細胞激素最重要的角色為活化白血球，使白血球與上皮細胞作 用，穿過內皮層，進入組織中執行功能 (Mackay et al., 1996; Adams et al., 1997; Luster et al., 1998)。細胞激素會活化白血球上的β1及β2
integrins，使白血球停止轉動並且貼附在血管壁上 (Tanaka et al., 1993;
Camapbell et al., 1996; Carr et al., 1996)。因為細胞激素的作用，使白 血球可穿透過內皮層及細胞外的基質 (extracellular matrix)，直接到達 正在發炎的位置 (Baggiolini et al., 1998)，細胞激素與proteoglycan結 合，所以能停留在內皮的glycocalyx及細胞外基質，扮演吸引白血球 至發炎處的角色 (Tanaka et al., 1993; Tanaka et al., 1998)。
在HCV 感染過程中，在急性期時，細胞激素與其接受體的作用，
將會吸引大量的T 細胞進入肝小葉中，辨認已感染 HCV 細胞中病毒 之抗原，引起免疫反應，達到病毒的清除，假如免疫反應的效果不好
或產生T 細胞的速度下降，病毒便會持續的感染，造成慢性肝炎的發
生，在組織不斷的被破壞下，未來會產生肝臟纖維化或者是肝硬化 (Seeff et al., 1997)。現在對於 HCV 如何逃過免疫反應，造成持續性的 感染仍未清楚 (Semmo et al., 2007)，當 HCV 感染肝細胞，病毒進行 複製時會刺激 IFN-α 及 IFN-β 的表現，並活化下游基因及 IFN-γ，大
量產生影響病毒複製及轉譯的蛋白 (Meurs et al., 2007)。而當 C 型肝
炎病毒轉譯出結構性及非結構性蛋白質像 core 和 NS3 時，也會刺激 巨噬細胞 (Kupffer)產生 IL-10 與 TNF-α (Chang et al., 2007)。同時，
NS5A 會 刺 激 具 有 anti-interferon 功 能 的 IL-8 產 生 ， 藉 由 抑 制 transducers and activators of transcription 1 (STAT1) 的 serine 與 tyrosine 及 STAT2 的 tyrosine 磷酸化，達到抑制干擾素的產生 (Wertheimer et al., 2007)。接下來，將會介紹各類的細胞激素與 HCV 的關係。
細 胞 激 素 可 分 為 四 大 類 ， 第 一 類 為chemokine ， 第 二 類 為 interleukin，第三類為growth factor，第四類歸類為其他。
第一類的細胞激素為chemokine，大小約為8-10 kD，在成熟的蛋 白中依據 cystein的位置可以分為四類，分別為C、CC、CXC及CX3C，
與HCV相關的主要有CXC家族及CC家族。
在CXC家族中通常還區分成N端是否具有ELR motif (glutamic acid-leucine-arginine)。interleukin-8 (IL-8)具有ELR motif，能夠吸引嗜 中性球(Larsen et al., 1989)。感染HCV病人的IL-8與正常人並沒有差 異，而患有酒精性肝炎的病人(alcoholic liver disease；ALD)之IL-8則 會降低(Neuman et al., 2001)。不具ELR motif的CXC家族包括有
interferon-inducible protein (IP-10) 及 monokine induced by IFN-γ (Mig)，主要的功能是吸引淋巴球(Farber et al., 1993; Liao et al., 1995;
Taub et al., 1996)。在感染HCV後，IP-10在肝組織中的mRNA及血清
中 的 蛋 白 均 會 高 於 正 常 人 ， 但 兩 者 並 沒 有 正 相 關 (Mihm et al., 2003)，血清中的IP-10在治療24或48週(治療結束時)會下降，在治療 前、治療結束及治療結束後6個月，治療成功的蛋白量均會小於治療 失敗 (Apolinario et al., 2004)。
CC家族的主要功能是吸引T細胞，包括有macrophage chemotactic protein (MCP-1) 、 macrophage inflammatory protein (MIP-1α) 及 RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed, and presumably secreted)。MCP-1是由單核球或活化的hepatic stellate cells
(HSC)細胞分泌，主要的功能為吸引淋巴球及單核球進入肝臟，清除 組織受損的區域。在感染慢性C型肝炎時會被刺激產生，感染HCV在 肝組織內的MCP-1 mRNA的表現較正常人高 (Leroy et al., 2004)，而 在血清蛋白中，治療前，C型肝炎病人與正常人並無差異，但在治療 16週後，C型肝炎病患的MCP-1會高於正常人，且治療失敗的病人較 為顯著(Panasiuk et al., 2004)。將HCV clone至Huh7及HepG2中，會促 使RANTES及MCP-1的產生 (Soo et al., 2002)，感染HCV病人肝臟中 的RNATES mRNA會高於正常人7.2倍 (Nischalke et al., 2004)。
第二類的細胞激素為介白素 (Interleukin)，區分為Th1及Th2兩 類，Th1包括interleukin-2 (IL-2)、Tumor necrosis factor α (TNFα)及 interferon gamma (IFNγ)，能夠產生毒殺T細胞 (cytotoxic T cell)及活化 殺手細胞 (nature killer cell；NK cell)等抗病毒的免疫反應。感染HCV
病 人 與 正 常 人 比 較 ，TNFα在血清中濃度會上升 (335±10vs.77±3 pg/ml)，不論使用IFNα或與Ribavirin合併治療，治療前、治療結束 (48 週)及結束後六個月，血清中的TNFα均會持續下降。但在IFNα與RBV
合併治療中，治療失敗大於治療成功具有統計上的意義 (p<0.05) (Neuman et al., 2001)。Th2有IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12及IL-13，
能促使抗體的產生，而Th1及Th2彼此會互相拮抗 (Davis et al., 1999；
Lechmann et al., 1999)。IL-6在治療前HCV病人會大於正常人，但無 法與有酒精性肝炎的病人區分 (Neuman et al., 2001)，不論在治療前 或治療後16週，治療失敗均會高於治療成功 (Panasiuk et al., 2004)，
而在治療結束 (48週)及結束後六個月，治療失敗會繼續上升，治療 成功會繼續下降 (Neuman et al., 2001)。IL-10則是在治療前，治療成 功的會高於失敗，而治療後，治療失敗的IL-10會上升，在治療16週 後觀察無法區分治療成功或失敗間的差異 (Panasiuk et al., 2004)。
IL-12在HCV的濃度會高於正常人，但是無法與酒精性肝炎區分 (Neuman et al., 2001)。
第三類的細胞激素為growth factor，包括有TGF-β1、VEGF、
bFGF、HGF、EGF、TPO及IGF-1，分別介紹如下：transforming growth factor-β1 (TGF-β1)，慢性肝炎在肝細胞中TGF-β1 mRNA表現量會大 於正常人 (Castilla et al., 1991；Roulot et al., 1995)，而TGF-β1在血清 中的表現量，患有慢性C型肝炎病人與正常人的表現並無差異 (Zhang et al., 2003)，但在2005年Fisiak等人及2006年Janczewska-kazek等人的
結果顯示患有慢性C型肝炎病人表現量高於正常人，並且在治療過程
中 會 逐 漸 下 降 ， 尤 其 是 治 療 成 功 的 病 人(Marek et al., 2005 ； Janczewska-kazek et al., 2006)，而治療失敗的人在治療前及治療結束 後，血清中TGF-β1的表現沒有差異 (Marek et al., 2005)或者是下降 (Janczewska-kazek et al., 2006)。Vascular endothelial growth factor (VEGF)在正常人與HCV病人並無顯著差異 (Janczewska-kazek et al., 2006)，在治療後，治療成功的病人會上升 (由 112.8±10.2 pg/ml至 315.03±29.3 pg/ml，p= 0.043)，治療失敗的病人變化不具意義 (由 172.36 pg/ml至245.83 pg/ml)。Basic fibroblast growth factor (bFGF) 在 正常人與感染HCV病人 (3.3±0.39 pg/ml與4.35±0.58 pg/ml)並無顯著 差異 (Janczewska-kazek et al., 2006)，治療成功的病人會上升 (由 2.51±0.29 pg/ml至15.79±1.8 pg/ml，p= 0.04)，治療失敗的病人變化不 具意義 (由5.94 pg/ml至4.35 pg/ml)，在治療結束後，治療成功在治療
結束的值遠大於治療失敗 (p= 0.04)。Hepatocyte growth factor (HGF) 在HCV病人與正常人並無差異，而治療成功與治療失敗在治療前中後 均看不出差異性 (Anatol et al., 2005）。Epidermal growth factor (EGF)
在治療之前，HCV病人的表現量高於正常人，但治療16週後與正常人 相似，以治療結束後24週與治療前比較，治療成功的並沒有變化，而
治療失敗的則會下降，而治療成功與治療失敗在治療前中後均看不出 差異性 (Anatol et al., 2005）。Thrombopoietin (TPO)在治療前，治療
成功的與正常人蛋白濃度相似，治療失敗的高於正常人及治療成功 者，以治療結束後24週與治療前比較，治療成功的會上升，而治療失 敗的則會下降，而治療成功與治療失敗在治療結束後看不出差異性 (Anatol et al., 2005）。Platelet-derived growth factor (PDGF)，感染HCV
病人會降低血清中蛋白，而治療前，治療成功的會高於失敗的，以治 療結束後24週與治療前比較，治療成功的會下降，而治療失敗的則會 下降，而治療成功與治療失敗治療結束後看不出差異性 (Anatol et al., 2005）。大部分血清中insulin-like growth factor-1 (IGF-1)及insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3)來自於肝細胞的合成，而肝 臟的疾病會造成IGF-1及IGFBP-3蛋白的減少 (Wu et al., 2004)，相對 於正常人，患有慢性C型肝炎血清中的IGF-1及IGFBP-3蛋白的表現量 較低 (Elsammak et al., 2006)。
第四類的細胞激素為leptin、matrix metalloproteinases (MMPs)及 調控MMP的tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)。Leptin與脂肪 代謝有關，會刺激脂肪新生及所需酵素acetyl CoA carboxylase的基因 表現，在感染HCV病人的血清中，leptin的濃度會上升 (Piche et al., 2002；Liu et al., 2005)。Eguchi等人認為leptin在血清中濃度小於8 ng/ml對於HCV的治療成功的機率較高 (89.29%)，反之，治療成功的 機率僅12.5% (Eguchi et al., 2006)。MMPs具有分解膠原蛋白(collagen) 的功能，在細胞中扮演的角色為組織的重建 (tissue remodeling)。Leory 等人利用ELISA觀察血清中的MMP-1、2及9，僅有MMP-9在慢性肝
炎 會 低 於 正 常 人 ，MMP-1及 MMP-2無法區分慢性肝炎與正常人 (Leory et al., 2004)，HCV病患血清中MMP-1表現量低於正常人 (Fisiak et al., 2005)。TIMP能夠調控MMP功能，Benyon等人在1996年
以in situ hybridization 的 方 式 發 現 肝 臟 星 狀 細 胞 (hepatic stellate cells；HSC)中有TIMP-1及TIMP-2的存在。2001年發現肝硬化的肝臟 中TIMP-1及TIMP-2 mRNA的表現量高於正常人 (Lichtinghagen et al., 2001)，HCV患者PBMC中的TIMP-1 mRNA表現量高於正常人 (Zhang et al., 2003)，而以ELISA方式血清中的TIMP-1及TIMP-2，具有慢性C 型肝炎血清中的TIMP-1(Zhang et al., 2003；Leory et al., 2004；Fisiak et al., 2005)及TIMP-2 (Zhang et al., 2003；Leory et al., 2004)高於正常人。