研究背景與目的

糖尿病(Diabetes mellitus；DM)，是一種醣類代謝異常的疾病，主要是由於體內胰 島素(insulin)分泌失衡的病症，引起廣泛性代謝失調(例如碳水化合物、蛋白質、脂肪及電 解質的代謝均受到干擾)而導致發生血糖過高的現象，其症狀包含多尿，多渴，多吃，不明 原因的體重減輕，容易疲倦和會有復發性感染；可發生於任何性別、年齡、種族及地區，

為現代社會中主要的慢性病之一。

糖尿病主要病徵為高血糖、尿液中含有葡萄糖等。臨床上的併發症包括視網膜病變、

腎臟病變、神經病變(周邊及自律神經病變)、小血管疾病、腦血管疾病、及糖尿病慢性病等 病症。因糖尿病常與腦血管疾病、高血壓、心臟病伴隨一同發生，而造成病情難以控制，

可見其嚴重性。

根據世界衛生組織所公佈，可將糖尿病分為四種：

1. Type Ⅰ：第一型「胰島素依賴型」糖尿病(Insulin-dependent diabetic mellitus；IDDM)

第一型糖尿病是一種自體免疫性疾病。這類病人在化學物質、或濾過性病毒的影響

下，身體的免疫系統會攻擊體內生產胰島素的β細胞，而導致體內無法生產胰島素。盛

行率僅約佔所有糖尿病的5 %，患者病狀通常出現在兒童或青少年時期，故舊稱青幼年 型糖尿病。

第一型糖尿病的特徵就是血液中內源性胰島素缺乏，一旦缺乏胰島素，容易發生酮 酸中毒現象。因此治療此類型糖尿病的目標在於維持血糖在正常的範圍內，避免因血糖 大幅度改變而造成長期性併發症。病人必須依賴注射外源性的胰島素來控制體內的血醣 濃度。

2. Type Ⅱ：第二型「非胰島素依賴型」糖尿病(Non-insulin dependent diabetic mellitus；

NIDDM)

糖尿病患者中，大約有95 %的病人是罹患第二型糖尿病，以中、老年人及肥胖者 居多。此類型糖尿病與遺傳與環境因素有關，營養過剩、肥胖也是致病原因之一。

第二型糖尿病患者主要因其周邊組織對胰島素產生抗阻現象，加上胰臟本身產生胰島 素相對不足，以上二者共同出現而導致血糖上升。有些病人以前者為主因，有些則以後者 為主因，故第二型糖尿病其實是一種「症候群」。除了體重過重外，此類病人其頸項或腋

下常出現黑色素棘皮症，並常伴有高血壓及血脂異常 。

第二型糖尿病病人大多可以依靠飲食控制、適量運動及口服降血糖藥物而達到控制血 糖的效果。

臨床上，目前常用的口服降血糖藥物，可分為：

(1). 硫醯基尿素類(Sulfonylurea)：

此類降血糖藥物主要之機制為刺激胰臟胰島素之分泌，達到降血糖的效果。但若 病人胰臟已無法分泌胰島素(例如Type I)，使用磺醯尿素類降血糖藥物治療是無效的。磺醯 尿素類降血糖藥物常見的副作用為低血糖，故需要多測試血糖來調整藥劑量，減少低血糖 的發生機率。

(2). 雙胍類(Biguanides)：

此類為guanidine之衍生物，主要作用機轉為藉由降低食慾、減少腸道吸收的葡萄 糖量、促進葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用、抑制肝臟糖質分解生成葡萄糖作用、促進週 邊組織對葡萄糖的利用及提高胰島素受體的敏感性，降低糖尿病患的血糖值。

(3). 唑烷二酮類(Thiazolidinedione)衍生物：

此類藥物主要是加強周邊胰島素和避免肝臟產生過多糖分來防止血糖的上升。主 要副作用為水腫及體重增加與疲勞。

(4). α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)抑制劑：

糖尿病治療的目標為將血糖控制達到正常標準。主要作用為抑制胰臟α-amylase及

腸內之α-glucosidase，進而抑制碳水化合物在腸道之分解及吸收。此類藥物能有效的降低飯

後血糖及胰島素濃度，它的好處是副作用少，而且單獨使用不會引起低血糖，但可能引起 腹脹或偶而腹瀉、腹痛及嘔心。

3. 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM）

指婦女懷孕前沒有糖尿病的症狀或異常血糖升高的現象，只有在懷孕期間出現的

糖尿病症狀，或懷孕中才被發現的葡萄糖耐受不良 ^[4]。這可能與懷孕期間荷爾蒙產生變化

有關，造成孕婦胰島素抗阻性增加，使得胰島素分泌不足。如果懷孕前即有糖尿病，則不 歸屬於此類。

4. 其他特定型糖尿病 (Specific Types of Diabetes Mellitus) (1). 其他細胞基因缺陷導致功能不全。

(3). 內分系異常。

(4). 外分泌性胰臟疾病。

(5). 藥物或化學導致。

(6). 感染症。

(7). 不常見之免疫性糖尿病。

(8). 其他原因異常症候群合併糖尿病。

糖尿病與自由基

自由基(free radical)是一些不穩定、帶有一個單獨不成對的電子之原子、分子或離子。

自由基會攻擊其他較脆弱的分子，搶奪或共用電子，這種特質稱之為自由基的活躍性，是

種『氧化』作用。自由基產生的原因有許多種，不論是在體內或體外都會自行產生自由基 ^[5]。

糖尿病之臨床表現為持續性高血糖，而其在視網膜、腎臟和周邊神經所引發的病變，

一直是失明、洗腎和各種嚴重神經病變的主因之一；同時，糖尿病也會加速心臟、腦部和 四肢動脈血管之粥狀硬化形成，使得糖尿病人比起一般人更容易有心肌梗塞、腦中風和截 肢的命運發生。而從大型前瞻性的臨床試驗中發現，血糖的高低和糖尿病小血管併發症的 發生呈現很強的正相關性，而高血糖和胰島素阻抗性則在糖尿病大血管疾病併發症的發生 上扮演著重要的角色 ^[6]。

糖尿病患者長期在高血糖狀態下易產生併發症，因高血糖會增加蛋白質糖化作用 ( glycation)而誘發自由基產生。過多的自由基會產生氧化性壓力(oxidative stress)。與糖尿病 有關的氧化壓力會導致氧化作用的增加、降低神經傳導速度和神經內血流量的減少皆可能 導致神經病變。自由基會促進醣化終端產物(advanced glycosylation endproducts；AGE_S)的形

成，AGE_S轉而提供更多的自由基(自動氧化醣化作用或醣化氧化作用)。游離氧自由基和

AGES與糖尿病慢性併發症的發生有重要關係，而細胞膜上的脂質過氧化作用與神經退化性

疾病有關，這些脂質過氧化物有可能會引起神經髓鞘的氧化性傷害 ^[7]。

另外，在胰島細胞中有專門清除自由基的系統，這也是正常細胞很難受到自由基侵害 的原因。但如果免疫系統失去了平衡，胰島細胞就很容易受到損傷，它們清除自由基的能 力也會明顯降低。於是，大量的自由基聚集在胰島，進一步破壞胰島細胞，影響胰島素的 分泌，最終引起糖尿病 ^[8]。

目前，Type I、II糖尿病尚屬於不能被治癒的慢性疾病，雖然從醫用胰島素出現後，糖 尿病可以得到很好的治療和控制，但研究發現，糖尿病病人的症狀裡有許多是胰島素所無 法改善的，這些都是醫學界希望研究更多種類的藥物來供臨床運用的主因。為使病患有更 多用藥的選擇、且能更有效的控制血糖來防止長期併發症的發生，及降低藥物造成的副作 用影響，糖尿病用藥的研發工作目前倍受重視，而中醫用藥上已被證實對糖尿病症有其療 效。

傳統中醫在治療糖尿病方面，將其歸類於「消渴症」的範疇，表示為「消瘦、煩渴」。

消渴症會有多飲、多食、多尿和體重突然暴瘦為主要特徵，恰與現代醫學對糖尿病常見的

「三多」症狀相似。傳統中醫認為消渴症的治療，以滋陰、清熱、生津為法。近年，在中 藥的研究發展上發現，其降血糖作用溫和持久、副作用小。

在預試驗中針對中藥的α-glucosidase 抑制活性進行評估，發現五味子(Schisandra chinensis) 在 3mg 生藥材/mL 的濃度下，對α-glucosidase 具有 39.9％的抑制活性，但經過 聚醯胺管柱去除非特異性鞣質後，在相同濃度(3mg 生藥材/mL)下，對α-glucosidase 的抑制 活性明顯提升至 98.0％(IC₅₀為 0.03mg 生藥材/mL)。因此選定五味子做為研究題材，期望能 找到具有良好抑制α-glucosidase 活性之化合物。