萸性味甘、酸，微溫。入肝、腎經。《神農本草經》:「主心下邪氣，寒熱，
溫中，逐寒濕痹，去三蟲。」 《湯液本草》：「滑則氣脫，澀劑所以收之，
山茱萸止小便利，秘精氣，取其味酸澀以收滑之。」《藥性論》：「止月 水不定，補腎氣，興陰道，添精髓，療耳鳴。」
山茱萸的成分複雜，主要含有沒食子酸(gallic acid)、鞣質如山茱萸鞣質 1、2、3（cornus tannin l，2，3）、番木鱉酐（loganin）、莫羅忍冬酐（morroniside）、 山茱萸酐、皂酐、維生素等。而山茱萸常用來治療許多疾病如泌尿系統、
過敏，結核、肝炎、慢性腎炎，筋骨痠痛、氣喘等[13, 14] 。而有些研究顯 示山茱萸在動物實驗中有抗高血糖、抗微生物的功能。在老鼠動物實驗中 對由放射線引起的皮膚損傷，山茱萸也有保護作用[15-24]。
山茱萸富含 (Gallic acid)，沒食子酸(Gallic acid)是一種有機酸，是多酚 類化合物，很多自然界的植物都含有沒食子酸。沒食子酸有抗氧化的功能，
可增強許多維生素的抗氧化作用[25, 26]。另外沒食子酸也有抗微生物、抗 感染的作用[27, 28]。許多文獻顯示沒食子酸有抗腫瘤的作用，能促使人類 血癌[29, 30]、乳癌[31, 32]、大腸腺癌[33]、肺癌細胞凋亡[34, 35]；能抑制 攝護腺癌細胞分裂[36, 37]、對人類胃癌細胞也有抑制作用[38, 39]。
骨腫瘤是由骨骼肌肉系統長出的腫瘤，由組織病理特性可大略分為良 性與惡性。惡性腫瘤由生長源可分為原發性及續發性(轉移性)骨癌兩大類。
原發性骨骼肌肉系統惡性腫瘤，如軟骨肉瘤（Chondrosarcoma）、惡性骨肉 瘤（Osteosarcoma）、依汶氏肉瘤（Ewing's sarcoma）、巨大細胞瘤 (Giant cell tumor)、纖維肉瘤（Fibrosarcoma）等等。原發性骨骼肌肉系統惡性腫瘤通
統惡性腫瘤、甚至是其他腫瘤生成的原因也扮演重要的角色，所以基因提 一種細胞程序性死亡(Programmed cell death, PCD)就是一種自然的調節機 制。為保持生物族群演化的恆定性，有些細胞免不了走向死亡、凋亡的地 起細胞凋亡的途徑主要分為外在路徑 (Extrinsic pathway)、內在路徑 (Intrinsic pathway)及內質網壓力系統 (Endoplasmic reticulum stress, ER stress)[48, 49]。當細胞受到外在環境變化影響時，內質網或粒線體就會因應 變化而產生反應，像是刺激內質網因應壓力反應而釋出鈣離子傳導訊息 (Ca2+ signaling),改變蛋白質體的生物活性,甚至進而造成細胞死亡[50]；粒線 體膜的穩定性跟細胞的凋亡很有相關性,粒線體膜的滲透性(permeability)的 主要調控者為Bcl-2 family protein; Bcl-2家族包括BH1、BH2、BH3、BH4, 皆含有Bcl-2 homology（BH）domains.在細胞凋亡時, Bcl-2 family protein會
改變粒線體膜的滲透性,釋放凋亡相關因子(apoptogenic factors)如
cytochrome c、Smac/Diablo到細胞質,而cytochrome c也會經由caspase 路徑 活化細胞凋亡相關蛋白而促使細胞死亡;也會釋放 AIF、Endo-G等轉位到細 胞核,而引起細胞核的變化.[51]也有研究提出Bcl-2 family protein如何調控 粒線體膜的滲透性的機制 ,乃是經由活化BH3-only proteins或是經由結合活 性BAX和BAK[52].由上可知,細胞凋亡中Bcl-2 family protein乃是粒線體路 徑的最主要調控者. Bcl-2 family protein在調控細胞凋亡時可分為抑制細胞 凋亡（anti-apoptosis）和促進細胞凋亡（pro-apoptosis）[53]。具有抑制細胞 凋亡作用的包括bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-w, adenovirus E1B 19K, EBV
BHRF1, Ced-9等。能促進細胞凋亡因子包括：Bim、Bad、Bid、Bax、Bak、
Nbk/Bik1, Bcl-xs等，這些因子在細胞走向凋亡時，會移轉到粒線體,改變粒 線體膜的通透性,降低粒線體膜電位差,促使細胞凋亡；抑制細胞凋亡因子 包括：Bcl-XL,Bcl-2、Bcl-w, Ced-9、Mcl-1等，這些因子可穩定粒線體膜的 通透性，抑制cytochrome c釋放,抑制AIF、Endo-G等轉位釋放.Bcl-2 family protein除了經由粒線體路徑來調控細胞凋亡,也可經由內質網壓力系統 ( Endoplasmic reticulum stress, ER stress )來調控鈣離子傳導訊息 (Ca2+
signaling)的釋出,進而促進細胞凋亡或抑制細胞凋亡[54].
細胞凋亡若是走外在路徑(extrinsic pathway),就是其細胞膜上的Death receptors (如Fas, TNF receptor, DR4 和 DR3..),和其相對應之ligands 相結合 後,將訊息帶入細胞中,傳遞給caspase-dependent pathway,活化caspases,再造 成細胞凋亡. 最典型得例子為Fas與Fas Ligand (FasL)的結合,訊息傳遞入細 胞中,活化Caspase-8,Caspase-3，再造成細胞凋亡.[55]。
， 功能最主要在粗超糙內質網(rough ER)進行。而ER stress response 可被視為 內質網因應細胞外在環境改變而調整ER capacity的自我調節機制 [58]。有 些研究指出，腫瘤細胞內部因為缺乏養分和氧氣，使細胞的內質網聚集大 量折疊錯誤(misfolding)或折疊不完全的蛋白質，會產生所謂的內質網壓力 (ER stress)，內質網壓力過大時會引起細胞死亡，所以此時就要啟動細胞的 存活保護機制，改變一些基因表現和訊息傳遞來紓解此壓力，即所謂未折 疊蛋白質反應 unfolded protein response (UPR)。參與UPR的包括提高 GRP78/BiP、GRP94等基因的活性，活化inositol requiring enzyme 1 (IRE-1) 和activating transcription factor-6 (ATF-6)的下游路徑，活化PKR-like ER kinase (PERK) [59]。可想而知，腫瘤細胞應該比一般正常細胞承受更大的 extracelluer matrix degrdation等很有相關性[61, 62]。癌細胞要進行侵入
（invasion）和轉移（metastasis）去其他器官組織時，MMPs就會由癌細胞
胚胎發育、傷口癒合等有關。而其調控機制在tissue inhibitors of
metalloproteinases（TIMPs），TIMPs直接與MMPs結合，而達到調控抑制
th
l
中
細胞 估中，MMP – 14 與alpha-5-beta 1-integrin 的表現有關[83] 。在子宮內膜增 生中，(MMP)-2 、-9 和 vascular endothelial growth factors (VEGF) 與微循 環的增加有關連[84] ； MMP-3 能裂解釋出heparin-binding epidermal grow factor（HB-EGF），造成它由細胞釋出，在女性的生殖器官演化中也能與 CD44 協同作用[85,86]。MMP-2、7、9 在angiogenesis中與vascular endothelia growth factor（VEGF）的釋放有相關[87-89]。很多MMPs已經證實和乳癌、
（lung cancer）、大腸癌（colon cancer）和乳癌（breast cancer）中大量上升，
但在non-Hodgkin’s lymphomas則沒有增加[95]。MMP-8、9 在大腸直腸癌 增加[96, 97]。MMP-1 在乳癌（breast cancer）[98, 99]和腦癌（brain cancer）
[100, 101]中大量上升，但在攝護腺癌（prostate cancer）中則較少發現[102]，