斑蝥及其化合物

斑蝥 (mylabris)出自〈神農本草經〉，作為藥用的有南方大斑蝥 (Mylabris phalerate)和黃黑小斑蝥 (M. cichorii)兩類，在中國傳統藥物 中已有二千年的歷史。民間用藥習慣為去頭、足、翅，取其乾燥蟲體，

外用治療神經性皮炎、顏面神經麻痺、斑禿、傳染性疣、頭痛、過敏 性鼻炎，內服治療肝炎、肝癌等 (楊素娟, 1992)。

斑蝥素 (cantharidin)

斑蝥 (mylabris)其有效成分為斑蝥素 (cantharidin，C10H12O4)，斑 蝥素是一種會使皮膚潰爛的毒劑，對泌尿道有強烈刺激性，但具有抗 腫瘤的作用，還會引起白血球升高及出血等症狀 (Yi et al., 1991)。以 斑蝥素 1.25-2mg/kg 來治療小鼠腹水型網狀細胞肝癌和腹水型肝癌，

發現會引起小鼠腹水型肝癌細胞明顯萎縮、退化、多空泡等型態改 變，有明顯抑制肝癌細胞的現象。小鼠的急性致死劑量 LD50 (i.p.)為 1.71mg/kg，藥物有效劑量過於接近毒殺劑量。實驗證明斑蝥素首先 會抑制癌細胞的蛋白質合成，繼而影響去氧核糖核酸 (DNA)和核糖 核酸 (RNA)的合成，最終抑制癌細胞的生長和分裂，其作用原理是

抑制癌細胞的蛋白質和核酸合成 (Wang, 1989)。

除研究斑蝥中固有的自然存在成分外，為降低斑蝥素的副作用，

大陸學者研究一系列斑蝥素類化合物，大多以斑蝥素為原料進行半合 成而得。目前已合成的有：斑蝥酸鈉 (Na CTD)、去氫去甲基斑蝥酸 鈉 (Na DHNCTD) 、 去 甲 基 斑 蝥 素 (NCTD) 、 去 氫 去 甲 基 斑 蝥 素 (DHNCTD)、、、等 (Wang, 1989)。在生理生化研究中發現這些化合 物，在抗癌作用上依：斑蝥素、斑蝥酸鈉、去甲基斑蝥素順序增強，

而泌尿系統副作用依次降低，其中以去甲基斑蝥素幾乎無副作用，因 而證明斑蝥素結構中的二基團，可能是導致泌尿系統刺激的主要活性 官能基。去甲基斑蝥素是目前該類成分中較理想的結構 (趙景和, 1992)。

曾有學者研究以脂溶性斑蝥素治療急性新城疫雞瘟病，有 90%以 上顯著治癒率 (戴新民, 1986)，由於抗病毒有不錯的療效，故嘗試以 斑蝥素治療病毒性肝炎，臨床上初步發現，班蝥素用於治療病毒性肝 炎療效快，療程短，值得進一步探索 (王日衛, 1980)。

斑蝥酸鈉 (disodium cantharidate)

在體外實驗中，斑蝥酸鈉對 HeLa (人類子宮頸癌細胞)、CaEs-17 (人類食管鱗癌細胞)、BEL-7402 (人肝癌細胞)，以及 EAC (艾氏腹水

癌細胞)、、、等，均有顯著抑制和殺傷能力，斑蝥酸鈉主要作用在 癌細胞的粒腺體和細胞核，抑制其 DNA 和蛋白質的合成 (王廣生, 1980)。

使用[³H] 斑蝥酸鈉腹腔注射肝癌小鼠及艾氏腹水癌小鼠，進行吸 收後觀察分佈及排泄情形，在小鼠的膀胱、膽、腎、肝、瘤組織中均 有較高分佈。口服較易吸收，主要自尿中排出，血液中仍維持較高濃 度。電子顯微鏡下可見斑蝥酸鈉進入癌細胞核中，出現癌細胞變形、

空泡化 (Wang, 1989)。

去氫去甲基斑蝥酸鈉 (disodium dehydronorcantharidate)

去氫去甲基斑蝥酸鈉是在斑蝥素的基礎上，經人工合成的一種新 型抗腫瘤藥物。經臨床和實驗發現對原發性肝癌有一定的療效 (王廣 生, 1980 and 1986)。去氫去甲基斑蝥酸鈉藥物機轉，目前尚未深入了 解。而同一系列衍生物中，去甲基斑蝥酸鈉已有學者研究發現，經藥 物連續治療 8 天後的小鼠，在使白血球細胞數增多的同時，也會使骨 髓中造血幹細胞 (CFU-S)數目增加，周邊白血球細胞數量的維持有賴 於骨髓造血幹細胞的不斷增殖和分化，可能就因此促進了更多骨髓造 血幹細胞進入細胞週期 (易受南, 1988)。

用去甲基斑蝥酸鈉 10µg/ml 處理 CHO (中國倉鼠卵巢非正常二倍 體細胞)、HeLa 細胞株 6-24 小時，觀察到 CHO 和 HeLa 細胞質骨架

結 構 有 明 顯 的 變 化 ， 可 能 會 干 擾 細 胞 有 絲 分 裂 的 進 行 ( 連 慕 蘭, 1991)。去甲基斑蝥酸鈉 1mg/kg 腹腔給藥 3 天，使正常小鼠骨髓 CFU-GM 細胞產率增加，繼續給藥 5 天，在放射損傷老鼠周邊白血球 上升的同時，還可使小鼠骨髓 CFU-GM 細胞產率獲得部分恢復 (易 受南, 1989)。

在使用抗腫瘤藥物後，大多數患者會表現不同程度的骨髓抑制現 象，導致周邊白血球數目減少，免疫力降低而影響療效，如果藥物能 促進骨髓造血幹細胞的增殖和分化，或許就可以降低抗腫瘤藥物的副 作用。至於去氫去甲基斑蝥酸鈉的藥物影響，現階段還在致力研究中 有待更進一步討論。

去甲基斑蝥素 (norcantharidin)

去甲基斑蝥素 (norcantharidin)是斑蝥素去甲基 (demethylation) 之類似物，毒性較低，尤其泌尿道刺激作用有緩解作用 (王廣生, 1983)，仍具有生化活性，有抗腫瘤作用，對小鼠急性 LD50為 12.4mg/kg (i.p.) (Wang, 1989)。在體外對人類白血球細胞株 HL-60 的 DNA 和蛋 白質合成有抑制作用，對 RNA 合成未見明顯影響；在正常人骨髓細 胞 DNA 合成卻沒有抑制，反而出現促進作用 (郭建芬, 1994)。

去甲基斑蝥素在體外實驗中，會抑制部分腫瘤細胞的增生，如：

HeLa、CaEs-17、BEL-7402、SMMC-7721 (human hepatoma)、CHO (Chinese hamster ovary)、Hep-2 (human epidermoid laryngocarcinoma) (Wang, 1989)，可能是藉由中斷 DNA 的合成及阻止細胞週期的進行，

然而去甲基斑蝥素對正常細胞亦具有些微毒性 (Yi et al., 1988)，會刺 激正常及放射損傷老鼠體外顆粒球細胞的增生 (Yi et al., 1989)。此 外，去甲基斑蝥素會因阻斷細胞週期中 G2/M phase，而抑制 K562 細 胞株 (human myeloid leukemia) (Yi et al., 1991)。去甲基斑蝥素在致癌 的 裸 鼠 (nude mice) 身 上 ， 會 抑 制 human HepG2 cell-transplanted tumor，並延長老鼠生存壽命 (Yang et al., 1997)，可能在治療人類肝 細胞癌 (HCC)具有相當療效。最近，去甲基斑蝥素被證實為 xanthine oxidase 的抑制劑，而此酵素會上升於肝炎、輕度肝中毒、腦瘤，並 造成 DNA 損傷 (Tsauer et al., 1997)。

去甲基斑蝥素在臨床治療上，對於慢性活動性肝炎及肝硬化第一 期有 80%的患者症狀得以改善，去甲基斑蝥素能提高免疫功能，不會 產生骨髓抑制，而白血球有升高趨勢，可降低藥物的副作用 (崔振宇, 1984; 王廣生, 1986)。

在治療 B 型肝炎表面抗原帶原者的療效觀察上，去甲基斑蝥素對 B 型肝炎病毒複製有一定抑制作用，停藥半年及一年後的療效穩定，

對 HBsAg 顯性而 HBeAg 和 anti-HBe 均隱性者的療效較好 (譚知顯,

1988)。

去氫去甲基斑蝥素 (dehydronorcantharidin)

去氫去甲基斑蝥素 (dehydronorcantharidin)是合成去甲基斑蝥素 的中間產物，已被證實能抑制老鼠腹水癌細胞，具有抗腫瘤的作用，

能抑制腫瘤細胞的增生，具有直接的劑量效應 (Shimi et al., 1982) 。 在 Swiss albino mice 體內實驗中發現，去氫去甲基斑蝥素對於癌 細胞有直接的細胞毒殺性，會造成細胞質空泡化及破裂，隨後伴隨不 規則的核分裂及染色體潰散。在給予老鼠 2mg/kg (i.p.)劑量的去氫去 甲基斑蝥素，可觀察到對於骨髓細胞的 DNA 合成，具有顯著的促進 性 (Zhou et al., 1987) 。

在斑蝥類化合物的抗腫瘤、保護放射治療以及化學治療後骨髓造 血功能等方面，發現具有抗癌化療的依據和潛力；至於對抗病毒療效 只有少部分臨床證據，其詳細作用機轉，還有待更進一步研究。