民間入藥用法

早期日本人佐佐木舜一 (1924) 的調查指出，為滋養強狀劑，治

肺病、廢勞，對其他補血、遺漏、遺精有效，或用於解熱、肝、脾等 臟器之疾病，也用於毒蛇咬傷。甘偉松 (1979) 指出主治肺病、高血 壓、蛇傷、腎虧、小兒發育不良。蔡吉雄 (2003) 對台灣金線連應用 的心得，主要用於肝硬化、急性肝炎、慢性肝炎、青春痘及黑斑、大 便出血、小便出血、咳嗽痰中帶血、高血壓、糖尿病等。

四、金線連成份

台灣金線連成分相關的研究整理如下：

1. 4-[β-Dglucopyranosyloxy)benzyl alcohol)即gastrodin (天麻素) (Ito et al., 1993)

2. Glucoside (Du et al., 2000)

1) 3-(R )-3-β-D-glucopyranosyloxybutanolide

2) 3-(R )-3-β-D-glucopyranosyloxy-4-hydroxybutanoic acid 3) 1-O-isopropyl-β-D-glucopyranoside

4) (R)-(+)-3,4-dihydroxybutanoic acid γ-lactone 5) 4-(β-D-glucopyranosyloxy) benzyl alcohol

6) (6R,9S)-9-hydroxy-megastigma-4,7-dien-3-one-9-one-O-β- D-glucopyranoside

7) corchoionoside

3. Flavonoid (Wang et al., 2002) 1) isorhamnetin

2) quercetin

4. Kinsenone (Wang et al., 2002)

大陸種的金線連，花葉開唇蘭[A. roxburghii (Wall.) Lindl.]，最近 的研究得知有下列成分

1.oleanolic acid、ursolic acid (Huang et al., 2007) 2. triterpenoid: sorghumol 3-O-Z-p-coumarate

Sorghumol 3-O-E-p-coumarate (Han et al., 2008) 3. alkaloid: anoectochine (Han et al., 2008)

五、台灣金線連藥理活性 損傷 (Du et al., 2003)。對四氯化碳或 Dimethylnitrosamine 誘發大鼠 慢性肝炎，所引起的肝臟萎縮、脾臟腫大、低白蛋白血症、凝血時間 延長、及肝臟膠原蛋白增加等，台灣金線連水粗萃液都有改善作用 (Shih et al., 2004; Shih et al., 2005)；對大鼠以 Dimethylnitrosamine 造 成肝損傷及部分切肝的實驗條件下，有促進肝臟再生的作用 (Shih et al., 2004)。我們進以四氯化碳誘發小鼠肝損傷的模式，確認金線連糖 苷具保肝作用 (Wu et al., 2007)。在四氯化碳誘發小鼠肝纖維化的模 式 ， 台 灣 金 線 連 水 萃 液 可 以 提 升 肝 組 織 的 methionine

adenosyltransferase 1A mRNA 表 現 ， 及 降 低 transforning growth

factor-β1 mRNA 的表現，顯示其具有保護肝細胞及減弱星狀細胞活化

的作用 (Fang et al., 2007)。最近以 thioacetamide 誘發小鼠肝纖維化的 研究，發現台灣金線連水萃液減輕肝臟發炎，與抑制肝臟吞噬細胞 (Kupffer cell) 的活性有密切關系 (Wu et al., 2008)。

4. 降血糖

金線連能抑制腎上腺素對糖元分解的促進作用，且對於四氧嘧啶 引起小鼠血糖升高具有防治的效果 (陳 & 黃，2000)。台灣金線連對 於 streptozotocin 誘發高血糖大鼠，有驟降血糖的作用，可降低血清 糖化蛋白，且使抗氧化酵素有顯著性的回升 (Shih et al., 2002)。最近 的文獻也指出金線連糖苷對 streptozotocin 引起大鼠胰島β-細胞損傷 有修補作用 (Zhang et al., 2007)。

5. 調節免疫

金線連含有多醣的成分，具有重要的免疫調節功能 (Chen et al., 2004)。本研究室證實口服給予鼷鼠台灣金線連多醣分劃二週後，其 腹 腔 的 巨 噬 細 胞 作 用 明 顯 上 升 ， 體 外 試 驗 也 顯 示 該 多 醣 能 活 化 RAW264.7 巨噬細胞的吞噬作用以及釋出 NO、IL-2 及 γ-干擾素 (徐，2004)。其機制推測為金線連多醣會與巨噬細胞表面的接受器結 合，造成內在訊息傳導並導致 NO 的生成增加，進而影響細胞骨架 蛋白質的變化，使得吞噬細胞伸出偽足、增加吞噬活性 (廖，2005)。

將 CT-26 癌化細胞利用皮下移植到 BABL/c 小鼠體內時發現，金線

2006)。另外，藉由卵蛋白誘導氣喘小鼠的模式，亦證實金線連水萃 取物可能透過 CD25+/CD4+T 細胞的作用，而達到免疫調節的效果 (蕭，2004)。

6. 抗癌

金線連萃取物可以加速 MCF-7 乳癌細胞的凋亡，並阻斷癌細胞 的結構分子途徑，以抑制癌細胞增生 (Shyur et al., 2004; Yang et al., 2004)。亦有研究利用皮下移植方式將 CT-26 colon cancer cell 移植到 BALB/c 小鼠體內誘導癌症發生，發現金線連水萃物可以抑制腫瘤的 生長 (Tseng et al., 2006)。

7. 抗疲勞

過去學者發現，餵食金線連萃取物的小鼠，可以增加游泳的運動 強度以及延長游泳時間，同時可以減少脂肪堆積，推測金線連萃取物 可以提高小鼠對脂質的利用率 (Ikeuchi et al., 2005)。

8. 改善骨質疏鬆

本實驗室曾利用金線連水粗萃物餵食去卵巢大鼠，結果發現可以降 低血中鹼性磷酸酶、有效抑制去卵巢大鼠體重增加以及改善第四腰椎 骨的骨密度以及骨鈣含量 (Shih et al., 2001)。最近日本人的研究也發 現台灣金線連可抑制去卵巢大鼠破骨細胞的活而減少骨質流失

(Masuda et al., 2008)。

第三節 肝臟損傷的相關因素

一、 肝臟的結構

肝臟是人體最大的器官，位於腹腔上方右側，成人肝臟約重 1300

克，表面平滑呈暗紅色，肝臟可以接受來自胰臟、脾臟及腸所輸送而 來 的 靜 脈 血 液 ， 這 些 血 液 中 包 含 了 養 分 、 毒 素 及 廢 棄 的 代 謝 物 (Williams, 1995)。

肝臟的細胞主要可以分為兩大類，ㄧ類為實質細胞 (parenchymal cells)，另一類為非實質細胞 (non-parenchymal cells)，實質細胞主要 由肝細胞所構成，大約佔肝臟細胞 80 % 左右，外觀上為不規則多面 體，有數個細胞核。而非實質細胞則包括膽管細胞 (cholangiocyte)、

庫氏細胞 (kupffer cells)、內皮細胞 (endothelial cell)、星狀細胞 (stellaet cells) 等。

1. 肝臟細胞 (Hepatocyte)

人體有許多重要的生合成反應都在肝細胞進行，包括醣類、脂 質、蛋白質等營養的代謝、利用及儲存，固醇類激素、類固醇、凝血 因子、白蛋白的合成，膽汁、尿素之形成，藥物毒素代謝，長鏈不飽 和脂肪酸、磷脂質、脂蛋白、酮體等合成等 (Ganong, 1997)。

肝臟細胞進行許多重要的代謝合成反應，需要多種酶來輔助進

行，如丙氨酸轉氨酶 (Alanine aminotransferase, ALT)、天門冬胺酸轉 氨酶 (Aspartate aminotransferase, AST)，進行胺基酸代謝產生氨。ALT 即 GPT (Glutamyl pyruvic transaminase)主要存在於肝臟。AST 即 GOT (Glutamyl oxaloacetic transaminase) 存在於肝臟、心臟、骨骼肌，

較不具肝臟專一性。當肝細胞受損時，ALT 和 AST 會被釋放到血 液中，偵測血中此兩種酵素的活性，可以推知肝損傷的程度。這兩項 生 化 值 檢 驗 是 偵 測 肝 功 能 損 傷 的 重 要 指 標 (Sturgill & Lambert, 1997)。

膽紅素是紅血球的代謝產物，老舊的紅血球在脾臟中被破壞後，

攜帶氧氣的血紅素被釋放出來變成膽紅素。這些膽紅素大部分經由膽 管注入腸道內，經糞便排出體外。如果肝細胞受損或膽道阻塞，膽紅 素無法順利排出，就逆流進入血液中，於是血中膽紅素值就會升高。

總膽紅素包括直接膽紅素和間接膽紅素。直接膽紅素即結合膽紅素，

是經過肝臟處理後與葡萄糖醛酸結合的水溶性的膽紅素，間接膽紅素 即非結合膽紅素，是紅血球破壞後游離出的未被肝臟處理的非水溶性 的膽紅素 (Turgut et al., 1997)。

2. 庫氏細胞 (Kupffer cells)

巨噬細胞是起源於骨髓。單核球先驅細胞 (myeloid progenitor) 先

分化成前單核球 (promonocyte)，然後離開骨髓進入血液時才進ㄧ步 分化成單核球 (monocyte)。當單核球由血液移行進入組織後便稱為巨 噬細胞 (macrophages)。巨噬細胞只存在於組織並不出現於血液中，

其體積比單核球大，約20 ~ 50 μm，形狀呈卵圓狀。細胞質比單核球 更為成熟，含有內質網、高基氏體、粒線體及空泡等構造。細胞核呈 bilobate kidney 形狀，含有核仁。巨噬細胞遍佈全身各組織，因而構 築成ㄧ單核吞噬細胞系統。

在 各 器 官 中 巨 噬 細 胞 的 名 稱 及 型 態 略 異 。 如 在 皮 膚 則 稱 為 langerhans 氏細胞，在皮內組織稱為組織細胞 (histiocytes)，在骨骼

則 稱 為 破 骨 細 胞 (osteoclast) ， 在 肺 部 稱 為 肺 巨 噬 細 胞 (alveolar macrophage)，在神經系統則成為小神經細胞質細胞 (microglia)，在 肝臟則稱為 Kupffer cell。

庫氏細胞即為位於肝臟的巨噬細胞，於 1876 年由 Kupffer 先生 首 度 在 肝 臟 的 竇 狀 隙 發 現 這 些 特 化 的 內 皮 細 胞 ， 當 時 命 名 為 sternzellen (star cells)，但其他學者為區別庫氏細胞與星狀細胞，改稱 呼為 Kupffer cells (庫氏細胞) (Haubrich, 2004)。

庫氏細胞的大小約 15 ~ 20 μM 的不規則形態，細胞上有 70 nm 厚的絨毛外殼，有 15 nm 的莢膜，貼附於肝臟竇狀隙的內皮細胞上，

約佔肝臟非實質細胞總數的 35 %，以肝門脈區數量較多 (Gregory et

al., 2002)。庫氏細胞能吞噬廢棄血球細胞，如紅血球和白血球，或細 菌碎片、細菌內毒素 (Muriel et al., 2001; Muriel & Escobar, 2003)。庫 氏細胞與慢性肝臟疾病的發炎過程息息相關，包括外來毒素、酒精等

引起之免疫反應、由B、C 型肝炎病毒引發的免疫反應、肝臟的自體

免疫反應 (Gregory & Wing, 2002)。

3. 內皮細胞 (endothelial cell)

單層的內皮細胞圍成靜脈竇，管腔比微血管較寬，由肝門靜脈及 肝動脈分枝流入，並流進肝靜脈。內皮細胞具高度通透性，能讓血漿 物質通過，達到肝細胞 (Ganong, 1997)。

4. 星狀細胞 (Hepatic stellate cells)

肝臟星狀細胞是Ito 學者在人類肝細胞切片中發現有儲存脂肪滴 的細胞 (Ito & Nemoto, 1952)。Suzuki 在迪氏腔發現外型似星狀的細 胞因而得名 (Wake, 1980)。星狀細胞約佔肝細胞總數的 5 ~ 8 %，與 肝實質細胞的比例約 13：100，因為儲存維他命 A，故又稱 fat-storing cell、vitamine A rich cell 等等 (Geerts, 2001)。因含有油滴，在波長 328 nm 時，會發出微綠自體螢光 (Wake, 1971)，利用此特性可以鑑別星 狀細胞和與其相似的纖維母細胞之差別。

二、肝臟發炎 1. 庫氏細胞的活化

庫氏細胞是巨噬細胞的一種，在正常生理狀態之下巨噬細胞是處 於 不 活 化 狀 態 ， 只 有 在 受 到 外 來 病 菌 或 其 產 物 ， 例 如 脂 多 糖 (lipopolysaccharide; LPS)、lipoteichoic acid 等刺激才會活化。被活化 的庫氏細胞會釋放出 Tumor necrosis factor-α (TNF-α)、Transforming growth factor-β1 (TGF-β1)、Interleukin 6 (IL-6)、Interleukin-10 (IL-10) 等細胞激素和發炎因子促使傷害進行 (Su, 2002)。

在四氯化碳、酒精等毒性物質引發肝臟受損的過程中，會引發庫 氏細胞活化，釋出細胞激素如 TNF-α 等。這些細胞激素會進ㄧ步活 化發炎路徑，促使肝細胞釋出 TGF-β1 活化星狀細胞，庫氏細胞等 持續發炎，引起周圍肝細胞受損或死亡 (Son et al., 2007)。因此，阻 斷 庫 氏 細 胞 活 化 ， 被 視 為 一 種 阻 止 肝 臟 纖 維 化 病 程 進 展 的 方 式 (Luckey & Petersen, 2001; Rivera et al., 2001)。

1 ) LPS

LPS 為革蘭氏陰性菌細胞壁上的物質，會由腸道進入肝門脈血

流，其細胞壁會釋放 LPS，或稱內毒素，引起發炎反應 (Nanji, 2002)。

大鼠給予四氯化碳誘發肝纖維化，可以發現血清中有大量的 LPS 存

當巨噬細胞受到 LPS 刺激後，會誘導許多發炎媒介物的基因表現。

而 LPS 會與 LPS 結合蛋白 (LPS-binding protein, LBP) 在血漿中結 合形成 LPS / LBP 複合體，運送並促進 LPS 與巨噬細胞膜上的接受 體 CD14 結合，進一步轉移並結合到 Toll-like receptor-4，才將訊息 傳入細胞內。之後藉由相關的蛋白的調節作用活化 Nuclear factor-κB (NFκB)。一般活化 NFκB 的路徑分兩種 (1) inhibitory κB (IκB) kinase (IKK) / NF-κB 途徑、(2) mitogenactivated protein kinases (MAPKs) 途 徑。NFκB的活化可以調節發炎相關基因，如誘發性表現型一氧化氮 合 成 酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS) 、 環 氧 酵 素 -2 (cyclooxygenase-2, COX-2)、細胞激素 (IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α)。

2 ) IKK / NFκB 途徑

NF-κB 是 由 不 同 的 次 單 元 體 (subunits) 組 成 的 同 二 聚 體 (homodimers) 或是異二聚體 (heterodimers)。家族成員被分為五種不

同的相關結構蛋白質：p50、p52、p65 (RelA)、RelB 以及 c-Rel。 NF-κB 的活化必須自細胞質外移入 (translocation) 細胞核中，來執行其調節 作用。因此，NF-κB 移入細胞核的能力，是討論 NF-κB 活性的重要 指標。NF-κB 以 p65/p50 異二聚體存在最為普遍。p65/p50 異二聚 體具有很強的轉錄活性 (transcriptional activity) (Teng et al., 2006)。在

未受到活化細胞，細胞質中的 p65/p50會與抑制其活性的 IκBα 結 合。IκBα 會遮蔽掉 NF-κB 的 nuclear localization signal (NLS)，使

未受到活化細胞，細胞質中的 p65/p50會與抑制其活性的 IκBα 結 合。IκBα 會遮蔽掉 NF-κB 的 nuclear localization signal (NLS)，使