抗真菌藥物的種類

念珠菌的感染是現今醫療方面相當棘手的問題，不僅感染個案逐漸增加且死 亡率相當高，目前針對治療念珠菌的感染大多是以抗真菌藥物為主，藥物種類的 選擇會根據感染菌種及病情嚴重程度來決定。念珠菌與人類皆屬於真核生物，若 使用對抗原核生物細菌的抗生素來治療念珠菌的感染並無法產生抗菌的作用，必 須是抗真菌的藥物才有治療的效果。抗真菌藥物需要考慮藥物對人體副作用產生 的嚴重性，故找尋適當的藥物是開發新的抗真菌藥物的契機，近年來臨床上治療 真菌感染的抗真菌藥物有越來越多種，下列主要介紹幾種常使用在治療全身性念 珠菌感染的藥物。

(1)Polyene 多烯類

多烯類(Polyene)是第一類抗真菌藥物，例如 Amphotericin B、Nystatin 等，

其中 Amphotericin B 是主要使用在治療嚴重及有致命危險的全身性念珠菌感染 且具有殺菌的作用的抗真菌藥物，為土壤中的放射線菌( Actinomycetes )─結節狀 鏈球菌(Streptomyces nodosus)所生成的發酵產物，西元 1956 年上市，其抗菌範圍 廣包括大多數會對人致病的真菌，主要的作用機制是和真菌細胞膜上的麥角固醇 (Ergosterol)結合，其為細胞膜的主要成分，這使得細胞內部物質的單價離子(Na⁺、 K⁺、H⁺、Cl⁻)滲透出，因而改變細胞膜的通透性，離子失去平衡，細胞膜形成孔 洞而導致細胞死亡[32]。Nystatin 結構及作用機制與 Amphotericin B 相似，具有 殺菌效果(fungicidal activity)，主要用於治療口腔黏膜的感染，其毒性及副作用限 制了藥物的使用。

此外，研究也發現哺乳動物的膽固醇(Cholesterol)結構與真菌細胞膜的麥角 固醇相似，造成 Amphotericin B 也可和哺乳動物細胞膜上的膽固醇結合，導致人 體的細胞膜穿孔，對人體產生毒性，衍生出藥物所造成的許多副作用，例如腎毒 性、發燒、嘔吐、呼吸急促、低血壓等。後續為了降低 Amphotericin B 的副作用，

而發展出將藥物包埋至微脂體(Liposomes)的形式，此形式不僅可降低藥物的副作 用，也能維持藥物的作用效果，但缺點是和 Amphotericin B 相比，成本過高[33]。

(2)Nucleoside analogue 核酸衍生物類

5- 氟 胞 嘧 啶 (5-Fluorocytosine, 5-FC) 又 稱 Flucytosine 是 一 種 氟 化 嘧 啶 (Fluoropyrimidine)，為 RNA 和 DNA 合成抑制劑，除了用於治療嚴重的全身性 念珠菌感染，也有治療癌症效果，如大腸癌。此藥物主要的作用機制是 5-FC 進 入到念珠菌菌體內，透過胞嘧啶脫氨酶(Cytosine deaminase)將無毒性的 5-FC 轉 變為具毒性的 Fluorouracil (5-FU)，5-FU 有兩種反應路徑，第一是再轉化成 5-fluorouridine monophosphate (5-FUDP)，最終形成 5-fluorouridine triphosphate (5-FUTP) ， 可 以 嵌入 RNA ， 進 而 影 響 蛋白質 的 形成 。 第二 ， 5-FU 轉化為 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (5-FdUMP)抑制 DNA 合成路徑的重要酵素 thymidylate synthetase，因此 DNA 合成受到抑制[34]。

5-FC 於西元 1972 年上市，口服的吸收效果好，但是研究發現單獨使用 5-FC，

隱球菌(Cryptococcus neoformans)容易產生抗藥性，於是將 Amphotericin B 與 5-FC 兩者合併使用來治療隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis)，經由臨床試驗 證實不易產生抗藥性[35]，目前已較少單獨使用在治療真菌的感染。5-FC 缺點還 有當菌發生突變或其他因素而無法生成胞嘧啶脫氨酶，菌就對此類藥物不具感受 性，造成治療效果下降，藥物使用受到限制，其也存在許多副作用問題，像是骨 髓機能損傷、肝細胞傷害、腹瀉等。由於哺乳類細胞缺乏胞嘧啶脫氨酶，故對於 真菌與人類細胞具有選擇性。

(3)Azole 唑類

Azole 類抗真菌藥物依化學結構的不同可分為 imidazole(如：Ketoconazole 及 Miconazole)和 triazoles(如：Fluconazole 及 Itraconazole)兩類，其作用機制是透過 抑制細胞色素 Cytochrome P450 中的酵素 Lanosterol14α-demethylase，而抑制麥 角固醇的合成，其為念珠菌細胞膜的主要成分，這使細胞膜的構造受到破壞，而

影響菌體的生長，而 azoles 類藥物被認為是屬於抑菌性 ( fungistatic ) 的抗真菌 藥物。第一個口服的 azole 類藥物是 ketoconazole，於西元 1981 年上市，主要 用於治療皮膚黏膜的真菌感染，也可作為腎上腺類固醇的抑制劑，但卻發現可能 有對肝腎傷害的副作用[36]。

Fluconazole 是第一個 triazoles 藥物，分子結構如附錄四，於西元 1990 年上 市，水溶性藥物且口服吸收效果好，再加上對人體產生的副作用少、抗菌範圍廣 泛，是目前臨床醫學上主要使用治療念珠菌感染的第一線藥物。對於治療多種真 菌感染，例如念珠菌病、球黴菌病、及皮囊黴菌病的成效大，由於 Fluconazole 藥物的大量使用，近幾年來研究發現念珠菌屬中的 Candida tropicalis、Candida krusei、Candida glabrata 的發生案例逐漸增加，主要是這些菌株對於 Fluconazole

的抗藥性產生，而導致治療疾病的效果降低，因此在臨床上 Fluconazole 需面臨 抗藥性產生的問題[37]。

Posaconazole 是新一代 triazole 類藥物，其分子結構與 Itraconazole 相似，分 子結構如附錄四，於西元 2006 年上市的脂溶性藥物，抗菌範圍廣泛，包括念珠 菌屬、隱球菌，常見的副作用有噁心、嘔吐等[38]。

(4)Echinocandin 棘白素類

Echinocandin 類藥物是新一代的抗真菌藥物，包括 Caspofungin、Micafungin 等。大多數的抗真菌藥物作用機制是針對真菌細胞膜的麥角固醇，Echinocandin 類藥物則是抑制真菌細胞壁主要成份β-(1,3)- D-glucan 的合成酶，使無法合成出 β-(1,3)- D-glucan，造成細胞壁結構支撐力變弱，結構受到破壞，滲透壓失去穩 定性，造成細胞壁破裂而菌體死亡，具有殺菌作用。念珠菌組成細胞壁的成分主 要有 Chitin、Mannoproteins 及 Glucan，Glucan 又可分為β-(1,3)- D-glucan 和β -(1,6)- D-glucan 兩種，以β-(1,3)- D-glucan 為主要成分，佔念珠菌細胞壁大約 30%~60%[39]。

Caspofungin 是第一個美國食品藥物管理局(FDA)通過的 Echinocandin 類藥

物，於 2001 上市，可用於治療各種真菌的感染，人體對其耐受性好再加上人體 不存在β-(1,3)- D-glucan 故副作用較其他類藥物少。常見的副作用像是發燒、噁 心、嘔吐等，和其他藥物交互作用較少、細胞毒性也小，提供治療新的選擇[40]。