發病原理

有關肝腎症候群的發病原理至今仍未完全明瞭，但基於下列三個 理由，研究者皆認為肝腎症候群是屬於功能性的腎衰竭，在腎絲球或 腎小管處並無病灶或損傷：（1）肝腎症候群患者的腎臟組織學檢查完 全正常；（2）若將肝腎症候群患者的腎臟移植至沒有罹患肝病的腎衰 竭病人身上，腎臟即可發揮功能﹝47﹞；（3）肝腎症候群患者接受肝 臟移植成功後，其腎功能可逐漸恢復正常﹝48﹞。在目前，一般以為 肝腎症候群與門脈高壓造成之周邊動脈血管擴張甚有關聯﹝27﹞。

1. 周邊動脈血管擴張學說﹝4﹞

肝硬化的併發症，包括消化道靜脈曲張出血、肝腦病變、腹 水、肝腎症候群及肝肺症候群等，除了與肝細胞數目不足導致功 能衰竭有關外，另一重要的機制就是門脈壓力上升。而門脈高壓 引發上述的併發症，則是透過周邊動脈血管擴張所引發的連鎖效 應而來。

周邊動脈血管擴張學說是敘述肝硬化發生之後，因門脈高壓 導致側枝循環，原先該由肝臟代謝的物質自側枝循環流去而沒有 進入肝臟，因而在體循環的血液中濃度上升，這些物質可直接或 間接地引起周邊血管擴張，導致有效血容積下降。因此，在血流 動力學上出現兩個現象：（1）血壓下降；（2）周邊血管阻力下降。

為要因應這些變化所帶來的負面效應，身體便會做出代償反應，

其中包括：（1）增加交感神經系統活性—在心臟的效應是增加心 輸出率，而在皮膚及內臟之血管則會收縮。（2）RAAS 活性增加，

將水分和鈉儲留體內，以補充身體的有效血容積。但由於體內的 水分和鈉的總量增加，便造成腹水更加嚴重﹝16,49,50﹞。

2. 在腎臟引起的效應

由於周邊動脈血管擴張，導致全身血流動力學的連串變化，

每一個環節都可能對腎臟造成影響：

a. 血壓下降：由於平均動脈壓下降，腎的灌注壓也跟著下降，

造成腎血流降低。

b. 交感神經活性增加：會引起腎臟血流及腎絲球率過濾降低。

阻斷腎臟交感神經系統，則可獲得改善﹝51﹞。

c. RAAS 活性增強：除了因 aldosterone 引發留水留鈉的效應 外，具有強力血管收縮功能的 angiotensin II 會造成腎臟血管 的收縮，使腎血流量銳減。

3. 伴隨狀況對腎臟的影響

a. 從周邊動脈血管擴張理論可知，門脈高壓可造成水份和鈉堆 積於體內，因而引發惡性循環，門脈壓力更高，可導致消化 道靜脈曲張出血，情況大多嚴重，常造成血壓下降，腎臟灌

流降低而致腎臟受損。

b. 由於腹水的積聚，病人常會接受利尿劑或大量放水治療，可 導致腎臟受損。

c. 伴有大量腹水的肝硬化患者，較一般人容易發生菌血症或自 發性細菌性腹膜炎，常需使用 aminoglycosides 等抗生素，可 能導致腎功能受損。

4. 腎臟本身的代償作用

由於上述的各種狀況，重度肝衰竭或末期肝硬化的患者，其 腎臟經常處於容易受損的狀況。臨床上發生肝腎症候群的患者絕 大多數伴隨有嚴重的腹水；反之，有嚴重腹水的肝病患者卻不一 定有腎功能障礙。由此可以推斷，患有重度肝病及伴隨大量腹水 的患者，其腎臟雖處於危機四伏的環境，但若有充分的代償機制 來避免腎臟血流及腎絲球過濾率的減少，便不會出現腎功能惡化 的情形。但若此代償機制失效，則因腎臟血管過度收縮而終至發 生肝腎症候群。

這些代償機制包括：

a. 前列腺素（prostaglandins）：代償不良的肝硬化患者中，腎 功能正常者其腎臟產生之前列腺素增加﹝21,22,52﹞。但在 發生肝腎症候群的患者，其尿中前列腺素 E2 和 prostacyclin

的代謝物 6-oxo-PGF1α均減少﹝53,54﹞。此外，使用非類固 醇抗發炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）

可 能 導 致 伴 有 大 量 腹 水 的 肝 硬 化 病 人 出 現 腎 功 能 衰 竭

﹝55﹞。

b. Kallikrein-kinin 系統：腎臟產生 kallikrein 是防範肝腎症候群 發生的代償機制之一，若 kallikrein 產生不足，便可能導致 腎功能的衰竭﹝23﹞。

5. 參與肝硬化患者腎灌流調節的其他重要因子

a. NO：在 1990 年代 NO 被視為引發肝硬化患者循環異常的重 要因素﹝28,29,56﹞。它會引起內臟循環之動脈血管擴張，

但卻在肌肉、皮膚、腎臟及腦部呈現血管收縮﹝44,57-59﹞。

肝硬化患者內臟血管內皮細胞之 NO 合成? （nitric oxide synthase, NOS）活性增加，因而產生較多的 NO﹝60﹞。對 正常動物和人類短時間地抑制 NOS 活性會引起腎血管收縮 和腎血流減少﹝61,62﹞；但在肝硬化合併腹水的老鼠，抑制 NOS 的活性並不會影響腎血流和腎功能﹝ 63,64﹞。這是由 於 肝 硬 化 老 鼠 的 NOS 受 抑 制 時 腎 臟 會 產 生 較 多 的 prostacyclin 作為代償；若同時抑制 NO 及 prostacyclin 則會 令腎臟血流明顯下降﹝63﹞。由此可知，在發生肝硬化時，

身體的腎臟血流係由 prostacyclin 及 NO 來合作維持。

研究顯示，nitrite 在門脈高壓老鼠腎絲球的合成增加

﹝65﹞，在肝臟患者尤其合併腹水者的尿中 nitrate 的分泌也 上升﹝66﹞。並有證據指出肝硬化合併腹水的病人腎臟微循 環（microcirculation）的 NO 是不敏感的﹝28﹞。對於肝硬 化合併腹水的患者，注射一氧化氮的類似物 L-arginine 會引 起 natriuresis，並且會增加尿液中的 nitrate 及 nitrite﹝67﹞。

b. Natriuretic peptides：肝硬化患者在腎功能仍正常時，血中 natriuretic peptides 濃度上升﹝68﹞。在動物實驗中，正常老 鼠的 natriuretic peptides 受體（receptor）若被阻斷，其腎臟 血流將會減少；而此種情況在肝硬化合併腹水的老鼠則更為 嚴重﹝69﹞。若使用 acetylcysteine 使 natriuretic peptides 增 加 ， 則 可 使 肝 腎 症 候 群 患 者 腎 血 流 增 加 而 腎 功 能 改 善

﹝70﹞。

c. Endothelin-1：曾有研究報告指出 endothelin 與肝硬化及肝腎 症候群有關﹝71,72﹞，然而，endothelin 卻與這些病患腎功 能 惡 化 並 無 關 聯 ﹝ 73﹞ 。 使 用 經 頸 肝 內 門 脈 全 身 分 流

（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）治療 後，腎功能改善與 endothelin 也沒有相關性﹝74﹞。