抗血小板藥物之分類
104-105理論上能抑制血小板活化的任一步驟均可作為研發抗血小板藥物之標的。目前抗血 小板凝集的藥物依其作用機轉可分為下列幾類：(如 Fig. 12、Table 6)
（一）影響血管內皮細胞的功能(包括藉由抑制 phosphodiesterase 而阻斷 cAMP 轉變成 AMP 或增加 cAMP 的藥物)：phosphodiesterase inhibitors、PGs 與 NO 類似物、
dipyridamole、caffeine。
（二）抑制血小板的黏著：GPIb/vWF antagonists。
（三）血小板的活化：
（A）抑制 Thrombin：thrombine-receptor antagonists、hirudin、argatroban。
（B）抑制 Serotonin：ketanserin。
（C）抑制 ADP：Ticlopidine、clopidogrel、P2T-receptor antagonists。
（D）抑制 TXA2受體：TXA2受體拮抗劑－如 Ridogrel。
（四）干擾血小板的釋放：
（A） 抑制 TXA2之合成酵素(synthase)：dazoxiban。
（B） 抑制 Cyclooxygenase 酵素：NSAIDs。
（五）抑制血小板凝集：Glycoprotein IIb/IIIa receptor blockers。
目前臨床上最常被使用的抗血小板藥物aspirin乃抑制血小板cyclooxygenase而阻斷 TXA2之生成。另一個用於臨床的抗血小板藥物ticlopidine則可選擇性抑制ADP引起的血 小板活化。然而aspirin對細胞作用之選擇性差，會抑制內皮細胞合成prostacyclin。至於 ticlopidine有藥效產生緩慢，且可能引起白血球缺乏之缺點。近年來亦有不少新型抗血小 板活性之化合物其作用點在於抑制TXA2 synthetase及其與TXA2 receptor結合之拮抗，其 中oragrel sodium (xanbon, OKY-046) 已在日本被核准上市。然而到目前為止，aspirin仍 然被認為是臨床上最安全之少數抗血小板藥物之一99，因此尋找更理想之抗血小板藥物 仍是醫藥界急迫研發之方向。
Table 6. 調節血小板功能之物質104
Pathways Agents
Platelet adhesion
? von Willebrand factor Glycoprotein GPIb-receptor antibody Antibody to von Willebrand factor
29
Platelet aggregation
? Cyclooxygenase pathways
Cyclooxygenase Aspirin Thromboxane A2 synthase Dazoxiban
Thromboxane A2 receptor Thromboxane A2 receptor blocker Thromboxane A2 synthase & receptor Ridogrel
? ADP
Ticloipidne, clopidogrel, P2T-receptor antagonists
? Thrombin Hirudin, hirulag, argatroban, small- molecule inhibitors, thrombin-receptor antagonists
? Serotonin Ketanserin
? Platelet-activating factor Platelet-activating factor antagonists
? Phosphodiesterase Dipyridamole, caffeine
? Glycoprotein IIb/IIIa receptor RGD- mimetics (intravenous & oral)
第十節 研究目的與動機
如第一節所述，2-phenyl-4-quinolones (PQ)化合物是一類新型抗有絲分裂抗癌物質 ( novel antimitotic agents)。過去本實驗室合成了數以百計之 PQ 類緣化合物並檢討其 inhibition of tubulin polymerization (ITP)及 cytotoxicity，由所建立的結構與活性關係 (structure –activity relationships) 得知其基本骨架 2-phenyl-4-quinolone 的第 6 位與 3
'
-位上 若有帶未共用電子對官能基，例如 OCH3、Cl、F 等官能基，則其 ITP 及 cytotoxicity 均 會大幅加強。然而過去文獻上所報導的 2-phenyl-4-quinolone 類 antimitotic agents，其脂溶性偏高，
不易溶解於生物體內之水溶液，難以到達標的細胞，故進行動物試驗及將來臨床應用上 均有不便之處。所以本研究中著者也企圖將標的化合物之第三位引進-COOH 親水性官 能基，期待能獲得更具開發潛力的水溶性新型 PQ 類 antimitotic agents。
另一方面，這類化合物對微管聚合作用有顯著且強效之結果，然而其作用於微管的 位置雖有文獻指出是與 colchicine 結合位置相同，但是真正的結合點仍未相當明確。因 此著者欲藉由電腦分子模擬方法(Catalyst)來探討 2-phenyl-4-quinolone 類衍生物與微管 蛋白結合時的 pharmacophore，進而設計更具潛力的抗微管聚合類的抗癌化合物。
另外亦將 2-phenyl-4-quinolone-3-carboxylic acid 類化合物提供抗發炎、抗過敏及抗 血小板活性測試。
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