細胞激素

現細胞上的MHC II 抗原，CD4 也會直接辨識表現 MHC II 的腫瘤細胞；傳遞訊 息給CD8 清除病原，分泌 IL-2 活化 CD8 細胞的增生及其記憶性(Bennett et al., 1997; Shedlock and Shen, 2003; Gutcher and Becher, 2007; Kennedy and Celis, 2008)，而這些反應會被 Treg 抑制（圖 1-4）。

CD8 細胞體內很重要的淋巴細胞之一，主要負責清除細胞內有病原的感染 細胞，或者是清除一些變異的腫瘤細胞。CD8 細胞的活化需要 CD4 細胞提供訊 息給抗原呈現細胞，再傳遞訊息給CD8 細胞；或是 CD4 細胞直接將訊息傳遞給 CD8 細胞(Shedlock and Shen, 2003)。

樹突細胞（dendritic cells）活化過程，MHC II-peptide complexs 會累積在樹 突細胞的表面，將抗原穩定的呈現給CD4 細胞，活化 CD4 細胞，持續產生抗腫 瘤的細胞毒殺T 淋巴球的記憶反應 (Robson et al., 2010)。

抗原呈現細胞包含了樹突細胞、巨噬細胞和 B 淋巴細胞。藉由與抗原結合

進行成熟過程，並將訊息呈現給T 細胞辨識。樹突細胞和巨噬細胞能夠察覺環境

中的入侵微生物，將病原吞入並切成碎片，再將碎片的資訊呈現給T 細胞，組成

免疫示警系統，可說是啟動後天性免疫反應的關鍵，連接了先天性免和後天性免 疫反應(Banchereau and Steinman, 1998; Zanoni et al., 2005)。

圖1-4. CD4 細胞在腫瘤微環境中的複雜角色

Figure 1-4. The complex role of the T helper cell in the tumor microenvironment (Knutson and Disis, 2005).

3. 免疫辨識系統

免疫系統為了有效辨識入侵的微生物或其他抗原，免疫細胞會將大多數微生 物具有高度保守性之結構視為辨識目標，此保守性結構稱為病原相關分子模式

（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs），而免疫細胞辨識這些 PAMPs 則是透過模式辨識受體（pattern recognition receptors, PRRs）。

PRRs 可分成細胞膜上的和細胞質內的。細胞膜上的 PRRs 如 Toll-like receptors（TLRs）、甘露糖受體和Dectin-1 等；細胞質內的 PRRs 如 NOD-like 受 體。真菌能辨識之 PRRs 整理如表 1-5；而不同免疫細胞表面所表現的 PRRs 也 有所不同（圖1-5）。

3.1 TLRs

TLRs 因其與果蠅之 Toll 家族蛋白有高度同源性而得名。在人類與小鼠中，

已有11 種 TLRs 被分類鑑定。基本上，TLR1、6 和 9 廣泛存在於各類免疫細胞，

TLR2、4 和 5 分布於除了 T 細胞、B 細胞和 NK 細胞以外的免疫細胞，TLR3 只 在樹突細胞上發現，TLR7 和 TLR8 分布於周邊血液淋巴球細胞 (Nishiya and DeFranco, 2004)。

3.2 TLR4

LPS 是格蘭氏陰性細胞壁的主要成分，也是 TLR4 受體專一性的配體，以 LPS 刺激巨噬細胞時，能同時活化 MyD88 依賴（MyD88-dependent pathway）以 及TRIF 依賴（TRIF-dependent pathway）兩種訊息傳遞途徑，活化 NF-κB 和 AP-1 轉錄因子，產生TNF-α、IL-1、IL-6…等發炎細胞激素 (Takeuchi and Akira, 2001)。

3.3 Dectin-1 (Dendritic-cell-associated C-type lectin-1)

Dectin-1 為一個表現在骨髓細胞上的穿膜受體，具有胞內單一、非典型

表1-5. 真菌辨識有關之模式辨識受體

Table 1-5. Pattern-recognition receptors involved in fungal recognition (Brown, 2006).

*Role as PRR not confirmed. ‡Human studies. §P. Taylor, M. Botto, K. Haynes, S.

Gordon and G.D.B., unpublished observations.

C3, complement component 3; DC-SIGN, dendritic-cell-specific ICAM3-grabbing non-integrin; ND, not determined; SP, surfactant protein; TLR, Toll-like receptor.

圖1-5. Candida albicans 辨識之免疫細胞及其模式辨識受體

Figure 1-5. Cell populations and pattern-recognition receptors involved in Candida albicans recognition (Netea et al., 2008).

The differential expression of PRRs by these cell types is shown. CR3, complement receptor 3; FcγR, Fcγ receptor; MR, mannose receptor; TLR, Toll‑like receptors.

(Brown and Gordon, 2001)。Dectin-1 位於胞內尾端具有一個 tyrosine-based activation-like motif (ITAM)免疫受體，經由依賴 spleen tyrosine kinase (Syk)和 caspase recruitment domain protein 9 (CARD9)途徑能夠傳達各種保護反應，產生 多種細胞激素，甚至會影響CD4 細胞和 B 細胞的作用。在配體的作用下，Dectin-1 能引起氧化爆發、產生發炎細胞激素和吞噬作用等反應 (Brown, 2006; Gringhuis et al., 2009)。

3.4 CR3 (Complement receptor type 3; CD11b/CD18)

CR3 是細胞表面醣蛋白的複合體，屬於 β2 integrin 家族。CR3 的次單位包含 兩個結合部位，一個為結合β-glucan 之凝集素功能區；另一個區域為結合 C3 斷 片iC3b 之功能區。有研究提出酵母菌之 β-1,3-glucan、β-1,6-glucan 以及分離自大 麥之水溶性多醣體β-1,3-glucan 和 β-1,4-glucan 能與 CR3 結合後，刺激 CR3 受體 使白血球細胞毒殺附著 iC3b 之腫瘤細胞 (Vetvicka et al., 1996; Hong et al., 2004)。

4. 訊息傳導路徑（signaling transduction pathway）

4.1 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPKs）

MAPKs 在細胞訊息傳導路徑扮演極重要角色，MAPKs 訊息傳導已知有三條 路徑，包括extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2)、c-Jun N-terminal kinase (JNK)及 p38-MAPK（p38）（圖1-6）。活化的 MAPK 是透過磷酸化作用而進行訊 息傳導，進而調控細胞增生、細胞分化、壓力反應、細胞凋亡及發炎反應等(Hsu et al., 2004; Liu et al., 2007)。

4.2 NF-κB(nuclear factor κB)

圖1-6. 哺乳動物三種絲裂原活化蛋白激酶訊息傳導途徑簡圖

Figure 1-6. Schematic diagram of the three mammalian mitogen-activated protein kinase signalling pathways (Liu et al., 2007).

胞質的NF-κB 與其抑制分子 I-κB 結合而呈未活化狀態；當細胞受到各種刺激後，

I-κB 受到磷酸化及 ubiquitination，並緊接著被蛋白酶體（proteasome）降解，此 時NF-κB 被活化並移位至細胞核內，接著誘導相關的基因表現（圖 1-7）(Karin and Lin, 2002; Beinke and Ley, 2004)。當細胞受到細胞激素、細菌或病毒感染或是過

氧化物的刺激會藉由 NF-κB 活化而影響細胞的生長和分化，誘發發炎反應。

NF-κB 的調控於先天性免疫反應（如發炎反應）及後天性免疫反應上，具有重要 的功能。

5. 細胞激素

細胞激素（cytokine）是一群負責傳遞各細胞間訊息的分子，由特異性的免 疫細胞所分泌，主要成分為蛋白質、胜肽或醣蛋白，如interferons、interleukins、

TNF-α…等（圖 1-4）。TNF-α 是很重要的發炎因子，在感染或是受傷早期的反應

扮演重要的角色，少量 TNF-α 的釋放在免疫反應中具有正向的功能，但是過多

及持續的釋放則非正常生理現象 (Beutler, 1995)。