抗生素使用情形與抗藥性菌株問題

抗生素可用於治療大多數細菌感染性疾病，主要為抑制病原的生長，或 直接殺死病原。其作用機轉為抑制細胞壁的合成、與細胞膜相互作用、干擾 蛋白質、抑制核酸的轉錄和複製。除了抗感染外，某些抗生素還具有抗腫瘤 活性，用於腫瘤的化學治療，有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作 用。抗生素不僅用於醫療，還應用於農業、畜牧業和食品工業等方面；用於 畜牧業之抗生素可稱之為生長促進劑（Wikipedia, 2006）。本節文獻探討常見 抗生素及化學療法原理、長照機構抗生素使用情形與菌株抗藥性情形。

一、常用抗生素及其化學療法的原理

抗生素可以分為β-Lactam 類抗生素(青黴素 Penicillins、頭孢子類

Cephalosporins、非典型的β-Lactam 類抗生素)、四環素 Tetracycline、氨基糖 苷類Aminoglycoside、巨環內酯類 Macrolide、氯黴素 Chloramphenicol。以下 針對常用之抗生素做文獻探討與分述：

(一)青黴素(Penicillins)：

1928 年英國倫敦大學聖瑪莉醫學院細菌學教授 Fleming 在實驗室 中發現青黴菌具有殺菌作用，1938 年由麻省理工學院的 Chain、Florey 及Heatley 領導的團隊提煉出來，1929 年正值第一次世界大戰末期，

救人無數（Wikipedia, 2006）。

陳長安(1998)指出青黴菌屬的分類有天然的產物青黴素 G 和半 合成的衍生物兩類，以下分別說明：

1.天然的產物青黴素 G (Penicillin G)：

臨床上廣泛使的第一種青黴素，被認為是對抗革蘭氏陽性菌

(產生 Penicillinase 的 Staphylococci 除外)的第一線藥物。

2.半合成的衍生物，包括以下三類：

(1)Penicillin V 本品為與 Peniillin G 相似的半合成衍生物，吸收比 Peniillin G 完全；而且不受胃酸的破壞，因此口服投與後，產 生的血中濃度有3 ~ 5 倍高。較好的口服治療劑，對抗不產生青 黴素酶的葡萄球菌和其他革蘭氏陽性球菌所引起的感染，但對 淋病無效。僅供口服投與，因此不適用於敏感生物體嚴重感染 的急性期。

(2) 抗 青 黴 素 酶 的 青 黴 素 (Penicilliase-Resistant Penicillins) (Cloxacillin, Dicloxacillin, Methicillin, Nafcillin, Oxacillin)抵抗青 黴 素 酶 的 不 活 化 ， 同 時 用 來 治 療 能 產 生 青 黴 素 酶 的

Staphylococcus aureus 所 引 起 的 感 染 。 Cloxacillin 或

Dicloxacillin 用 於 口 服 ， 因 此 胃 腸 外 投 與 的 Methicillin, Nafcillin 或 Oxacillin 可用於嚴重感染。對抗不能產生青黴素酶 的

Staphylococci 和其他革蘭氏陽性菌，效果較 Penicillin G 差。

這類物可抵抗革蘭氏陰性菌的不活化。

(3)廣效性青黴素(Broad-Spectrum Penicillin)(Amoxicillin, Ampicillin, Bacampacillin, Carbenicillin, Cyclacillin, Hetacillin, Mezlocillin, Piperacillin, Ticarcillin)對治療大部份的革蘭氏陽性菌感染，對很 多 革 蘭 氏 陰 性 菌 也 很 有 效 ， 尤 其 是

Hemophillus influenza, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella 和 Shigella。對抗 Pseudomonas 和 一 些 其 他 的 Proteus 菌 種 Carbenicillin 及

Ticarcillin 正如 Mezlocillin 及 Piperacillin 一樣有效。

(二)頭孢子類抗生素(Cephalosporins)

頭孢菌素化合物最初是於 1948 年，由義大利科學家 Giuseppe

Brotzu 從薩丁島排水溝中的頂頭孢提煉出來。Cephalosporins 為一群 半合成的廣效性抗生素。對抗大部份革蘭氏陽性菌和有些革蘭氏陰性 菌，具有殺菌或制菌的作用。對抗革蘭氏陽性菌沒有 Penicillin 效果 好(Terry Leiker, 2006)。通常將 Cephalosporins 分成第一、二和三代。

第一代的抗菌活性較強，但抗菌範圍較窄，主要是用於革蘭氏陽性 菌 ， 如 Cephalothin, Cephaloridin, Cephalexin, Cefathiamidine, Cefadroxil；第二代比第一代對革蘭氏陰性腸道細菌有較強的抗菌活 性，但對革蘭氏陽性菌的活性則較弱，如Cefamandole, Cefonicid；第 三代對抗革蘭氏陰性菌的範圍更廣(包括綠膿桿菌)，對第一、第二代 有抗藥性的細菌敏感，但抗革蘭氏陽性菌活性稍弱，如 Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftazidime, Ceftizoxime(陳長安，1998)。

(三)四環素(Tetracyclines)

四環素是廣效性制菌的抗感染劑，藉由進入細菌體內，與細菌 筴膜上之運輸蛋白結合完成阻斷菌體生理功能，並阻斷核糖體合成 蛋白質，達到抗菌效果。被認為是霍亂、布魯士菌病、類鼻疽、腹 股溝肉芽腫、衣形病毒屬的感染、立克次體的感染、Mycoplasma peneumoniaeah 感染、復發熱和對青菌黴過敏的淋病病人等之最佳選 擇藥，也可幫助控制青春痘。四環素不建議使用於懷孕及成長孩童，

以避免孩童牙齒變黃及骨骼生長遲緩。嚴重肝功能不良者應小心使 用四環素，而曾對四環素過敏者不可使用（Wikipedia, 2006）。

(四)巨環內酯類(Macrolides)

最初使用的巨環內酯類抗生素是紅黴素，它是禮來公司的研究 隊在菲律賓的土壤中，從紅黴素鏈黴菌中抽取出來。並於1952 年，

在美國首次以「月桂醯（Ilosone®）」的商標出售（Wikipedia, 2006）。

其抗菌譜與Penicillin 相同。它們對抗某些革蘭氏陽性球菌，例 如 葡 萄 球 菌(Staphylococci) 、 鏈 球 菌 (Streptococci) 、 腸 內 球 菌 (Enterococci)和肺炎球菌(Pneumococci)等最有效。然而，對於治療敏 感的生物體，它主要作為Penicillin 的代替藥物，紅黴素在對抗下列 生物體，被考慮為最佳選擇藥：

Bordetella pertussis (Whooping congh), Corynebacterium diphtheriae, Legionella peneumophila, Mycoplasma pneumoniae 和 引 起 肺 炎 及 包 函 體 性 結 膜 炎 的 Chlamydia trachomati(陳長安，1999)。

(五) 氨基糖苷類(Aminoglycosides)

人類歷史上第一個氨基糖苷類抗生素是 1940 年發現的鏈黴 素。氨基糖苷類藥物是通過干擾細菌蛋白質合成而發揮抗菌作用的 廣效抗生素，主要用於治療病原菌： Pseudomonas, Proteus, Klebsiella,

Enterobacter, Serratia 及 Escherichia 屬所引起之嚴重的全身性革蘭氏

陰菌感染。1960 年代和 1970 年代氨基糖苷類藥物流行的時候，很 多人因為使用此類藥物而失聰（Wikipedia, 2006）。

氨基糖苷類治療因其他生物體，包括革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽 性菌等所引起的感染，通常在其他毒性較低的藥劑失敗之後才會使 用。目前 Gentamycin 和 Tobramycin 被認為是對抗下列敏感生物體 的最佳選擇藥：

Acinetobacter, Enterobacter, Aerogenes, Escherichiacoli, Klebsiella pneumoniae, Proteus species, Pseudomonas aeruginosa 及 Serratia 等(陳長安，1999)。

(六) 氯黴素(Chloramphenicol)

氯黴素是一種抑菌類抗生素，由David Gottlieb 於 1947 年從南 美洲委內瑞拉的土壤內的委內瑞拉鍊黴菌(Streptomyces venezuelae)

成功分離，再於1949 年合成並引入臨床試驗，由於它的副作用會引 致致命的再生不良性貧血。現時，氯黴素主要是用在醫治細菌性結 膜炎的眼藥水或藥膏上（Wikipedia, 2006）。

(七)磺胺藥(Sulfonamides)

磺胺藥是一種對抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的廣效性制菌 劑。它們最普遍使用於急性泌尿道感染，因為某些磺胺藥在尿中具 有高溶解度，可使它們達到有效濃度而不致於傷害到腎臟的危險。

各種不同的磺胺藥，可用於各種其他全身性和局部的感染(陳長安，

1999)。

(八)疥瘡藥(Scabicides)

疥瘡是由於疥螨(Sarcoptes scabies)的寄生引起的皮膚炎，4%、

10% Sulfur(俗稱硫磺水)及 Mesulfen Mesulphen (含 20% Sulfur)軟 膏，可塗敷於患處治療疥瘡(陳長安，1999)。

二、長期照護機構抗生素使用情形

Nicolle 等人(1996)在研究中發現，長照機構中抗生素的使用是很常見的，

美國長照機構系統性使用抗生素盛行率約7%-10%，一整年中至少使用過一次 抗生素治療療程的長照機構住民約50%至 70%(其中 25%至 75%使用全身性抗 生素，60%使用局部抗生素治療)，若以抗生素治療無症狀之菌尿症，並無法 改善其罹病率和死亡率。而不適當的抗生素使用造成抗藥性、藥物互相作用 和費用的增加。

Mylotte(1999)於 1996-1998 年共 26 個月期間研究美國紐約州西區 4 所長 照機構。學者在該研究中將抗生素藥品單價分成：

(一)低成本(＜＄3 per day)：如 Trimethoprim/Sulfa, Amoxicillin, Ampicillin, Cephalexin, Erythromycin。

(二)中間成本(＄3-15 per day)：如口服 Quinolone、2 代 3 代 Cephalosporin, Amoxicillin/Clavulanate, Clarithromycin, Azithromycin。

(三)高成本(＞＄15 per day)：如 Ceftriaxone 和其他非腸道抗生素製劑。

在此研究中每月收集的相關抗生素使用指標有︰

(ㄧ)抗生素使用天數(antimicrobial-day)：一種抗生素使用 7 天則為 7 天；

若同時使用二種以上則被分開計算，所以使用二種抗生素 7 天則為 14 天。

(二)抗生素使用密度率(antimicrobial utilization ratio；AUR)：抗生素使用 療程開始次數/照護天數*1000。

(三)抗生素成本指標(antimicrobial cost parameter)：

1、抗生素每日使用成本：抗生素使用成本(美金)/抗生素使用天數。

2、照護期間抗生素成本：抗生素使用成本(美金) /照護天數。

(四)以醫師別分析開立抗生素處方情形。

上述研究發現四家長照機構的感染情形不盡相同，感染率與抗生素使用 成本均在冬季為最多；抗生素使用密度率(AUR)為 0.03-0.07；四家機構別、7 位醫師別使用抗生素成本及開立抗生素處方情形有所差異 (Mylotte, 1999)。

張上淳等人(2006)發表台灣 2000-2004 年醫療院所住院病人抗生素使用情 形，發現各年度抗生素藥費佔各該年度總藥費的43%-45%。

三、菌株抗藥性情形

細菌對抗生素的抗藥性主要有四種機制(Wikipedia, 2006)：

(一)使抗生素分解或失去活性：細菌產生一種或多種水解酶或鈍化酶來水 解或修飾進入細菌內的抗生素使之失去生物活性。如：細菌產生的 β-酶能使含β-內醘胺環的抗生素分解；細菌產生的鈍化酶使氨基糖 苷類抗生素失去抗菌活性。

(二)使抗菌藥物作用的靶點發生改變：由於細菌自身發生突變或細菌產生 某種酶的修飾使抗生素的作用靶點（如核酸或核蛋白）的結構發生 變化，使抗菌藥物無法發揮作用。如：耐甲氧西林的金黃色葡萄球 菌是通過對青黴素的蛋白結合部位進行修飾，使細菌對藥物不敏感 所致。

(三)細胞特性的改變：細菌細胞膜滲透性的改變或其它特性的改變使抗菌 藥物無法進入細胞內。

(四)細菌產生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞：細菌產生的一種主動運 轉方式，將進入細胞內的藥物泵出至胞外。

陳長安(1997)指出：在台灣一般開業醫師的處方中有三分之一以上含有抗 生素。過度使用抗生素可能導致的危機包括：抗藥菌種的產生、重複感染、

不良效應、使診斷更加困難等。張上淳(2003)也發表：人類為對抗細菌發明出 各式各樣的抗生素並廣泛的使用，初期確實大大的改善人類免於感染疾病的 威脅。但是細菌在複製繁殖過程中產生基因突變而存活的自然現象，而衍生 出具有抗藥性的細菌並持續大量複製繁殖，在抗生素使用愈多的地區，細菌 對抗生素就愈有抗藥性，台灣在過去醫藥體系內並沒有很健全的管理系統，

藥局藥房可能並無合格的藥師，到處都可輕易購得抗生素服用，此外一般醫 院、診所的醫師不論病人是否細菌感染，動輒就處方抗生素給病人服用(例如：

Erythromycin, Ampicillin 等等)的情形也是很普遍。在張上淳與謝維銓(1996) 的文獻中指出：台灣地區許多常見的致病菌有很高的抗藥性比例，例如 S.

aureus 對 Methicillin(Oxacillin) 的抗藥性(所謂 Methicillin-resistant S. aureus； MRSA)，Streptococcus pneumoniae 對 Penicillin 及 Erythromycin 之抗藥性，各 種革蘭氏陽性細菌(葡萄球菌(Staphylococcus)、鏈球菌(Streptococcus)、腸球菌 (Enterococcus) 等 ) 對 Erythromycin 及 Newmacrolide 之 抗 藥 性 ； non-typhi

Salmonella 之多重抗藥性；以及其他許多種革蘭氏陰性桿菌(大腸桿菌(E.

coli) 、 克 雷 白 氏 肺 炎 桿 菌 (Klebsilla pneumoniae)、 綠 膿 桿 菌 (Pseudomonas aeruginosa) 等 ) 之 多 重 抗 藥 性 問 題 等 等 ； 另 外 如 廣 效 性 乙 醯 胺 酶

(extended-spectrum β-lactamase；ESBL)的產生，也已經是一個全球性的問題 (eMedicine, 2006)。

Methicillin 抗藥性金黃色葡萄球菌 (MRSA) 是院內感染重要的致病菌之 一，其盛行率從1993 年的 16.3%逐年增加到 2002 年之 83.0%。國外學者發現 社區之 MRSA 對某些非 β-lactams 類的抗生素仍保有很好的感受性，如 Aminoglycosides, Clindamycin, Quinolones 等，盛行率約為 9%至 40%；黃高彬 等人(2005)針對「發生在社區之 Methicillin 抗藥性金黃色葡萄球菌菌血症之流 行病學分析」中發現：社區個案普遍有行動不便的情形，如使用助行器或長 期臥床，換言之，社區之MRSA 的發生與居住在長期照護機構或行動不便等

Methicillin 抗藥性金黃色葡萄球菌 (MRSA) 是院內感染重要的致病菌之 一，其盛行率從1993 年的 16.3%逐年增加到 2002 年之 83.0%。國外學者發現 社區之 MRSA 對某些非 β-lactams 類的抗生素仍保有很好的感受性，如 Aminoglycosides, Clindamycin, Quinolones 等，盛行率約為 9%至 40%；黃高彬 等人(2005)針對「發生在社區之 Methicillin 抗藥性金黃色葡萄球菌菌血症之流 行病學分析」中發現：社區個案普遍有行動不便的情形，如使用助行器或長 期臥床，換言之，社區之MRSA 的發生與居住在長期照護機構或行動不便等

在文檔中 長期照護機構院內感染與醫療資源耗用及預後相關性之探討─ 以榮民體系護理之家為例; The Relationship between Nosocomial Infections and Medical Resources Consumption as well as the Prognosis in Long-Term Care Facilities－Example of Veteran Healthcare System Nursing Home (頁 27-36)