個月開始到第五 年都存有顯著統計意義(p<0.05)。
兩組血清肌酸酐在五年內變化趨勢不同；G1 組在移植後明顯上升趨勢，一直 到第八個月 91.7 mg/dL)才維持穩定，G2 組則是移植後第三個月就維持穩定（如 圖三）。
圖三、不同組別的血清肌酸酐濃度變化
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 mg/dL
移植時間
G1 G2
37
第三節 以腎絲球濾過率來看病人腎功能變化 一、整體情形
病人在移植術前 GFR 為 67（IQR 51-87）ml /min/1.73 m2，第三個月的 GFR 中位數為 56（IQR 42-73）ml /min/1.73 m2，之後到移植第五年都維持在 49~54 ml /min/1.73 m2。移植第二個月開始到五年間研究樣本收集點的 GFR 中位數與移植 術前相比，都有統計顯著差異(p<0.05)。
整體腎功能明顯變化是在移植前到移植第三個月，之後到移植第五年的變化 趨於穩定（如圖四）。
圖四、心臟移植後腎絲球濾過率(GFR)的變化
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Pre M3 M6 M9 Y1 Y1M3 Y1M6 Y1M9 Y2 Y2M3 Y2M6 Y2M9 Y3 Y3M3 Y3M6 Y3M9 Y4 Y4M3 Y4M6 Y4M9 Y5
ml/min/1.73m2
移植時間
38
二、組別情形
G1 組的移植術前 GFR 中位數為 66 ml /min/1.73 m2（IQR 51-86），移植 後第八個月 GFR 的值為 45 ml /min/1.73 m2（IQR 33-63），之後到移植第五年維持 在 41 到 47 ml /min/1.73 m2 之間；G2 組則在移植術前是 68 ml /min/1.73 m2（IQR 51-87），移植後第五個月 GFR 中位數是 55 ml /min/1.73 m2（IQR 42-77），之後趨 於穩定，到移植第五年都維持在 57~61ml /min/1.73 m2。
兩組 GFR 相比，G1 組在移植前一直到移植第五年都是比 G2 組低，組間差 距在第五個月明顯增加(G1：51 ml /min/1.73 m2 vs G2：55 ml /min/1.73 m2)，最大 差距是發生在移植的第二年，差值為 18ml /min/1.73 m2(G1：41 ml /min/1.73 m2 vs G2：59 ml /min/1.73 m2)。兩組之間差距在第六個月開始有統計顯著意義(p<0.05)，
且這種顯著差異一直持續到移植第五年。
兩組 GFR 在五年內變化趨勢不同；G1 組在移植後下降到第八個月才開始穩 定，G2 則在移植第六個月後就維持穩定（如圖五）。
圖五、不同組別的腎絲球濾過率(GFR)變化
0 10 20 30 40 50 60 70 80
ml/min/1.73m2
G1 G2 移植時間
39
第四節 以慢性腎臟病分期來看病人腎功能變化 一、整體情形
心臟移植術前，有 40.2%的病人是 CKD 3A 級或更差(GFR＜60 ml/min/1.73 m2），17.9%的病人是 CKD 3B 級或更差(GFR＜45ml/min/1.73 m2)。移植術後第三 個月有明顯變化，CKD3A 級或更差的比例增加到 58%，CKD 3B 級或更差也增加 到 32.3%；第五年的時候，CKD3A 等級或更差的比例是 62.6%，CKD 3B 級或更 差則是 37.4%。
以 CKD3A 等級或更差的比例來看，腎功能明顯變化趨勢是在移植後第三個 月，移植第三個月到五年之間多維持在 60%上下；若以 3B 級或更差的比例來看，
是在第六個月之後變化帄緩，一直到移植第五年多在 40%上下（如圖六）。
圖六、依慢性腎臟病(CKD, Chronic Kidney Disease)GFR 各分期人數百分比
0%
20%
40%
60%
80%
100%
人數百分比
時間
CKD 5 CKD 4 CKD 3B CKD 3A CKD 2 CKD 1
40
二、組別情形
兩組病人相比，移植術前 CKD 個分期的人數百分比並無差異(p>0.05)，移植 術後就產生變化。G1 組的病人多屬於 CKD 3 級(包括 3A 與 3B)為主，在研究樣 本收集點都占 50%；G2 病人則是以 CKD 2 級為主，比例占 30~40%。
以 CKD 3A 級或更差(GFR＜60 ml/min/1.73 m2）來做觀察，G1 移植術前的 病人有 44.8%，移植術後第三個月增加到 59.8%，移植術後第一年增加到 78.2%，
第五年的時候是 73.8%；G2 的病人在移植前有 39.1%，移植術後第三個月增加到 53.5%，移植術後第一年 53.4%，未再增加，第五年的時候維持在是 53.1%。兩組 比較，在第一個月時並沒有差異(p=0.199)，第三個月、一年和五年都有顯著差異 (<0.05)。
以 CKD 3B 級或更差(GFR＜45 ml/min/1.73 m2）來做觀察，G1 移植術前的病 人有 20.4%，移植術後第三個月增加到 34.1%，移植術後第一年增加到 50.4%，第 五年的時候是 45.2%；G2 的病人在移植前有 16.5%，移植術後第三個月增加到 28.5%，移植術後第一年 30.6%，未再明顯增加，第五年的時候維持在是 30.6%。
兩組進行比較，在第一個月時沒有差異(p=0.898)，在第三個月、一年、三年和五 年都有顯著差異(p<0.05)。
無論是以 CKD 3A 級或更差或是 CKD 3B 級或更差來看變化趨勢，G1 這組 都是到一年之後變化較為帄緩，G2 則是在移植後第三個月就比較穩定（圖七-A、
圖七-B）。
41
圖七、不同組別依慢性腎臟病(CKD, Chronic Kidney Disease）各分期人數百分比 變化
(A)G1 組
(B)G2 組
0%
20%
40%
60%
80%
100%
人數百分比
時間
CKD 5 CKD 4 CKD 3B CKD 3A CKD 2 CKD 1
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
人數百分比
時間
CKD 5 CKD 4 CKD 3B CKD 3A CKD 2 CKD 1
42
第五節 末期腎臟衰竭
使用 Kaplan-Meier 方法得到病人一年、三和五年的累積透析率分別是 2.2%、
5.8%和 8.7%。移植後五年內，共有 26 位病人(6.4%)在移植後需要長期的透析治 療，G1 的病人有 9 位(5.8%)在移植後需要長期的透析治療，G2 的病人有 18 位(6.2%) 在移植後需要長期的透析治療(如表四)。
43
第六節 移植後第五年病人腎功能的危險分析
本研究使用單變項羅卲斯迴歸分析來看病人在移植第五年是否腎功能 GFR 小於 60 ml/min/1.73m2 的影響，變項包含：組別、性別、接受移植時年齡、移植 前高血壓、移植前糖尿病、移植前高血脂、擴大性心肌病變、缺血性心肌病變、
移植前 B 型肝炎表面抗原陽性、移植前 C 型肝炎抗體陽性、移植前曾接受心臟手 術、移植前疾病嚴重度 1A、移植前使用 IABP、移植前使用 ECMO、移植前使用 VAD、移植心臟總缺血時間、移植手術體外循環時間、移植手術時間、移植後使 用 IABP、移植後使用 ECMO、移植手術後住加護病房時間、移植手術後總住院 時間、一年內非預期性入院、移植前血清肌酸酐、移植前腎絲球濾過率、移植前 接受短暫透析治療、移植手術後到第一次出院前曾接受短暫透析治療等二十八項。
結果發現：組別、移植時年齡、疾病診斷(擴大性心臟病、缺血性心臟病)、移植 前高血壓、移植前糖尿病、移植前 HBs(+)、移植前裝置 VAD、移植當次總住院 日數、移植手術當次有短暫洗腎、移植前肌酸酐與 GFR 等十二項有統計學上顯著 意義，項目如表五。
44
表五、影響移植第五年腎功能之單變項分析
變項 B 值 勝算比(95%信賴區間) p-value
組別(1) 0.913 2.493(1.331~4.670) 0.004 接受移植時年齡(歲) 0.075 1.078(1.046~1.110) 0.000 移植前高血壓(是) 1.090 2.974(1.276~6.931) 0.012 移植前糖尿病(是) 1.236 3.442(1.485~7.975) 0.004 移植前 B 型肝炎表面抗原陽性(是) - 1.427 0.240(0.079~0.725) 0.011 擴大性心肌病變 -1.087 0.337(0.178~0.639) 0.001 缺血性心肌病變 2.358 10.568(3.957~28.225) 0.000 移植前使用 VAD(是) - 1.202 0.301(0.096~0.939) 0.039 移植手術後總住院時間(天) 0.023 1.023(1.003~1.044) 0.027 移植前血清肌酸酐(mg/dL) 1.879 6.549(2.332~18.393) 0.000 移植前腎絲球濾過率(ml /min/1.73
m2)
- 0.040 0.961(0.945~0.977) 0.000 移植手術後到第一次出院前曾接受
短暫透析治療(是)
1.334 3.797(1.070~13.480) 0.039
註：p＜0.05。
註：比較組別-- G1 與 G2 相比較時，G2 為比較組。
註：VAD =心室輔助裝置（ventricular assist device）。
45
再進一步使用多項式羅卲斯迴歸，檢視這些變項對於病人在移植第五年是否 GFR＜60 Ml/min1.73m2 的影響，結果發現組別、接受移植時年齡、缺血性心肌病 變、與移植術前 GFR 等四個變項對於病人在移植第五年 GFR＜60 Ml/min1.73m2 是有風險(如表六)。在控制其他變項後，G1 組別的病人在移植第五年 GFR＜60 Ml/min1.73m2 的風險會比 G2 組增加 3.125 倍；接受移植時年齡每增加一歲，病 人在移植第五年 GFR＜60 Ml/min1.73m2 的風險會增加 1.042 倍；心臟衰竭原發疾 病診斷是缺血性心臟病的病人會比非缺血性心臟病的病人在移植第五年 GFR＜
60 Ml/min1.73m2 的風險增加 8.667 倍；移植前的 GFR 每增加 1 ml /min/1.73 m2，
病人在移植第五年 GFR＜60 Ml/min1.73m2 的風險會減少 0.971 倍(也就是減少 2.9%)。
表六、影響移植第五年腎功能之多變項分析
變項 B 值 勝算比 (95%信賴區間) p-value
組別(1) 1.139 3.125 (1.330~7.342) 0.009 接受移植時年齡(歲) 0.041 1.042 (1.001~1.081) 0.029 缺血性心肌病變 2.160 8.667 (1.901~35.903) 0.005 移植前腎絲球濾過率
(ml /min/1.73 m2)
-0.030 0.971 (0.946~0.982) 0.003
註：p＜0.05。
註：比較組別-- G1 與 G2 相比較時，G2 為比較組。
