76. Yu NC, Chen IC. A decade of diabetes care in Taiwan. Diabetes research and
clinical practice 2014; 106 Suppl 2: S305-308.
77. Cheng JS, Tsai WC, Lin CL, et al. Trend and factors associated with
healthcare use and costs in type 2 diabetes mellitus: a decade experience of a universal health insurance program. Medical care 2015; 53(2): 116-124.
78. Chien MN, Chen YL, Hung YJ, et al. Glycemic control and adherence to basal insulin therapy in Taiwanese patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of
diabetes investigation 2016; 7(6): 881-888.
附錄一、療效文獻搜尋策略
資料庫 查詢日期 搜尋條件 篇數
Pubmed
2018.04.23
#1
("insulin degludec"[Supplementary Concept] OR "insulin degludec"[All Fields]) NOT (("insulin degludec"[Supplementary Concept] OR
"insulin degludec"[All Fields]) AND ("insulin aspart"[MeSH Terms] OR ("insulin"[All Fields] AND "aspart"[All Fields]) OR "insulin aspart"[All Fields])) AND ("diabetes mellitus"[MeSH Terms]
OR ("diabetes"[All Fields] AND
"mellitus"[All Fields]) OR "diabetes mellitus"[All Fields])
226
#2 #1 AND Randomized Controlled
Trial[ptyp] 46
#3 #1 AND (systematic[sb])AND (meta-analysis) 23
#4 selected 10
Embase
2018.04.23
#1
('insulin degludec'/exp OR 'insulin degludec' OR (('insulin'/exp OR insulin) AND degludec)) NOT 'insulin degludec plus insulin aspart':ti AND 'diabetes mellitus':ti
116
#2 #1 AND ('randomized controlled
trial'/de ) 19
#3 #1 AND ('meta analysis'/de OR 'systematic review'/de) 22
#4 #1 AND 'network meta-analysis'/de 4
#4 selected 7
Cochrane
Library 2018.04.23
#1 insulin degludec NOT insullin degludec plus insulin aspart AND diabetes mellitus 35
#2 #1 AND Cochrane Review 0
#3 #1 AND technology assessment 0
#4 selected 0
附錄二、網絡統合分析結果 [30]
附錄三、臨床試驗之設計與病人資訊比較
Heller 2012[18]
多國多中心、隨機
(86 mmol/mol)、BMI ≤35Kg/ m2
-
Insulin glargine 100 U/mL sc. 157
Bode 2013[19] 多國多中心、隨機
(86 mmol/mol)、BMI ≤35Kg/ m2
-
Insulin glargine 100 U/mL sc. 157
Garber 2012[21] 多國多中心、隨機 分派、開放、治療 達標、不劣性設計
1,006
Insulin degludec 100 U/mL sc.
755 GLP-1 receptor agonist 或
rosiglitazone Insulin glargine 100 U/mL sc.
251
Zinman 2012[22]
多國多中心、隨機 分派、開放、治療 達標、不劣性設計
1,030
Insulin degludec 100 U/mL sc.
773
成人(≥18 歲)、診斷超過六個月 第 2 型糖尿病、HbA1C 指數
≤7-10% (53-86 mmol/mol)、
BMI ≤ 40Kg/ m2、未接受過胰 島素治療、接受超過 3 個月口
如 3 個月內病人接受 thiazolidinediones、
exenatide or liraglutide 或合併 其他心血管、肝臟、腎臟或癌 症疾病、嚴重低血糖復發、未 Insulin glargine 100 U/mL sc.
257
服降血糖藥物治療(OADS 如 metformin 或 metformin 複方 [如 DPP-4、sulfonyl-urea、α-
glucosidase-inhibitor])
Monday, Wednesday and Friday before breakfast
Insulin degludec 200 U/mL sc.
230 成人(≥18 歲)、診斷超過六個月 第 2 型糖尿病、HbA1C指數
≤7-10% (53-86 mmol/mol)、
BMI ≤45Kg/ m2、未接受過胰島 素治療(但可納入曾接受過≤14
天胰島素治療病人)
如 3 個月內病人接受 thiazolidinediones, 或 GLP-1 Receptor Agonist 病
人 Insulin glargine 100 U/mL sc. OD 230
PM Trial
467
Monday, Wednesday and Friday with the evening meal
Insulin degludec 200 U/mL sc 233 Insulin glargine 100 U/mL sc. OD 234
Meneghini
Insulin degludec 100 U/mL sc. flexible 8–40-h intervals between injections
(OD)
或 GLP-1 Receptor Agonist 病 人
Insulin degludec 100 U/mL sc. evening meal (OD)
簡稱 IDeg OD
228
Insulin glargine 100 U/mL sc.
At any time (OD)
Insulin degludec 100 U/mL sc. flexible 8–40-h intervals between injections
(OD)
簡稱 IDeg OD Forced-Flex
164 成人(≥18 歲)、第 1 型糖尿病、
納入試驗前至少接受 1 年基礎 餐前療法(如 insulin glargine、
insulin detemir、NPH)、HbA1C 指數 10% (86 mmol/mol)或更
少、BMI 35Kg/ m2 Insulin degludec 100 U/mL sc. evening -
meal (OD) 簡稱 IDeg OD
165
Insulin glargine 100 U/mL sc.
At any time (OD)合併 insulin aspartate 100U/mL
164
簡稱 IGlar OD
≤7-10% (53-86 mmol/mol)、
BMI ≤45Kg/ m2、未接受過胰島 素治療，納入試驗前≥3 個月曾 接受過 metformin 或其他降血
糖藥物。
3 個月內接受過 thiazolidinedione、
Exenatide 或 liraglutide；或六 個月內曾罹患心血管疾病(中
Insulin glargine 100 U/mL sc.
229
Onishi 2013[34]
多國多中心、隨機 分派、開放、治療 達標、不劣性設計
435 2:1
Insulin degludec 100 U/mL sc. 289
成人(≥18 歲以及在日本≥20 歲)、診斷超過六個月第 2 型糖
尿病、HbA1C 指數 ≤7-10%
(53-86 mmol/mol)、BMI ≤35Kg/
m2、未接受過胰島素治療，納 入試驗前≥3 個月曾接受過 metformin 或其他降血糖藥物。
3 個月內接受過 thiazolidinedione、
GLP-1 receptor agonist (Exenatide 或 liraglutide) 六個
月內曾罹患心血管疾病(中 風、心肌梗塞等)、頑固型高血
壓、肝功能不全、腎功能不 全。
Insulin glargine 100 U/mL sc.
146
Insulin degludec 100 U/mL sc.
555
成人(≥18 歲)、診斷超過六個月 第 2 型糖尿病、HbA1C 指數
≤7-10% (53-86 mmol/mol)、
BMI ≤35Kg/ m2、未接受過胰 島素治療，納入試驗前≥3 個月
曾接受過 metformin 或其他降 血糖藥物如 DPP-4、
a-glucosidase- Inhibitors 等。
3 個月內接受過 thiazolidinedione、
GLP-1 receptor agonist (Exenatide 或 liraglutide) 六個
月內曾罹患心血管疾病(中 風、心肌梗塞等)、頑固型高血 壓、肝功能不全、腎功能不全 或視網膜病變、或使用非中藥
且來歷不明藥物。
Insulin glargine 100 U/mL sc.
278
Lane
Insulin degludec 100 U/mL sc.後轉至
insulin glargine 100 U/mL 249
成人(≥18 歲)、診斷第 1 型糖尿 insulin degludec 或 insulin
glargine 治療。
Insulin glargine 100 U/mL sc.後轉至 insulin degludec 100 U/mL
252
Insulin degludec 100 U/mL sc.後轉至 insulin glargine 100 U/mL
360 (metformin, DPP- 4 inhibitor, α-glucosidase inhibitor, thiazolidinediones,
以及 sodium glucose
meglitinide 治療病人
Insulin glargine 100 U/mL sc.後轉至
insulin degludec 100 U/mL 361
狀無警覺性、接受胰島素超過 OD)insulin degludec 100 U/mL 合併
mealtime insulin aspart 100 U/mL
303 成人(≥18 歲以及在日本≥20 歲)、診斷超過 12 個月第 1 型 糖尿病、目前正接受任何基礎 療法、HbA1C 指數 ≤10% (85.8 mmol/mol)、BMI ≤35Kg/ m2。
合併其他疾病如肝腎功能不 全、嚴重低血糖事件復發以及 未具警覺性、納入試驗前 6 個 月出現心血冠事件。
基礎療法一天一次或兩次(basal bolus OD 或 BID) insulin detemir 100 U/mL 合併 mealtime insulin aspart 100
U/mL OD)insulin degludec 100 U/mL 合併
mealtime insulin aspart 100 U/mL
174 兒童與青少年(1 至 17 歲)診斷 U/mL 合併 mealtime insulin aspart 100
U/mL
Insulin degludec 100 U/mL sc.
3818 Insulin glargine 100 U/mL sc.
3819
附錄四、研究結果療效之比較資訊
insulin degludec 降至 0.4%(SE 0.03)而 insulin glargine 降至 0.39% (SE 0.07)，兩組治療差
異為－0.01% (95%CI －0.14 to 0.11)；
P<0.0001(不劣性比較)。同時共 188 位病人 (40%)以及 67 位病人(43%)達標(HbA1C指數
達至小於 7% [<53 mmol/mol])。
Insulin degludec 之胰島素使用量低 於 insulin glargine，基礎胰島素降低
14%、餐前基礎胰島素降低 10%以 及總胰島素使用量降低 11%。
兩組治療於整體低血糖比例相當(42 .54 vs 40.18 episodes
per patient-year of exposure; estimated rate ratio [degludec to glargine] 1.07 [0.89 to 1.28]; p=0.48)。夜間
低血糖病人比例，insulin degludec 較 insulin glargine 降低約 25%的發生率(4.41 vs 5.86 episodes per patient-year of exposure; 0.75 [0.59 to 0.96]; p=0.021)。
發生不良反應比例，兩組治療相當(insulin degludec 84% vs. insulin glargine 83%；438 vs. 432 event rate per 100 patient-years of exposure)。整體嚴重不良反應發生
率，兩組比例相當(14 vs 16 events per 100 patient-years of exposure)
第 1 型糖尿病 BEGIN Basal- Bolus Type 1
Bode 2013[19]
追蹤兩年(104 週)顯示兩組治療 (insulin degludec vs. insulin glargine)平均 HbA1C從 最後一年分析結果之 0.27%和 0.24%，57 和 58 mmol/mol (7.4% 以及 7.5%)，到兩年追蹤
結果降至 0.31%以及 0.24%， 56 和 58 mmol/mol (7.3%和 7.5%)。兩組治療差異為
－0.04%，未達統計上明顯差異。
胰島素使用量於 insulin degludec 組 相較於 insulin glargine 也較低，兩組
基礎胰島素劑量比為 0.88(0.82-0.94；p<0.001)、餐前基礎
胰島素劑量比 0.94 (0.86-1.03 ； P=0.18)、總胰島素劑量比 0.91(0.86-0.97；P=0.002)。
夜間低血糖發生率於 insulin degludec 組較低[3.9 vs.
5.3 episodes/patient-year of exposure; estimated rate ratio (insulin degludec/insulin glargine): 0.75 [95% CI 0.59–0.95); P = 0.02]。但兩組發生低血糖比例相當。不
良反應發生比例於兩組治療相似 [87.5% (413/472) insulin degludec; 89.0%
(137/154) insulin glargine]。
第 1 型糖尿病 BEGIN Basal- Bolus Type 1
Garber 2012[21]
52 週追蹤兩組之平均 HbA1C差異顯示，
insulin degludec 組－1.10% vs. insulin glargine −1.18%，兩組預估差異為 0.08%
(95%CI −0.05 to 0.21)。與其他分析皆顯示 insulin degludec 不劣於 insulin glargine 。52 週達到 HbA1C指數小於 7% (53 mmol/mol) 之病人數為 insulin degludec 組
兩組整體低血糖發生次數為 insulin degludec 11.09 vs.
insulin glargine 13.63 episodes per patient-year exposure。兩組發生率比值為 0.82 (95%CI 0.69 to 0.99；p=0.0359)。兩組發生低血糖比例相當(insulin
degludec 609/753 [81%]vs. insulin glargine 206/251[82%])。兩組夜間低血糖之發生率比值為 0.75 (0.58 to 0.99，P=0.0399)偏向於 insulin degludec。平均
第 2 型糖尿病 BEGIN Basal-Bolus Type
2
368/744(49%)vs. insulin glargine 124/248 (50%)。空腹血糖值更降至 2.3 mmol/L vs.
2.0 mmol/L (治療差異為−0.29 mmol/L [–0·65 to 0·06]; p=0·1075)。而 9-point SMPG1 所提供之血糖值則兩組治療無差異。
發生次數為 insulin degludec 1.39 vs. insulin glargine 1.84 episodes per patient-year exposure。試驗後兩組病
人體重增加比例類似( insulin degludec 3.6Kg [SD 4.9]
vs. insulin glargine 4.0 Kg [SD 4.6])。兩組發生心血管 事件比例也相似 ( insulin degludec 3 events per 100
patient-years of
exposure vs. insulin glargine 2 events per 100 patient-years of exposure)
Zinman 2012[22]
52 週追蹤兩組之平均 HbA1C差異顯示，
insulin degludec 組從 1.06 降至 7.1%；而 insulin glargine 從 1.19 降至 7.0%，兩組間差 異為 0.09% (95%CI −0.04 to 0.22)。兩組達到 HbA1C指數小於 7% (53 mmol/mol)之病人數 為 insulin degludec 400/733 (52%) vs. insulin glargine 139/257 (54%)，P=0.40。
兩組治療所使用之胰島素量相似 (0.59 units/kg for degludec and 0.60 units/kg for glargine)。
Insulin degludec 組約 75%以及 insulin glargine 組 71%
通報不良反應發生，大部分為輕微或中度等級(96%，
3,397/3,525，其中僅 7% (236/3,525)被研究者認為與給 予胰島素相關。嚴重不良事件發生通報比例為 8.1%(insulin degludec，62/766)對照 insulin glargine 10.1% (25/257)。 夜間低血糖發生率於 insulin degludec 組較低(36%)，兩組發生率比值為 0.64 (95% CI 0.42–
0.98; P = 0.038)。在維持期間，整體低血糖的發生率於 兩組並無差異 P=0.067)。但夜間低血糖則明顯顯示 insulin degludec 優於 insulin glargine(49%，p=0.004)而 嚴重低血糖雖然於兩組均發生，但 insulin degludec 組 低於 insulin glargine 組(0.003 vs. 0.023 episodes/ PYE)。
第 2 型糖尿病 BEGIN Once
Long
Zinman 2013[33]
26 週平均 HbA1C差異為: insulin degludec
−0.93% vs. insulin glargine −1.28% ，兩組治 療差異為 0.34% (95%CI 0.18 to 0.51) 並無 法證明其不劣性。Insulin degludec 達到 HbA1C指數小於 7%比例低於 insulin glargine (48% [110/229] vs. 58% [134/230]；
p=0.0177)。兩組平均 9-point SMPG 皆呈現 降低情形。
嚴重低血糖僅出現兩例於 AM trial，一例於 PM trial。
低血糖發生比例皆於 insulin degludec 組較高；兩試驗 整合之低血糖發生次數為 1.0 至 1.6episodes per patient-year；與 AM trial 類似(estimated rate ratio [ERR] 1.04, 95% CI 0.69 to 1.55)，但 PM trial 發生次 degludec −1.09% vs. insulin glargine
第 2 型糖尿病 PM Trial
1 9-point SMPG:自行測量之血糖值。
−1.35% ，兩組治療差異為 0.26% (95% CI 0.11 to 0.41) 並無法證明其不劣性。Insulin degludec 達到 HbA1C 指數小於 7%比例低於 insulin glargine (46%[107/233] vs.54%
[127/234]；p=0.0183) 兩組平均 9-point SMPG 皆呈現降低情形。 Flex)、1.07% (IDeg OD)以及 1.26% (IGlar OD)；平均治療差異(ETD)IDeg OD Flex 不 劣於 IGlar OD (0.04%[–0.12 to 0.20])
整體低血糖以及夜間低血糖發生率於兩種治療 (insulin degludec vs. insulin glargine)並未達到統計上
明顯差異。
第 2 型糖尿病 BEGIN FLEX
Mathieu 2013[20]
各組追蹤 26 週平均 HbA1C降低−0.40%
(IDeg Forced-
Flex)、−0.41% (IDeg)以及−0.58% (IGlar)；因 此可得出 IDeg Forced-Flex 不劣於 IGlar。空 腹血糖亦如此(IDeg Forced-Flex 與 IGlar 比 例相似)，但值得一提的是，IDeg 組相較於 IDeg Forced-Flex 降得更多(−2.54 mmolL vs.
−1.28 mmol/L；p=0.021)。在接下來 26 週的 延展期(共 52 週)IDeg Free-Flex 相較於 IGlar 具相近 HbA1C但對於空腹血糖值則降更多 (−1.07 mmol/L；P =0.005)。
26 週追蹤結果顯示 IDeg Forced- (15.9%)、IDeg (15.8%)皆比 insulin glargine 組高 (7.3%)。追蹤至 26 週以及 52 週之低血糖發生率結果
相似。夜間低血糖發生率，26 週各組比較結果顯示 IDeg Forced-Flex 低於 IDeg(37%; P=0.003)以及低於 IGlar (40%; P =0 .001)。而 52 週比較 IDeg Forced-Flex
與 IGlar 亦以 insulin degludec 發生較低比例(25%，
p=0.026)。 低 1.3±1.01% (14.3 ±11.0mmol/mol,
mean±SD) 預估差異值為 0.04 (95%CI −0.11 to 0.19)；因此可得出 insulin degludec 不劣於 insulin glargine。同時兩組治療達到<7%之 HbA1C值人數比例相當：IDeg 200
units/mL(52%) 與 IGlar (56%)，未達統計上
相較於 IGlar， IDeg 200 所使用劑 量較低(兩者相差 11%；(0.53 以及 0.60 units/ kg)。預估 IDeg 200/IGlar 比值為 0.89 (95%CI 0.82 to 0.98，
P<0.05)。試驗結束時，insulin degludec 200 U 組 與 insulin glargine 組需要使用到>80 U 胰島素 病人比例為 21.2% 和 20.9%；而需
要用到> 160U 之病人比例各為 0.9%。
低血糖發生次數於 IDeg 200 組為 1.22 以及 IGlar 1.42 episodes/patient-year(ERR IDeg 200 /IGlar: 0.86[95%CI 0.58 to 1.28]，p=0.46)。夜間低血糖發生率為 0.18 以及
0.28 episodes/patient-year (ERR IDeg 200 /IGlar:
0.64[95%CI 0.30 to 1.37]，p=0.25)。對於試驗結束後仍 須使用≥60 U 胰島素並人群中之低血糖發生次數為
0.74 vs. 0.80episodes/patient-year(ERR IDeg 200 /IGlar: 0.84 [95%CI 0.43 to 1.65])而對於需使用至≥80 U 胰島素病人則為 0.39 vs. 0.70episodes/patient-year (ERR IDeg 200 /IGlar: 0.82[95%CI 0.24 to 2.80])。夜間
低血糖於≥ 60U 或≥ 80 U 胰島素病人群為 0.08
第 2 型糖尿病 BEGIN LOW
VOLUME
明顯差異(OR IDeg 200 /IGlar 0.85 [95% CI 0.56 to 1.30] )。IDeg 200 之空腹血糖值比 IGlar 降得更低(23.7 vs. 23.4 mmol/L [–67 vs. –61 mg/dL]; estimated treatment difference: 20.42 [95% CI 20.78 to 20.06], P = 0.02)
episodes/
patient-year( IDeg 200 units/mL)以及 0.16 episodes/patient-year (IGlar)(ERR IDeg 200 /IGlar:
0.36[95%CI 0.04 to 3.41])。體重變化於兩治療組比例 相當(1.9 vs. 1.5 Kg)。Health-Related Quality of Life
(Short
31.5%；p=0.63 和 11.6%vs. 18.2%；p=0.06)，
在治療末 12 週並未監測到低血糖。空腹血 糖值在試驗結束後，兩組治療相似，insulin degludec 5.5 mmol/L 相較於 insulin glargine 5.7 mmol/L；兩組平均降低 2.88 mmol/L 以 及 2.97 mmol/L (ETD; IDeg/IGlar:−0.09 mmol/L [95% CI -0.41 to 0.23], P = 0.59)。
胰島素使用量於試驗結束時，發現 IDeg 組低於 IGlar 組 (約 20%； IDeg
19 U，約 0.28 U/Kg 對照 IGlar 24U，約 0.35U/Kg；兩組 mean ratio:
0.80 [95% CI 0.71 to 0.90]，
P = 0.0004)。
兩組至少通報一次低血糖比例約 IDeg 組 50%對照 IGlar 組 53%。而發生次數為 3.0vs. 3.7 episodes/patient-year of exposure；RR IDeg/IGlar 0.82
[95% CI 0.60 to 1.11]，
P = 0.20，未達到統計上明顯差異。同樣的，於夜間低 血糖發生次數上亦未達到統計上明顯差異(0.8 vs 1.2 episodes/PYE; RR IDeg/IGlar 0.62 [95% CI 0.38
to 1.04]；p=0.07)。
第 2 型糖尿病 BEGIN Once Asia
Pan IDeg/IGlar −0.05% (95%CI −0.18 to 0.08)，
Ideg 不劣於 IGlar。兩組達到 HbA1C數值<7%
人數比例為 IDeg 組 54.2% vs. IGlar 組 51.4% (EOR IDeg/IGlar 1.14 [0.84 to 1.54])。
試驗結束時，兩組病人使用胰島素 per 100 patient-years of exposure；IDeg 相較於 IGlar 具
較低的低血糖事件(20%)ERR [95 % CI]
IDeg/IGlar:0.80 [0.59 to 1.10]。
第 2 型糖尿病
同時，兩組達到 HbA1C數值<6.5%人數比例 為 35.7% vs. 31.3%(EOR [95 % CI]: 1.23 [0.89 to1.70])。兩組空腹血糖值(mean [SD]) 為 IDeg 組 6.0 (2.0) mmol/L 以及 IGlar 組 6.3 (1.9) mmol/L，並未達到統計上明顯差異。
Lane 2017[41]
主要療效指標為維持期之低血糖發生次 數，insulin degludec 組發生低血糖次數
主要療效指標為維持期之低血糖發生次 數，insulin degludec 組發生低血糖次數