薑科植物薑 (Zingiber officinale) 的研究概況及藥理活性

第一節 薑科植物薑 (Zingiber officinale) 的研究概況及藥理活性

壹、中藥薑的化學成分：

Thresh在1879年首先以現代化學方法研究薑(Zingiber officinale Roscoe) ¹。在 1917~1918年間Nomura和Nelson由薑的根部分離出zingerone，gingerols，shogaols等化合 物，並進行化學反應鑑定其結構^2-3。關於薑的化學成分研究至今已鑑定出一百多種化合 物，其中薑之辛辣成分以zingerones、gingerols、shaogaols和gingerdiones等四大類為最重 要，其生理活性之研究報告最多^4-5。

O H3CO

HO

(CH2)nCH3

Shaogaol

O H3CO

HO

(CH2)nCH3

OH

Gingerol O

H3CO

HO

Zingerone

O H3CO

HO

(CH2)nCH3

O

Gingerdione

貳、薑中化學成分之合成: Banno和Whiting得到較好之結果^{9, 11}。兩者均以vanillin和acetone為起始物，但Banno先將 acetone轉換成較具活性之silyl enol以進行反應（Scheme 1）﹔而Whiting則在鹼性條件下

111 3) H₃O⁺

2) CH₃(CH₂)₄CHO 1) LDA

HN(Si(CH3)3)2

(CH₃)₃SiCl 10% NaOH H₃C CH₃

O

Zingerone 96 %

[6]-Gingerol 53 %

84 % 82 %

H₂ Raney Ni

+

H₃CO

HO

O

(CH₂)₄CH₃ OH

H3CO

(CH₃)₃SiO

O CH₃ H3CO

HO

O

H₃CO

HO

O CHO

H₃CO

HO

Scheme 2

二、Gingerdione 之合成方法:

1976年P. Denniff及D.A. Whiting合成[6]-gingerdione

10

，1991年I. Kazuhito及O.

Hiroyuki等，合成天然物中既有之[10]-gingerdione

13

，其皆利用ketone與imidazolamide反 應而得，合成反應如下：

[6]-gingerdione R = (CH₂)₄CH₃ [10]-gingerdione R = (CH₂)₈CH₃ H₃CO

H₃COH₂CO

O

H3CO

H3COH2CO

O

R O

H₃CO

HO

O

R O

1) HCl 2) H₂/Pd(C)

N

NC O

R BuLi, (Me₂CH)₂NH

Scheme 3

113

參、薑主成分之生理作用

薑(Zingiber officinale Roscoe)的根，在中國傳統藥材上常被使用。其主要用途為健 胃、抗嘔吐、抗痢疾、抗氣喘、化痰、消炎、祛瘀等方面。亦可用於治療與胃腸、呼吸 相關之疾病²¹。

薑主成分zingerone、gingerol、shaogaol和gingerdione之重要的生理作用列舉如下：

一、對消化系統之作用﹕[6]-shaogaol與[6]-gingerol具有胃黏膜細胞保護作用及抑制胃 收縮²²﹔[6]-gingesulfonic acid也有抗胃潰瘍作用²³。

二、保肝、利膽作用﹕[6]-shaogaol、[10]-shaogaol對四氯化碳和半乳糖胺所致的肝損 害有抑制作用，且有利膽之作用^24-26。

三、鎮吐作用﹕gingerdione、gingerenone有末稍性鎮吐作用^27-28，galanolactone 為5HT3

的拮抗劑⁵。

四、對中樞神經系統作用﹕[6]-shaogaol、[6]-gingerol對中樞神經有抑制作用²⁹，能抑 制小鼠自發運動，延長pentobarbital所誘導的睡眠時間³⁰。

五、發汗及抗下痢的作用﹕[6]-shagaol可抑制因5-HT所造成之體溫過低作用。

[6]-shaogaol、[6]-dehydrogingerdione和gingerols具有抗下痢作用³¹。

六、對心臟的作用﹕gingerols可活化骨骼肌及心肌肌漿膜的Ca²⁺-pumping ATPase，故 有明顯的強心作用^32-33。

七、抗菌、抗原蟲作用﹕zingerone、gingerenone對金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、痢疾 桿菌、綠膿桿菌有明顯的抑菌作用^34-35，gingerols、shaogoals具有殺死軟體動物 和血吸蟲的作用³⁶。

八、抗血小板凝集作用﹕如Table 1所示，shaogaols，gingerols及isodehydrogingerdione 對花生四烯酸（以下簡稱AA）引起之血小板凝集具有明顯之抑制活性。

Table 1. Antiplatet activities isolated from Zingiber officinale.

Compound AA ( 100μM )

[6]-shaogaol 80.6 ± 16.8 % ( 0.5μg/ml ) [8]-shaogaol 98.4 ± 1.4 % ( 0.5μg/ml ) [6]-gingerol 60.8 ± 22.2 %( 0.2μg/ml ) [8]-gingerol 78.9 ± 4.4 % ( 1μg/ml ) [10]-gingerol 96.8 ± 26.8 % ( 1μg/ml ) [6]-isodehydrogingerdione 79.5 ± 14.5 %( 0.5μg/ml ) [10]-isodehydrogingerdione 100.0 ± 0.0 % ( 1μg/ml )

九、對PG生合成之抑制活性：如Table 2所示，gingerdiones及dehydrogingerdiones對PG 生合成之抑制活性比indomethacin更強³⁷。

Table 2. PG biosynthetase inhibition from Zingiber officinale ³⁷.

Compound IC50 (μM )

[6]-gingerol 5.5

[6]-gingerdione 1.6

[10]-gingerdione 1.0

[6]-dehydrogingerdione 1.0 [10]-dehydrogingerdione 2.3

indomethacin 4.9

十、其他作用﹕shaogaols可促使神經末稍釋放出活性物質²⁶。

肆、Gingerol衍生物之生理活性:

一、對活性氧形成之抑制活性：

如Table 3所示，gingerol衍生物對active oxygen formation之抑制活性相當明顯。

Table 3. Active oxygen formation inhibited by gingerol derivatives¹³.

RO

HO

X C O

Y(CH₂)₈CH₃

R X Y Z IC50 (µM)

A1 CH3- -CH2-CH2- -CH2-Z- CHOH 2.0 A2 CH₃- -CH=CH- -CH₂-Z- CHOH 1.0 A3 CH3- -CH2-CH2- -CH2-Z- C=O 3.0 A 4 H -CH2-CH2- -CH2-Z- C=O 0.2 A 5 CH₃- -CH₂-CH₂- -CH=CH- 3.0 A 6 H -CH=CH- -CH2-Z- CHOH 0.3 A 7 H -CH2-CH2- -CH2-Z- CHOH 0.09 A 8 H -CH2-CH2- -CH=CH- 0.4 二、對5-lipooxygenase之抑制活性：

如Table 4所示，gingerdione之catechol衍生物對5-lipooxygenase之抑制活性甚強。

Table 4. 5-Lipoxygenase inhibition from catechol derivatives²⁰. Structure IC50 (µM)

115

三、最近著者等合成一系列的gingerdiones ( G₁-G₉ ) ³⁸及ferulamide衍生物 ( F₁-F₁₆ ) ³⁹， 發現這些化合物具有相當強之抑制血小板凝集作用。如Table 5及Table 6所示，化 合物G₄的活性與indomethacin相當，是抑制活性中最強的化合物；而其他化合物G₂、

G3等抑制活性也頗為顯著，大致而言，此類化合物之抑制血小板凝集作用均為

asiprin的6倍以上。至於ferulamide衍生物中，化合物F₁₂之IC₅₀也只是aspirin的1/17 而已，其他化合物之抗血小板凝集強度也大多與aspirin相當。故這類結構的物質具 有很強之抗血小板活性。

Table 5. The inhibitory effect of gingerdione derivatives (G₁-G₉) on platelet aggregation induced by arachidonic acid (in vitro)^a

G

₁

-G

₉

Compound ^{R IC50 (µM)}

G1 CH3 2.37

G2 CH2CH3 0.92

G3 CH2CH2CH3 0.72

G4 CH2(CH2)2CH3 0.22 G5 CH2(CH2)3CH3 3.80 G6 CH2(CH2)4CH3 2.35 G7 CH2(CH2)5CH3 3.63 G8 CH2(CH2)6CH3 1.74 G9 CH2(CH2)7CH3 2.76

Aspirin 20.00

Indomethacin 0.25

a Platlets were incubated with a tested sample or 0.5% DMSO at 37 ℃ for 1 min, then AA (100 µM) was added to trigger aggregation.

Aspirin and indomethacin are positive controls. Values are expressed as mean ± SE, n = 3-7.

H₃CO

HO

R

O O

137

Table 6. The inhibitory effects of ferulamide derivatives ( F1-F16 ) on platelet aggregation induced by arachidonic Acid (in vitro).

R₃

R₄

N O

R₁ R₂

F1-F16

R4 R3 R2 R1 IC50 ( µ M )

F1 OH OCH3 H H 28.86

F2 OH OCH3 H CH3 26.57

F3 OH OCH3 H CH2CH3 22.62

F4 OH OCH3 H CH2CH2CH3 12.77 F5 OH OCH3 H CH2(CH3)2 42.55 F6 OH OCH3 H CH2(CH2)2CH3 4.03 F7 OH OCH3 H CH2(CH2)3CH3 2.47 F8 OH OCH3 H CH2C5H6 >353.36

F9 OH OCH3 CH3 CH3 13.39

F10 OH OCH3 CH2CH3 CH2CH3 7.99 F11 OH OCH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 2.02 F12 OH OCH3 CH2(CH2)2CH3 CH2(CH2)2CH3 1.15 F13 OCH3 OCH3 H CH2CH2CH3 24.42 F14 OH OH H CH2CH2CH3 10.23 F15 OH H H CH2CH2CH3 32.24 F16 H H H CH2CH2CH3 47.09

Aspirin 20.00

Platelet were incubated with a test sample or 0.5％ DMSO at 37 ℃for 1 min, then AA ( 100 µM ) was added to trigger the aggregation. Aspirin is a positive control. Values are expressed as mean

±S.E. from 4 to 6 separate experiments.

四、此兩類 Gingerdione 與 ferulamide 衍生物之抗血小板凝集活性與 indomethacin 或

aspirin 相類似，但因其結構差異甚多，作用機轉可能不同，於是測試了這兩類化 合物對 cyclooxygenase-1 (COX-1) 及 cyclooxygenase-2 (COX-2) 之抑制活性。如 Table 7 及 Table 8 所示，此類化合物對 COX-1 及 COX-2 之抑制活性相當弱，其

IC₅₀均在 300 µM 以上。顯然其抗血小板凝集之作用機轉與 aspirin 不同，此結果 對新型抗血小板藥物之開發而言是相當值得參考之資訊。

Table 7. The inhibitory effects of compounds G₁, G₂, and G₄ on COX-1 and COX-2 (in vitro).

IC50 (µM) Compound

COX-1^a COX-2 ^a

Indomethacin 1.7 2.4

G1 >300 >300

G2 >300 >300

G4 >300 >300

^a Cyclooxygenase activity was determined by reading absorbance at 530 nm. Compounds were screened at 300 μM.

Table 8. The inhibitory effects of ferulamides derivatives (F₁-F₁₆) on cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2.

IC50 (µM) Compound

COX-1 COX-2

139

胃癌幽門桿菌感染與胃癌相關，更多關於幽門桿菌感染和胃癌相關性的持續研究報告也 越來越多，因此世界衛生組織已宣言幽門桿菌感染是第壹級致癌物。

Fig. 1.幽門桿菌的電腦合成圖及電子顯微鏡放大圖。

( http://www.micro.unsw.edu.au/!THEHELI.COP/helihome.html )

141

幽門桿菌潰瘍的治療:

（一）用來治療幽門桿菌性潰瘍的藥有抗生素，抑制胃酸藥及胃黏膜保護劑。

1997 年亞太幽門螺旋桿菌處理之共識會議建議三合一療法(如兩種抗生素加胃 酸抑制劑或胃黏膜保護劑) ⁴¹。第一線用藥如下:

1. 氫離子幫浦抑制劑或rantidine bismuth citrate (二選一)

(a) omeprazole 20 mg bid、lansoprazole 30 mg bid、pantoprazole 40 mg bid 或rabeprazole 20 mg bid

(b) ranitidine bismuth citrate 400 mg bid 2. clarithromycin 500 mg bid

3. amoxicillin或metronidazole (二選一) (a) amoxicillin 1000 mg bid

(b) metronidazole 400 mg bid

（二）免疫蛋黃体 (幽門桿菌殺手)⁴²

國內近年發表了一種免疫蛋黃体，對於幽門桿菌有相當的好的殺菌效果⁴³。 該免疫蛋黃体是從帶有抗体的雞蛋的卵黃所精練純化出來的，對於殺死胃中的幽 門螺旋桿菌有相當的幫助。但仍在試驗階段，故有臨床醫生仍對此持保留的態度。

在文檔中 一、3',6-Substituted 2-Phenyl-4-quinolone-3-carboxylic acid衍生物之合成及其抗癌、抗血小板、抗過敏與抗發炎活性 二、生薑成分Gingerdione及Ferulamide衍生物之抗癌活性與抗幽門桿菌活性; Part I . Synthesis and Activities of Anticancer, Anti-platelet, Anti-allergy and Anti-inflammatory of 3',6-Substitu (頁 109-122)