『癌症』一般是泛指惡性腫瘤的統稱，是我國十大死因之首。因癌
症身亡的死亡人數約佔總體死亡人數的 20%以上，因此，研發有效率的
抗癌醫療系統是當今醫療科學領域的首務之急。
癌症(腫瘤細胞)可簡要的區分為(1)血液科惡性疾病，此大類包括了急 性或慢性白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等，(2)實質固態瘤，大致 又可細分成：(a)上皮細胞癌，如肺癌、胃癌、子宮頸癌等；(b)肉瘤，如 軟體組織肉瘤、骨肉瘤等；(c)其他實質固態瘤，如生殖母細胞瘤、視網
膜母細胞瘤等。而腫瘤細胞通常具有下列四項特性：(1)同源叢生性
(clonality)：腫瘤細胞大多起源於某一細胞，而後再增生分化成另一叢特 別的細胞。(2)自律性(autonomy)：腫瘤細胞的生長不會因周遭環境的改變 (化學層級作用與物理層及作用)而影響自生的分化，可以無限制的生長。
(3)退變性(anaplasia)：腫瘤細胞缺乏正常而且有協調性的細胞分化，可以 看到各式各樣不同種類分化的細胞。(4)轉移性(metastasis)：腫瘤細胞具 有發展出不連續生長的特性以及能夠藉由血液以及淋巴系統擴散至全身 不同組織器官的能力。目前一般臨床上常見的癌症治療方法有外科手術 治療、放射線治療、化學治療、荷爾蒙治療以及免疫治療等。本論文之 核心目標即是針對傳統化學治療上所遇到的瓶頸，加以研究與探討並克 服其缺失。
現今臨床上常見的化學治療主要可分為(1)全身性：採用靜脈注射或 是肌肉注射，有些則是經由口服進入體內；(2)局部性：動脈給藥、腹腔 內給藥、膀胱內給藥等。上述各類給藥方式都有藥物在體內半衰期過短 的缺點，必須採用多次給藥造成藥物濃度呈現鋸齒分布的不良情形。而
現今常見的抗癌藥物皆缺乏對腫瘤細胞之毒殺專一性(specificiity)以及位 置選擇性(selectivity)，此負作用將會造成一般正常組織的毒害，因此智慧 型藥物傳輸系統(intelligent drug delivery system)的應用便由此而生。現今 時下常見的傳輸載體有微脂粒(liposome)型、病毒(virus)型、前驅藥物 (prodrugs)型、奈米粒子(nanoparticles)型，以及高分子微胞(polymeric micelle)型等等，各載體間各有其優缺點，而以高分子微胞型藥物傳輸載 體最具有結構設計上的變化性(variability)及靈活性(flexibility)，且其能夠 針對不同的特定環境及特異系統做最直接有效率的應答效果。因此，如 何將高分子微胞型藥物傳輸載體有效地應用於癌症治療，是當今學者所 努力專研的。而癌 症 治 療 上 最 理 想 之 高 分 子 微 胞 即 是 同 時 具 有「 免 疫 隱 蔽 性 」 及 「 癌 細 胞 辨 識 性 」 之 功 能 。「 免 疫 隱 蔽 性 」 即 是 其 能 夠 避 免 被 巨 噬 細 胞 (macrophages) 或 嗜 中 性 白 血 球 細 胞 (neutrophils) 所 辨 識 並 吞 噬 ， 能 夠 在 血 液 循 環 中 長 時 間 穩 定 存 在 ， 延 長 其 被 人 體 代 謝 的 半 衰 期 。 此 類 高 分 子 微 胞 通 常 具 有 poly(ethylene glycol) (PEG)或 polysaccharides 等 高 分 子 鏈，其 帶 親 水 基 或 電 中 性 高 分 子 鏈 可 提 供 一 動 態 的 遮 蔽 作 用 ， 可 有 效 地 排 開 或 推 開 血 液 中 的 蛋 白 質 吸 附，進 而 避 開 巨 噬 細 胞(phagocytes) 的 辨 識 。 而 「 癌 細 胞 辨 識 性 」 則 是 高 分 子 微 胞 表 面 鍵 結 標 的 官 能 基(targeting moiety)，如 葉 酸 (folic acid)、醣 類 (如 galactose 等 ) 或 賀 爾 蒙(hormone)， 由 於 此 類 標 的 官 能 基 在 癌 細 胞 表 面 分 佈 及 表 現 量 相 較 於 其 他 正 常 細 胞 為 多 ， 故 可 利 用 其 與 癌 細 胞 表 面 過 度 表 現 之 葉 酸 或 醣 類 接 受 器 相 結 合，來 達 到 藥 物 載 體 之 專 一 性 。
本 研 究 主 要 是 設 計 集 「 生 物 相 容 性 」、「 生 物 可 降 解 」、「 酸 鹼 應 答 」、「 智 慧 開 關 型 」 以 及 「 免 疫 隱 蔽 性 」 於 一 身 之 自 我 組 裝 複 合 型 高 分 子 奈 米 微 胞 ， 利 用 一 具 有 疏水與結晶性之聚酯類高分 子 Poly(D,L-Lactide)(PLA)作為複合型高分子微胞之內核，其生物相容性 與生物分解性良好，已通過FDA 核准。PLA 分解後產生的乳酸可被人體 吸收，不必擔心會對人體造成不良的傷害，因此廣泛應用在藥物釋放及 組織工程上。與PLA 接枝之主鏈 Poly(N-vinylimidazole-co-N-vinyl- 2-pyrrolidone)(P(NVI-co-NVP))， NVI 本 身 具 有 良 好 的 酸 鹼 應 答 特 性 ， 可 以 有 效 地 應 用 於 癌 症 治 療 上 ； 而 由 文 獻 上 可 知 ，NVP 本 身 為 一 生 物 相 容 性 良 好 的 親 水 性 材 料 ， 將 PLA 與 P(NVI-co-NVP)接 枝 便 形 成 PLA-g-P(NVI-co-NVP)接 枝 共 聚 物 。 而 後 我 們 進 一 步 為 了 讓 高 分 子 奈 米 微 胞 能 夠 延 長 在 體 內 的 循 環 週 期 及 提 高 其 穩 定 性 ， 將 PLA-g-P(NVI-co-NVP) 接 枝 共 聚 物 與 一 具 有 免 疫 隱 蔽 性 及 生 物 可 降 解 性 之 二 團 聯 共 聚 物 poly(ethylene glycol)-b-Poly(
D,L-
lactide) 以 自 我 組 裝 (self-assembly) 的 方 式 製 備 成 複 合 型 高 分 子 奈 米 微 胞 。 我 們 將 N-vinylimidzole 設 計 在 接 枝 共 聚 物 的 外 殼 ， 使 它 能 夠 對 環 境 酸 鹼 值 的 改 變 作 快 速 的 應 答(開 關 )效 果 ， 利 用 其 在 酸 性 環 境 下 ， N-vinylimidzole 會 抓 取 環 境 中 的 質 子 並 質 子 化 (protonation)的 關 係，造 成 一 靜 電 排 斥 力 使 得 微 胞 結 構 變 得 較 為 膨 潤(開 )，藥 物 便 得 以 釋 放 ； 而 環 境 中 的 酸 鹼 值 一 旦 回 復 至 中 性 條 件 下 ， N-vinylimidzole 便 會 去 質 子 化 (deprotonation)， 此 時 微 胞 結 構 便 會 緊 縮(關 )將 藥 物 再 次 包 覆 起 來 ， 如 圖 1-1 所 示 。 我 們 即 是 利 用 N-vinylimidzole 之 酸 鹼 應 答 為 出 發 點 ， 設 計 一 智 慧 型 抗 癌 藥 物載 體 ， 並 改 質 高 分 子 微 胞 表 面 及 利 用 血 液 與 細 胞 內 酸 鹼 值 的 差 異 ， 達 到 細 胞 內 藥 物 傳 輸 治 療 的 效 果 並 提 高 於 體 內 循 環 之 半 衰 期 與 藥 物 局 部 釋 放 之 效 果 。
圖1-1、酸鹼應答開/關型奈米微胞之 On-Off 性質示意圖
Intracellular pH changes (pH ~ 5.0) pH sensitive inner core
P(NVP-co-NVI)-g-PLA
Hydrophilic outer shell
mPEG (mPEG-PLA) Hydrophobic PLA
segments interaction Mixed micelle swollen &
rapid drug release
Extracellular fluids (pH ~ 7.4) Intracellular pH changes (pH ~ 5.0) pH sensitive inner core
P(NVP-co-NVI)-g-PLA
Hydrophilic outer shell
mPEG (mPEG-PLA) Hydrophobic PLA
segments interaction Mixed micelle swollen &
rapid drug release
Extracellular fluids (pH ~ 7.4)