抗真菌藥物的抗藥性

抗藥性是指在藥物治療微生物感染的情況下，存活下來的菌仍然在宿主體內，

這些菌可能具有抵抗藥物的能力，並且對宿主持續產生致病性而造成危害。抗藥 性的產生主要是宿主與致病菌間複雜的交互作用影響[41]，而目前的抗真菌藥物 所面臨問題與挑戰便是抗藥性的產生，除了造成治療效果成效不彰，也會對人類 造成威脅，並且增加社會及醫療成本。

另外，微生物對於藥物的感受性會因為不同的病原菌而有差異，也會因菌的 種類以及菌型態的不同，例如菌為個體、菌叢或是生物膜等會使其感受性不同。

像是以念珠菌屬來說，Candida glabrata 和 Candida krusei 對於 Fluconazole 藥物 的感受性相較於 Candida albicans 低，造成此現象可能就是因為菌種的基因型態 不同，使得對同一種藥物的感受性不同。若能了解藥物抗藥性產生的機制，可以 降低菌的抗藥性發生機率，提高治療的成效。下列介紹幾種常見的抗真菌藥物以 及菌株對其產生抗藥性的機制

(1)Polyene 多烯類─Amphotericin B

Amphotericin B 的作用機制是透過和真菌細胞膜上的麥角固醇結合，使細胞 內部離子滲透出，通透性改變，導致細胞死亡。由於有細胞毒性的缺點，臨床上 治療以短期為主，可能是抗藥性發生率低的原因。而抗藥性產生的機制，主要是 細胞膜上脂質含量的改變，像是抗藥性菌株中缺少合成麥角固醇的酵素，使麥角 固醇生成減少，其他的脂質取代麥角固醇使得細胞膜上脂質的含量組成改變，導 致藥物無法結合在細胞膜，抗菌作用便無法產生[42]。

(2)Nucleoside analogue 核酸衍生物類─Flucytosine(5-FC)

5-FC 的作用機制是透過胞嘧啶脫氨酶(Cytosine deaminase)將 5-FC 轉變為具

毒性的 Fluorouracil(5-FU)，最終形成 5-FUTP 或 5-FdUMP 而抑制 RNA、DNA 合 成。其抗藥性的產生主要有兩種機制：第一種是 5-FU 在轉化成 5-FUTP 過程中 的酵素失去活性，藥物無法產生作用，降低殺菌的效果[34]。第二種是 Cytosine deaminase 的基因突變，蛋白質活性減少，造成藥物轉化下降，5-FC 無法轉化成 5-FU，導致抗藥性的產生。

(3)Azole 唑類─Fluconazole

Fluconazole 的作用機制是透過抑制細胞色素 Cytochrome P450 中的酵素 Lanosterol 14α-demethylase，而抑制麥角固醇的合成，由於 azole 類藥物性質為 抑制真菌生長並非殺死真菌，故在此藥物治療下可能使抗藥性問題增加，其抗藥 性產生的機制分為四種[43]

(a)合成麥角固醇的酵素基因 ERG11

ERG11 基因是麥角固醇生成路徑中重要酵素 Lanosterol 14α-demethylase 的 目標基因，主要為表現 ERG11p。當 ERG11 基因突變或過度表現時，Lanosterol 14α-demethylase 活性增加，因而麥角固醇生成的數量增加，菌不會受到藥物影響 而減少麥角固醇的生成量。

(b)合成麥角固醇生成路徑中的其他酵素基因發生突變

麥角固醇對於真菌是相當重要的固醇類，是細胞膜的主要成分，其生合成路 徑有許多基因的參與，像是 ERG1、ERG2、ERG3、ERG4、ERG7 等，若這當中 的一個基因發生突變會影響麥角固醇的生成，造成抗藥性的產生。

(c)表達藥物輸出幫浦的相關基因過度表現

白色念珠菌主要有兩種藥物輸出幫浦 Major Facilitators Superfamily (MFS) 和 ATP-Binding Cassette Transporters(ABC transporters)。MFS 作用機制是藉由 質子梯度將藥物輸送到細胞外，ABC transporters 則是透過水解 ATP 產生能量輸 送 藥 物 。 而 表 現 MFS 相 關 的 基 因 是 CaMDR1(Candida albicans Multidrug Resistance)，表現 ABC transporters 相關的基因主要是 CDR1 和 CDR2 (Candida

Drug Resistance)。前人研究發現藥物輸出幫浦的基因過度表現時，會使在細胞內 的藥物不斷被輸送到細胞外，導致細胞內部的藥物濃度下降，造成藥物對菌無法 產生殺菌作用，被認為是抗藥性產生的主要原因[44]。

(d)細胞膜內固醇類的組成改變

固醇類為細胞膜主要成分之一，若菌產生變異進而會影響固醇組成分的改變，

降低細胞膜的通透性，影響藥物的作用效果，造成抗藥性的產生。

(4)Echinocandin 棘白素類─Caspofungin

Echinocandin 類作用機制是抑制真菌細胞壁成份β-(1,3)- D-glucan 的合成酶，

造成細胞壁結構破壞。其抗藥性產生的機制主要原因是由於 Echinocandin 類藥物 是透過與 FKS1 蛋白結合而發揮作用，而 FKS1 是一個與生成 Glucan 有關的蛋白 質，但是當 FKS1 基因發生突變，藥物和 FKS1 的結合位改變，藥物無法和 FKS1 結合，藥物因而失去治療效果[45] ，造成抗藥性的產生。