第一章、 緒論
第一節、 海馬迴（Hippocampus）
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第一章緒論
第一節、海馬迴（Hippocampus）
1.海馬迴的構造
在一個生命個體中，最重要的靈魂器官非大腦（Brain）莫屬，掌控了思考、
情緒、認知、運動、動機……等，而在大腦中佔廣大範圍的海馬迴（Hippocampus）
更是主要產生學習與記憶的腦區。海馬迴屬於邊緣系統（Limbic system）的一 部分，在左右半腦是以對稱的形態存在，而外型類似於海馬，以縱切面觀察形態 像 C 字型，包含範圍從前腦中隔（Septal）延伸到顳葉區（Temporal lobe）稱 顳中隔軸（Septotemporal axis）。海馬迴本體若以細胞型態和訊號投射路徑的 不同亞區（Subregion）為海馬角 1（Cornu ammonis 1, CA1)-含有小的錐體細 胞（Pyramidal cell）、海馬角 2（Cornu ammonis 2, CA2）-小的錐體細胞、海 馬角 3（Cornu ammonis 3, CA3）-寬大型的錐體細胞、海馬角 4（Cornu ammonis 4, CA4）-寬大型的錐體細胞，而其他部份為齒狀迴(Dentate gyrus,DG)-富有顆 粒 細 胞 與 新 生 成 的 神 經 細 胞 、 海 馬 下 腳 （ Subiculum ）、 海 馬 前 部 下 腳
（Presubiculum）、海馬旁下腳（Parasubiculum）、嗅內區（Entorhinal area）
(Sendrowski & Sobaniec, 2013)。
2.海馬迴的訊號傳遞
海馬迴內神經訊號傳遞形成完整的一個網絡，當一個神經衝動（Impulse）
傳入在第二層嗅內皮質（Entorhinal cortex）時經穿通通路（Perforant pathway）
將訊號傳到齒狀迴和海馬角 3；若是從第三層嗅內皮質傳遞，經穿通通路和槽通 路(Alvear pathway）將訊號傳到海馬角 1 和海馬下腳。齒狀迴的顆粒細胞經苔 狀纖維(Mossy fiber)將訊號投射到海馬角 3，海馬角 3 的錐體細胞把訊號經 Schaffer 側支（Schaffer collateral）投射到海馬角 1，海馬角 1 的錐體細胞
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將訊號投射到海馬下腳，最後海馬角 1 和海馬下腳再把訊號傳回嗅內皮質。不同 的神經訊號分別對海馬迴做刺激，海馬迴的這些亞區經由完整的神經網絡將不連 續且分散的訊號做放大與整合再輸出(Mayadevi, 2012; Sendrowski & Sobaniec, 2013)。海馬迴含有許多複雜的神經迴路，可以接收外界各式各樣的感覺、知覺 訊息再藉由神經投射路徑進入海馬迴，而這些訊息在海馬迴處理完之後會再傳到 大腦皮層的不同區域，所以海馬迴可以整合外來的訊息並且將這些訊息和原本儲 存在大腦的訊息做比對做出適當的生理反應。
3.海馬迴與學習記憶
在 1957 年神經外科醫生 William Scoville 發現因嚴重癲癇（Epilepsy）
而切除顳葉內側的病人 H.M.，手術後開始有失憶的現象，無法記得新事物但能 學習新技能。因切除的區域包含海馬迴，推斷海馬迴與學習記憶是有關係，而後 的動物實驗中切除海馬迴也有發現這些動物無法形成新的記憶，由這些證據而奠 定海馬迴是參與學習記憶的重要腦區(McClelland, McNaughton, & O'Reilly, 1995)。在背側（Dorsal）的海馬迴主導認知功能及學習記憶的部份，最主要管 理空間記憶（Spatial memory）和情境式記憶（Contextual Memory）；相反地腹 側（Ventral）的海馬迴與其他的邊緣系統和前額葉皮質（Prefrontal cortex）
交互作用對情緒與壓力做反應(Tanti, Rainer, Minier, Surget, & Belzung, 2012)。空間記憶的形成是需要海馬迴中的一群特定細胞-位置細胞（Place cell）， 對空間位置會產生偏好反應，使海馬迴對空間的概念建構有助於記憶的形成 (Pfeiffer & Foster, 2013)。特別在齒狀迴發現對於空間學習記憶是主要的關 鍵亞區，也參與在情境式學習記憶，如果將齒狀迴破壞會觀察到相關的學習記憶 行為實驗異常，如水迷宮（Water maze）、物品與情境聯合試驗（Object-context association task）(Conrad & Roy, 1993; A. M. Morris, Curtis, Churchwell, Maasberg, & Kesner, 2013)( Lai, G.J., Lehmann, H. & Sutherland, R.J. (b),
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manuscript)。海馬迴會整合在某一時間和空間所發生的事情，形成情節式記憶
（Episodic memory）屬於陳述性記憶（Declarative memory），這樣的記憶複雜 度 很 高 ， 因 為 包 含 著 空 間 感 、 時 間 感 、 情 境 事 件 、 具 有 知 覺 感 覺 的 記 憶 (Bekinschtein, Renner, Gonzalez, & Weisstaub, 2013; Jenkins & Ranganath, 2010; Park, Leal, Spann, & Abellanoza, 2013)。海馬迴在陳述性訊息轉為長 期記憶(Long-term memory)的過程扮演重要角色(Barbosa, Pontes, Ribeiro, Ribeiro, & Silva, 2012; Bekinschtein et al., 2013; Wilson et al., 2013)。
海馬迴之神經細胞經過環境或經歷的刺激會長出突觸（Synapse），將這些外界訊 號儲存起來轉換成記憶訊號(Mayadevi, 2012)。在 1973 年 Bliss 博士和 Lomo 博士首度發現突觸可塑性（Synaptic plasticity）的存在，當時他們使用簡短 且高頻率的電刺激作用於齒狀迴-顆粒細胞的前突觸（Presynaptic sit）處，而 反應在後突觸（Postsynaptic sit）處的神經細胞，發現有持續性的去極化反應
（ Depolarization ）， 他 們 稱 作 長 期 增 益 效 應 (Long-term potentiation, LTP)(Bliss & Gardner-Medwin, 1973; Blundon & Zakharenko, 2008; Mayadevi, 2012)。長期增益效應主要發生在谷氨酸突觸（Glutamatergic synapses），當 受刺激時谷氨酸（Glutamate）被釋放出來到突觸間隙（Synaptic cleft），谷氨 酸活化了突觸後神經細胞上的谷氨酸受體（Glutamate receptor），引起突觸後 神經細胞興奮性膜電位(Excitatory post synaptic potential, EPSP)持續增加 (Bliss & Gardner-Medwin, 1973; Mayadevi, 2012)。長期增益效應作用可以持 續數小時甚至到數週之久，研究發現細胞內的結構蛋白、蛋白質激酶、細胞膜上 受體的數目都會發生改變，由此可知這些的變化可能會改變突觸與突觸之間的交 互作用、改變突觸數目和結構與影響神經傳遞物質（Neurotransmitter）的釋放 與回收等。以突觸的變化一連串的反應到影響記憶的形成和強度，這種改變為突 觸可塑性(Blundon & Zakharenko, 2008; Davies & Collingridge, 1989; Teyler
& DiScenna, 1987)。
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4.齒狀迴的功能
海馬迴的不同亞區內，在學習記憶中齒狀迴操控重要的過程，背側的齒狀迴 有訊號輸入輸出，可以將接收到的感覺知覺或空間辨識的訊號，再將訊號往海馬 角 3 輸出。背側齒狀迴幫助海馬迴在空間的辨識、環境情境辨識，助於空間或情 境式學習記憶的形成，連同複雜的情節式記憶;不同地在腹側齒狀迴則是負責氣 味的辨識，所以齒狀迴對於海馬迴的功能有很大的貢獻，而且齒狀迴有新的神經 細胞產生。一旦齒狀迴受損或是神經細胞死亡造成海馬迴許多功能不能正常執行 (Kesner, 2013)。
5.海馬迴相關的學習記憶行為實驗
當海馬迴受破壞後，發現在以下學習記憶行為實驗有異常表現。這些海馬迴 受損的老鼠在水迷宮行為測試中難以找到平台(R. G. Morris, Anderson, Lynch,
& Baudry, 1986; R. G. Morris, Garrud, Rawlins, & O'Keefe, 1982; Pearce, Roberts, & Good, 1998)，而在放射狀八爪迷宮(radial arm maze)行為測試中 不能快速找到目標軌道（arm）或待在目標軌道時間與其他軌道並無差異(Jarrard, 1983)，同樣在情境式制約學習（Contextual fear conditioning learning）對 於足部電擊（foot shock）的記憶很微弱產生恐懼反應比正常老鼠來的慢或者恐 懼程度沒正常老鼠高(Cho, Friedman, & Silva, 1999; Frohardt, Guarraci, &
Bouton, 2000; Kim & Fanselow, 1992; Phillips & LeDoux, 1992)。前面的行 為測試對於海馬迴之單一空間或者情境式條件或認知功能有異常，而複雜的情節 式記憶更是需要經由海馬迴整合時間、空間和情境的記憶，當海馬迴受損時情節 式記憶的行為測驗也是異常(Mumby, Gaskin, Glenn, Schramek, & Lehmann, 2002;
O'Brien, Lehmann, Lecluse, & Mumby, 2006)，例如物品與情境聯合試驗，實 驗設計兩個不同環境（光線、行為箱顏色或形狀），每一個環境有固定放置兩個
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一樣的物品，兩個環境所放置物品是不同的，當老鼠兩個環境都熟悉後，在即將 要進入的環境中的一個物品置換成另一個環境的物品。正常老鼠會對不是對應
（Mismatch）此環境的物品產生高度興趣，探索時間會高於原本對應（Match）
此環境之物品，從對應跟非對應物品的探索時間去判斷老鼠是否能將環境與物品 做記憶連結(Bekinschtein et al., 2013; Wilson et al., 2013)。若齒狀迴的 顆粒細胞大量死亡，則老鼠在物品與情境聯合試驗會產生問題(Lai, G.J., Lehmann, H. & Sutherland, R.J. (b), manuscript)。