療效評估結論

(一) 主要醫療科技評估組織之給付建議

1. 加拿大藥物專家委員會(Canadian Drug Expert Committee, CDEC)於 2017 年 11 月同意 insulin degludec 可納入給付以控制血糖，如符合以下 條件：

(1) 與其他長效型胰島素給付條件相同

(2) Insulin degludec 的價格不能高於其他最低價格之長效型胰島素。

2. 蘇格蘭 SMC 於 2015 年 4 月公布因建議者並未提出申請給付於罹患糖 尿病之青少年以及大於 1 歲以上之兒童病人，因此不建議給付。而建議 者於 2015 年曾申請納入給付於成人糖尿病但遭駁回，於 2016 年 8 月再 度提出申請納入給付，SMC 評估後同意納入給付。

3. 澳洲 PBAC 委員於 2013 年 3 月公告不建議給付，PBAC 考量到廠商宣 稱本品相較於 insulin glargine 安全性上的優勢並未被確切證實

（adequately justified），因此本品的成本效益（cost-effectiveness）也無 法被支持。因此，最終 PBAC 拒絕收載本品用於糖尿病病人。

4. 英國 NICE 僅於 2013 年 9 月公布針對第 1 型以及第 2 型糖尿病之兩份 個別實證整理(ESNM24 以及 ESNM25)。

(二) 相對療效評估

本案藥品的主要樞紐試驗來自於 BEGIN、DEVOTE 以及 SWITCH 相關試驗 結果，結果顯示，在相關療效指標部分，如：降低 HbA1C 值，insulin degludec 不劣於 insulin glargine。無論在第 1 型或第 2 型糖尿病病人，insulin degludec 100 U/mL 相較於對照組，更能明顯降低夜間低血糖以及嚴重低血糖發生次數。另 外，BEGIN Once Asia 以及 Pan 等人之試驗皆以亞洲人罹患第 2 型糖尿病為評估 對象，Pan 等人試驗 (中國人佔 67%)，比較 insulin degludec 與 insulin glargine 兩 治療。試驗結果顯示，在降低 HbA1C 值上，兩組治療結果相當，顯示 insulin degludec 不劣於 insulin glargine。在空腹血糖的測量上，兩組未達統計上顯著差 異。兩組於低血糖通報事件上，Onishi 試驗中兩治療並未達到統計上顯著差異，

而於 Pan 等人試驗中則顯示，insulin degludec 通報次數低於 insulin glargine IDeg 相較於 IGlar 具較低的低血糖事件(20%)ERR [95 % CI] IDeg/IGlar: 0.80 [0.59 to 1.10]。而於胰島素使用量上，Onishi 等人試驗中顯示 insulin degludec 使用量低於 insulin glargine IDeg 組低於 IGlar 組 (約 20%； IDeg 19 U，約 0.28 U/Kg 對照 IGlar 24U，約 0.35U/Kg；兩組 mean ratio: 0.80 [95% CI 0.71 to 0.90]，P = 0.0004)；反 觀 Pan 等人試驗中，則兩治療未達統計上顯著差異。

SWITCH 1 試驗顯示 Insulin degludec 組發生低血糖次數(2200.9 episodes per 100 PYE)相較於 insulin glargine(2462.7 episodes per 100 PYE)較低，發生率比為

0.89 (95% CI, 0.85-0.94; P <0 .001)，顯示 insulin degludec 不劣於 insulin glargine。

兩組發生夜間低血糖的次數，insulin degludec 組為 277.1 episodes per 100 PYE 以 及 insulin glargine 428.6 episodes per 100 PYE，rate ratio of 0.64 (95% CI, 0.56-0.73;

P <0 .001)，insulin degludec 仍不劣於 insulin glargine。兩組於降低 HbA1C 值上結 果相似，並未達到統計上顯著差異。於胰島素使用量上，以事後分析之胰島素使 用劑量皆顯示無論是基礎胰島素使用量亦或整體胰島素使用量 insulin degludec 組相較於 insulin glargine 皆減少 3%，ETR(estimated treatment ratio)為 0.97 (95% CI, 0.95-0.99; P = 0.02) 以及 0.97 (95%CI, 0.95-0.99; P =0 .01)。不良事件發生率於 insulin degludec 組以及 insulin glargine 組為 356.8 和 358.5 events per 100 PYE；

而嚴重不良事件發生率則為 39.0 以及 45.1 events per 100 PYE。最常見不良事件 為鼻咽炎(15.0% 和 13.3%)、上呼吸道感染(6.4% 和 8.5%)、低血糖 (3.7% 和 7.2%)。試驗中共 4 位病人死亡，1 位於 insulin degludec 組因吸入性嗆傷死亡、

另 3 位於 insulin glargine 組，1 位因急性冠狀動脈疾病死亡、另 2 位則因肺炎以 及心臟衰竭死亡。

而 SWITCH 2 試驗結果顯示，insulin degludec 組相較於 insulin glargine 發生 低血糖次數較低(185.6 vs. 265.4 episodes/ 100 PYE)，發生率比為 0.70 [95% CI, 0.61 to 0.80]; P <0 .001 rate difference, −23.66 episodes/ 100 PYE [95% CI, −33.98 to −13.33])，顯示 insulin degludec 不劣於 insulin glargine。夜間低血糖發生次數也 於 insulin degludec 組較低 (55.2 vs. 93.6 episodes/ 100 PYE;ERR= 0.58 [95%CI, 0.46 to0.74];P <0 .001; rate difference, −7.41 episodes/ 100 PYE [95% CI,−11.98 to

−2.85])。HbA1C 指數在治療期間為 insulin degludec 組 7.06% (1.07%)對照 insulin glargine 組 6.98%(1.03%) (ETD 0.09%[95%CI, –0.04%to 0.23%]; P <0 .001)，在交 叉治療(第二階段)結束後，insulin degludec 組 7.08%(1.23%) 對照 insulin glargine 組 7.11% (1.15%) (ETD 0.06%[95%CI,–0.07% to 0.18%];P <0 .001)皆顯示 insulin degludec 不劣於 insulin glargine。而兩組胰島素使用量以事後分析之胰島素使用 劑量皆顯示 insulin degludec 組比 insulin glargine 使用劑量較低，ETR(estimated treatment ratio)為 0.96 [95%CI, 0.94 to 0.98]; P <0 .001。不良事件發生率於 insulin degludec 組以及 insulin glargine 組病人數為 384 /671 (57.2%) 和 406/ 665

(61.1%)；而發生次數為 332.6 以及 360.1 events/100 PYE。而嚴重不良事件發生 率則為 20.6 以及 25.0 events/100 PYE。最常見不良事件為鼻咽炎(7.5% 和 6.2%)、上呼吸道感染(6.6% 和 5.6%)。試驗中共 7 位病人死亡，2 位於 insulin degludec 組皆因心血管疾病相關死亡、另 5 位於 insulin glargine 組，1 位因心血 管疾病導致死亡、1 位原因不明、1 位因肝臟衰竭死亡以及剩下 2 位因為癌症死 亡。

DEVOTE 以及 DEVOTE 2 和 DEVOTE 3 試驗，同樣比較 insulin degludec 與 insulin glargine 於第 2 型糖尿病病人群，但不同的是，主要評估心血管相關事件(以 time-to-event 評估)，且病人群為成人(≥50 歲合併心血管疾病或腎臟疾病；亦或

≥60 歲有心血管疾風險病人)、接受至少一口服降血糖藥物或胰島素治療、HbA1C 指數 ≤7 (53mmol/mol)。DEVOTE 之 24 個月追蹤兩組治療之主要心血管事件發 生比例為 IDeg 組 325 病人 (8.5%)對照 IGlar 組 356 病人 (9.3%) (hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.78 to 1.06; P<0.001)顯示 insulin degludec 不劣於 insulin glargine。

共發生 752 起嚴重低血糖事件，其中 IDeg 組(280 events in 187 patients)以及 IGlar 組(472 events in 252 patients)，兩組比值為 IDeg 組 3.70 events per 100 patient-years 相較於 IGlar 組之 6.25 events per 100 patient-years ((rate ratio, 0.60; 95% CI, 0.48 to 0.76; P<0.001)顯示 insulin degludec 優於 insulin glargine。於 HbA1C 值上兩組並 無差異，皆達 7.5% (58 mmol per mole)。整體胰島素使用量上，兩組並未達到統 計上顯著差異。Insulin degludec 組不良事件發生率為 44.7 events per 100 patient -years 相較於 insulin glargine 組的 50.1 events per 100 patient-years。而嚴重不良事 件比例為 44.2 events vs. 49.6 events per 100 patient-years。而平均發生不良事件次 數導致病人對出試驗比例為 IDeg 組 3.7 events per 100 patient-years 以及 IGlar 組 4.0 events per 100 patient-years。

DEVOTE 2 試驗則評估每日空腹血糖值與嚴重低血糖、主要心血管事件 (MACE)以及全死因死亡率的關聯性，發現具關連性:嚴重低血糖(HR 4.11, 95% CI 3.15, 5.35)、主要心血管事件(HR 1.36, 95% CI 1.12, 1.65) 以及全死因死亡率 (HR 1.58, 95% CI 1.23, 2.03)。如果空腹血糖值上升一倍以上，則這些風險則上升，嚴 重低血糖上升 2.7 倍風險(fold risk)、主要心血管事件上升 1.2 倍風險以及全死因 死亡率上升 1.4 倍風險。

而 DEVOTE 3 試驗，則以 time-to-event 方式，分析嚴重低血糖與主要心血 管事件以及全死因死亡率的臨時關聯性。結果顯示與主要心血管事件相較下並未 達到統計上差異，因此證明並無關聯性(HR 1.38, 95% CI 0.96, 1.96; p = 0.080)。

而與全死因死亡率相較，則具關聯性(HR 2.51, 95% CI 1.79, 3.50; p < 0.001)。分 析顯示在出現嚴重低血糖後之 15、30、60、90、180 及 365 天後發生死亡率的 風險上升；但這也與病人基本條件相關，如年齡、性別、是否合併其他疾病等。

Davis 等人於 2014 年發表之 Insulin degludec 與 insulin detemir 比較文獻，兩 治療皆合併 meal time insulin aspart 使用。結果顯示 HbA1C 於兩組治療( insulin degludec vs. insulin detemir)皆呈現下降情形，0.73% (8.0 mmol/mol)對照 0.65%

(7.1 mmol/mol)。平均治療差比(estimated treatment difference)比較 IDeg 組與 IDet 組為−0.09% (−0.23 to 0.05) [−10.0 mmol/mol (−2.6 to 0.6)]，p=0.21，可見 insulin degludec 不劣於 insulin detemir。但於人數比例上，無論於 HbA1C≤7% [41.1 vs.37.3%; estimated odds ratio (EOR) (IDeg/IDet): 1.27 (0.77 to 2.09)，p=0.34]或

≤6.5%[24.2 vs. 21.6%; EOR(IDeg/IDet): 1.15 (0.68 to 1.96)9，p=0.61]，兩組未達到 統計上顯著差異。試驗結束之空腹血糖於 IDeg 組降 2.60 mmol/l(s.e. 0.28)至平均 空腹血糖值 7.29 mmol/l (0.20)；而 IDet 則降 0.62 mmol/l (s.e. 0.37)至平均空腹血

糖值 8.93 mmol/l(0.33)。兩組平均胰島素使用量為 IDeg (0.75U/kg)以及

IDet(0.78U/kg)。平均每日總使用量為 IDeg 0.89 U/kg 以及 IDet 1.03U/kg。值得一 提的是，此試驗中約 32.9%病人於 IDet 組接受一天兩次注射(BID)治療，而治療 結束時，兩組每日平均基礎胰島素值比為 IDeg/IDet ratio 0.87 U/kg；與兩組之總 胰島素比值相似(0.87 U/kg)。兩組嚴重低血糖發生次數比例為 0.31 vs. 0.39 episodes per patient-year of exposure (PYE)；estimated rate ratio (RR) IDeg/IDet:

0.92 (0.46 to 1.81)，p=0.80]。而兩組發生低血糖比例相似，[45.83 vs. 45.69 episodes per PYE; RR IDeg/IDet: 0.98 (0.80 to 1.20)，p=0.86]。但於夜間低血糖發生比例 上，insulin degludec 組比 insulin detemir 組少 34% [4.14 vs. 5.93 episodes per PYE;RR IDeg/IDet: 0.66 (0.49 to 0.88)，p=0.0049]。兩組發生嚴重不良事件比例也 相似(0.23 vs. 0.18 SAEs per PYE)，試驗中並未出現主要心血管事件，因此未出現 致命性不良事件。

Thalange 等人於 2015 年所發表之比較 insulin degludec 與 insulin detemir 之文 獻，對於合併 insulin aspart 用於兒童與青少年(1 至 17 歲)罹患第 1 型糖尿病病人 群之療效與安全性評估。26 週 HbA1C 追蹤結果顯示，insulin degludec 不劣於 insulin detemir，(estimated treatment difference [ETD] IDeg–IDet: 0.15%, [95% CI 0.03 to; 0.32] 或 1.6 mmol/mol, [95% CI 0.3 to 3.5])，而後追蹤至 52 週結果，兩組 治療於降低 HbA1C 數值結果相似，IDeg (−0.27% [3 mmol/ mol])相較於 IDet (−0.22%[2.4 mmol/ mol])。以年齡分析，52 週追縱結果相似；1 至 5 歲病人群，

IDeg (−0.36% [3.9 mmol/ mol])對照 IDet (−0.16% [1.7mmol/ mol])、6 至 11 歲，IDeg (−0.35% [3.8 mmol/ mol])對照 IDet (−0.33% [3.6mmol/ mol])、而 11 至 17 歲，IDeg (−0.10% [1.1 mmol/ mol])對照 IDet (−0.14% [1.5 mmol/ mol])。追蹤至 52 週空腹血 糖值，兩組治療結果為 insulin degludec 組從 9.0 降至 7.8 mmol/L(−1.29 mmol/L)，

而 insulin detemir 組則從 8.4 升至 9.5 mmol/L (+1.10 mmol/L)；ETD: −1.62 mmol/L[−2.84 to −0.41]95%CI, p=0.0090。三組年齡分析，結果相似(IDeg −1.67 mmol/L vs. IDet +0.48 mmol/L)。兩組治療於胰島素使用劑量上，IDeg 組使用量 較低(0.37 vs. 0.40 units/kg)。兩組發生低血糖次數相似，IDeg 對照 IDet (57.7 vs.

54.1 events/exposure year, estimated rate ratio (ERR): 1.11 [95%CI 0.89 to 1.38]，未 達統計上顯著差異)。同樣的情形發生於夜間低血糖發生次數(6.0 vs. 7.6 events/

exposure year, estimated rate ratio (ERR): 0.99 [95%CI 0.72 to 1.34]，未達統計上顯 著差異)。發生嚴重低血糖次數於 insulin degludec 組高於 insulin detemir 組，但 未 達統計上顯著差異(17.8 vs. 13.7%；0.51 vs.0.33 events/ exposure year, estimated rate ratio (ERR): 1.30 [95%CI 0.64; 2.64]，未達統計上顯著差異)。而發生嚴重低血 糖導致意識模糊或昏迷、亦或癲癇，兩組治療發生次數為 0.09 vs. 0.14 events/

exposure year, ERR 0.62 (95%CI 0.24 to 1.60 )，亦未達統計上顯著差異。而兩組治 療導致高血糖(>14 mmol/L)所引起之糖尿病酮酸血症(diabetic ketoacidosis, DKA)(>1.5 mmol/L)次數上，顯示 insulin degludec 低於 insulin detemir(0.7 vs. 1.1 events/exposure year ；treatment ratio 0.41 [95%CI 0.22 to 0.78]，p=0.0066)。

(1) 醫療倫理

無系統性相關資料可供參考。