最主要的男性荷爾蒙剝奪療法 (androgen deprivation therapy)。但臨床發現，當前 列腺癌治療發生賀爾蒙抗藥反應 (resistance) 時，多數已發生骨轉移[2] ，且後續 最好發的轉移部位，占約83%。同時也觀察到 androgen receptor 在正常前列腺細胞 或初期前列腺癌細胞均有一定的表現量，但在末期轉移的前列腺癌病人身上則缺 少一致性，且觀察到多數為減少 (down-regulation) 現象。Lee 等人[6]的研究也發 現，發生雄性激素剝奪治療無效 (androgen castration-resistant) 的前列腺癌通常同 時會發展為骨轉移，且在組織切片免疫染色的觀察，該情況下的前列腺癌細胞高 度表現cadherin-11。
荷爾蒙治療無效的後期前列腺癌傾向於骨轉移的機轉尚不清楚，癌細胞要發 生骨轉移包含了複雜的過程，從原生部位移出 (escape from primary organ)、滲入 血管 (intravasation)、在血液循環中存活 (survival in circulation)、著附於轉移的目 標器官 (chemoattraction and extravasation)，並且在轉移部位存活與生長等[7]。就 前列腺癌細胞轉移至骨骼的專一性，其在骨環境中能存留並生長是主要的關鍵，
而這之間必然有一些分子分子間的交互作用。
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Taichman 等人[10]的研究指出，透過 CXCR4/SDF-1 的 chemoattrctant 途徑，
在前列腺癌的骨轉移扮演一定的角色，前列腺癌細胞表面的 CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4)為 內 皮 細 胞 、 成 骨 細 胞 及 基 底 細 胞 分 泌 細 胞 激 素 SDF-1(stromal-derived-factor-1, 也稱為 CXCL 12) 的接受體，透過此機轉使得癌細 胞吸附於骨頭環境並與週遭細胞發生交互作用，進而促進骨轉移。據此可以推論，
應該還有其他類似機轉的途徑使得前列腺癌細胞發生骨轉移。
前 列 腺 癌 可 分 為 腺 泡 細 胞 癌(acinar carcinoma) 及 腺 管 細 胞 癌 (ductal carcinoma)，腺泡細胞癌傾向於轉移置骨頭，而腺管細胞癌則傾向於轉移至骨頭以 外的其它器官，二者在基因陣列 (gene array)的分析研究發現，二者的基因表現不 同，腺泡細胞癌有許多與成骨細胞相關的基因，包括cadherin-11、collagen type I 及type II、osteoblast-specific factor-1、osteonectin 等。這與前列腺癌細胞骨轉移具 有擬成骨細胞化 (osteomimetic) 的理論相符合[11]。其中特別是 cadherin-11，又稱 之為OB-cadherin，是一個成骨細胞專屬的膜蛋白，為重要的吸附分子，且在上皮 細胞不存在[12]，綜合上述觀察，cadherin-11 可能是前列腺癌細胞轉移至骨環境的 重要分子。
Cadherin 是一系列的跨膜蛋白 (transmembrane protein)，並具有鈣離子依賴性 (Ca2+-dependent)細胞與細胞間交互作用。Cadherin 在不同組織會有不同的表現，第 一型 cadherin 包括上皮細胞 E-cadherin，神經細胞上的 N-cadherin，胎盤上的 P-cadherin 及視神經上的 R-cadherin。第二型 cadherin 則包括腎臟細胞上的
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K-cadherin 及成骨細胞上的 OB-cadherin，又稱之為 cadherin-11。
Cadherin 為細胞與細胞間黏附分子，其在各類的組織形成過程都扮演重要角 色，包括細胞移動、分類及組織與器官中複雜結構之形成等[13, 14]。E-cadherin 及 N-cadherin 特別與多種癌症的病理機轉有關[15]，E-cadherin 的消失與 N-cadherin 的正調控，也就是所謂的 cadherin 轉換 (switching)，已在多種癌症被觀察到，其 中也包括前列腺癌[16, 17]。基於 cadherin 在細胞與細胞間的交互作用所具有的獨 特功能，推測cadherin 在癌細胞轉移至特有器官也扮演一定的角色[17]。
前列腺癌偏好轉移至骨骼，且骨轉移也是造成前列腺癌相關死亡率的主要成 因 [3, 18]。導致前列腺癌細胞高比例轉移至骨骼的機制尚未清楚。假設負責介導 前列腺癌細胞與骨骼中主要細胞類型的成骨細胞之間互動的細胞黏附分子，在前 列腺癌細胞轉移至骨骼可能扮演重要角色。我們過去的實驗已證實 cadherin-11，
也就是OB-cadherin 為該類黏附分子的一種[19]。Cadherin-11 最初在老鼠成骨細胞 中被發現，其透過同種細胞間黏附功能，影響骨組織的發展[20]。我們也發現 cadherin-11 在骨轉移的前列腺癌細胞衍生出的 PC3 細胞株內有很高表達性。在臨 床標本中，發現 cadherin-11 的表現程度隨著前列腺癌前期到後期發生轉移的組織 逐漸增加，特別是在骨轉移的標本有非常高的表現性。在老鼠的癌症轉移實驗模 式中，藉由心臟內注射 PC3 細胞株而導致 PC3 細胞轉移至骨骼。此現象則因 cadherin-11 專一性的基因 shRNA 抑制 (gene-specific short-hairpin RNA knockdown) 而大幅降低骨轉移的機率[19]。近期 Tamura 等人的研究[21] 也指出，骨轉移的乳 癌 細 胞 MDA-MB-231 (MDA-MB-231-BO) 比 起 腦 轉 移 的 MDA-MB-231 (MDA-MB-231-BR) 細胞有更顯著的 cadherin-11 表現量，此結果與我們過去的實 驗觀察具有一致性。 此外，Tamura 等人也證實如果在 MDA-MB-231-BR 細胞中 增加cadherin-11 的表現量，可提高其轉移至骨骼的機率[21]。綜合以上的觀察，確 認了cadherin-11 在前列腺癌與乳癌細胞的骨轉移有關鍵性的作用。
正常骨組織的發展為蝕骨作用 (osteolytic) 與成骨作用(osteoblastic) 的平 衡，當受到癌細胞侵入時，破壞其正常生理狀態下的平衡，且因癌細胞來源的不 同，有些造成成骨細胞較為活化，則表現為成骨現象，有些則因蝕骨細胞較為活
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化而呈現蝕骨現象[22]。目前臨床治療，包括 bisphosphonates 及 denosumab 在蝕 骨性骨轉移有相當好的治療效果，但對於成骨性骨轉移之療效仍不理想，在惡性 白，具有五個重覆的細胞膜外區塊 (EC1～EC5) 及一個細胞質區塊[12]。Cadherin 已被證實在癌細胞的活性及發展中具有調節作用，E-cadherin 可抑制癌細胞的侵襲 性 (invasion) [24]，而間葉細胞型 (mesenchymal ) cadherin，如 N-cadherin 的表現 則促使癌細胞的生存、轉移與侵襲[25]。Cadherin-11 為間葉細胞型 cadherin 的一 種，然而 cadherin-11 是否為前列腺癌細胞與成骨細胞間交互作用的中介分子，而 色。研究顯示cadherin 黏附區域主要位於膜外遠端的第一結構區域（EC1）[27, 28]。
其他的方法研究結果顯示，cadherin 細胞膜外其他位置也參與其同類親合性黏附 (homophilic adhesion) 的調節作用[29-31]。倘能對於病理狀態下，cadherin-11 的異 常表現及其細胞間黏附作用能有進一步的了解，將有助於後續治療策略的研究。
5 E-cadherin，骨轉移的前列腺癌細胞則主要表現 cadherin-11，而 cadherin-11 也主要 表現在成骨細胞，因此高度推測轉移性前列腺癌細胞具有擬骨化 (osteomimetic) 模式，當抑制性調控PC3-mm2 細胞株 cadherin-11 表現量，明顯降低其在骨組織的 移生機率。在人體標本及前列腺癌細胞株試驗，剝奪或抑制雄性激素的作用，導 致cadherin-11 表現量的增加，進而促使骨轉移的發生。因此我們假設，cadherin-11 在前列腺癌細胞異常的表現，將促使前列腺癌細胞的骨轉移。
為證實前述假設，本研究目的包含兩大部分:
一、探討cadherin-11 促使前列腺癌骨轉移的機轉，以控制 cadherin-11 表現與否的 前列腺癌細胞株，觀察其與成骨細胞株的交互作用，以及對各種細胞活動性