肺腺癌(Lung adenocarcinoma cancer)

由於科技的進步，人類享受了不少科技所帶來的便利性，不過在製造或使

用高科技產物的同時，也產生了許多污染物質，直接或間接地對人類呼吸道、

肺臟造成了傷害，例如工廠與汽機車所排放的廢氣塵埃及吸菸人口持續居高不 下或是一些疾病引發(如肺炎、肺結核、慢性阻塞性肺病)等等因素(Alberg, 2003)，

由於人類長期的暴露在這些污染物質之中，可能是導致肺癌(lung cancer)產生 之原因。另外，除了上述這些環境因素之外，有肺癌家族史之親屬其肺癌發病 率亦會較正常人高(Wu et al., 1996; Nitadori et al., 2006)。癌症是一種錯綜複雜 的疾病，其主要特徵為細胞不斷的增生(不受控制的細胞一直分裂)、細胞轉型 和跳脫正常的凋亡機制等因素，而這些因素亦造就了血管新生、細胞侵襲和轉 移的發生。在過去二十年歐美國家罹患肺癌的人數有逐年增加之趨勢(Liu et al., 2005)，在台灣也是如此，根據行政院衛生署癌症登記相關資料統計，自西元 1982年起，癌症即躍居國人十大死因之首，迄今約三十餘年。由2012年行政院 衛生署指出，肺腺癌則位居國人癌症十大死因之首(行政院衛生署, 2012)，其中 肺癌在男性人口十大癌症死亡率佔居第二名，在女性人口死亡率的第一名 (Jemal et al., 2011)。而世界衛生組織(WHO)指出，人類罹患癌症的死亡率將增 加19%，其中又以肺癌的死亡率增加最多，儘管近年來分子生物及醫療技術有 相當大的邁進，但肺腺癌患者有高達85%以上之存活率無法超過五年(Erridge et al., 2007)。一旦發生轉移不僅是惡化的徵兆，也是一項治療棘手和患者死亡的 主要原因。

由於臨床之化學抗癌藥物及放射線療法對癌細胞治療一段時間後往往會 產生抗藥性，是目前臨床治療上公認的最大困擾。因此，希望藉由分子生物學

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及天然藥物的發展與研究，讓我們對於非小細胞肺癌生長及細胞週期調控之機 制更為清楚明朗，則有助於新的藥物及特異性治療方法之開發，並期許能降低 或輔佐臨床治療藥物對正常細胞之傷害以避免副作用之產生。

1.1.1 肺腺癌之分類與治療

肺癌絕大多數源自於支氣管黏膜上皮，亦可源自於支氣管腺體或肺泡上皮。

臨床上，肺癌在組織學與臨床表現上分為兩種不同的類型，可分為小細胞肺癌 (small-cell lung cancer, SCLC) 及 非 小 細 胞 肺 癌 (non-small-cell lung cancer, NSCLC)兩大類。目前的治療方式包括手術切除、放射線治療、化學治療、免 疫療法 (主要是以輔助性治療，藉由刺激免疫系統活化以降低癌細胞的擴散) 及其他方式，例如服用止痛劑與鎮定劑來控制疼痛或支氣管擴張劑藉以舒緩呼 吸困難之症狀等等。

(一) 非小型細胞肺癌

通常比小型細胞肺癌常見，它的生長與擴散較緩慢，早期的肺癌可以施 以開刀治療，且預後效果亦不錯，甚至完全康復之機會亦很高，即便是已進入 中期，亦可以施用開刀或放射線治療，但是若到了第三期與第四期，則只能藉 由化學治療。根據腫瘤細胞型態分為三種主要的類型，依據發生細胞種類而命 名，有腺癌(adenocarcinomas, ADCs)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinomas, SQCCs)、及大細胞癌(large-cell carcinomas, LCCs)三種類型(Lau et al., 2000)。

「腺癌」在男性肺癌中約佔 37%；而在女性肺癌中約佔 47%，至少可分為 兩種類型，主要源自支氣管的一般腺癌和源自終末細支氣管或肺泡壁的「細支 氣管肺泡癌」。一般腺癌較常出現於上肺葉，長在肋膜下而造成肋膜凹陷。與 鱗狀細胞癌相較下，腺癌的病灶則位於周圍、較小且生長速度較為緩慢，但較 早且較廣泛地進行轉移。在病理診斷上，腺癌可從明顯腺體成分之分化良好型，

與乳頭狀病灶狀態，到偶而出現腺體之實心細胞團塊，而大約 80%腺癌之患者

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均 含 有 黏 蛋 白 （ mucoprotein ），且絕大 多數為甲狀腺轉錄因子 -1 （ thyroid transcription factor-1; TTF-1）陽性。

而細支氣管肺泡癌是腺癌的另一種特殊類型，約占所有肺癌的 1-9%。此 腫瘤可發生在二十幾歲年輕人及老年人上，且男、女性分佈平均。於肉眼下可 明顯觀察出，細支氣管肺泡癌為單一結節（single nodule）或多發性結節（multiple nodules），且幾乎都發生於肺臟的周圍部位，但有時病灶會互相併合，產生肺 炎樣之情況。其特徵主要為高柱狀到立方上皮細胞，沿著肺泡中隔排列，並且 形成乳頭狀結構而伸入肺泡腔。腫瘤細胞常常含有大量之黏蛋白性分泌物，大 部分之腫瘤分化良好，通常可保持原有的肺泡結構。細支氣管肺泡癌包括分泌 黏蛋白的細支氣管細胞、克拉拉氏細胞（Clara cell）、和第二型肺細胞（type II pneumocyte）(Yousem and Beasley, 2007)。另外，非黏液性之（nonmucinous）

細支氣管肺泡癌較不具擴散能力，因此手術切除預後較佳。相反地，黏液性的

（mucinous）細支氣管肺泡癌較易擴散及轉移，並形成衛星腫瘤（satellite tumor），

甚至侵犯整個肝臟組織，外觀上看起來像大葉性肺炎（lobar pneumonia），因 此較難以外科手術來達到根治之效果。

鱗狀細胞癌的前身為原位癌（carcinoma in situ），而更早之前則為鱗狀化 生（metaplasia）或異生（dysplasia）。在男性肺癌中約佔 32%；而在女性肺癌 中約佔 25%，最常見於男性，且和吸煙史有密切相關性。鱗狀細胞癌通常發生 於較大且較靠近中央的支氣管上，但約有三分之一的案例出現在肺部周圍。鱗 狀細胞癌之特性則傾向於局部之蔓延，且轉移之速度與其他形態之肺癌相較下 則較晚，但生長速度則比其他型態的肺癌來的快。在病理診斷上，分化良好

（ well-differentiated ） 之 鱗 狀 細 胞 癌 在 顯 微 鏡 下 可 觀 察 出 「 角 質 化

（keratinization）」或「細胞間橋（intercellular bridge）」。角質化以鱗狀珍珠

（squamous pearl）表現或細胞呈現明顯之嗜伊紅（eosinophilic）且緻密的細胞 質。如果角質化不廣泛但很容易觀察出，就稱之為中等分化之（moderately

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differentiated）鱗狀細胞癌。至於分化不良（poorly differentiated）之鱗狀細胞 癌，則只有局部的角質化了。

「大細胞癌」在男性肺癌中約佔 18%；而在女性肺癌中約佔 10%。大細胞 癌可能是未分化而無法辨認之鱗狀細胞癌或腺癌，少部分是大細胞的神經內分 泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）。在病理診斷上，「大細胞癌」有大 的細胞核且具有明顯的核仁與中等體積的細胞質。而有些腫瘤亦含有細胞內黏 蛋白，且會出現較多的多核細胞（巨細胞癌; giant cell carcinoma），有些有透明 細胞（透明細胞癌; clear cell carcinoma），有些則具有明顯細長的組織學外觀（梭 狀細胞癌; spindle cell carcinoma）。

(二) 小型細胞肺癌

這類型肺癌較少見，其長得迅速且容易擴散轉移至其他器官，不易施以 外科手術方式切除，主要多以化學療法合併放射線治療為主，不過遺憾的事是 經治療緩解後，大多數病例會在兩年內會復發，而復發後對治療便會產生抗藥 性。

文獻指出，非小型細胞肺癌在肺癌中約佔了75-85％，大約有70%患者在被 診斷出肺癌時大多都已屬晚期了(Greenlee et al., 2001; Shieh et al., 2010)，而且 具有惡性的侵襲能力和轉移特性(Shivapurkar et al., 2003; Wang et al., 2009)，因 此，診斷出肺腺癌之患者有高達85%以上，其存活率均無法超過五年(Erridge et al., 2007)。治療肺癌之化療藥物包括: Antimetabolites (gemcitabine)、Cisplatin、

Taxanes (paclitaxel、docetaxel)、Topoisomerase I inhibitors (irinotecan、topotecan)、

Vinca alkaloids (vinorelbine)等，而目前使用於治療非小型細胞癌患者之一線藥 物主要為鉑類藥物，並結合紫杉醇類或細胞毒性劑(如:健擇注射劑或溫諾平注 射劑)之輔助治療。Cisplatin與 Carboplatin 為目前最常使用的鉑類化學治療藥 物，廣泛使用於治療各種癌症，包括肺癌。雖然Cisplatin 被廣泛地使用在許多 癌症的治療上，但也具有嚴重的副作用，包括腎毒性、神經毒性、耳毒性、噁

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心與嘔吐，而結合鉑類與化學療法相互使用下，雖能提高肺癌患者之總體存活 率與生活品質，不過一年之存活率仍然只有29%。主要是因為目前在使用鉑類 這藥劑癌細胞往往會有抗藥性之產生(Rabik and Dolan, 2007)，因此，癌症患者 在執行化學治療時常會衍發出抗藥性之問題而最終導致化療失效。

1.1.2 上皮生長因子接受器

「上皮生長因子接受器」(Epidermal growth factor receptors, EGFR)，其分 子量約為170 kDa，是屬於人類EGFR 蛋白質家族的四個成員之一，在調節細 胞增生、分化、發育與癌變發生上扮演其重要之角色(Zandi et al., 2007)。如圖1 所示，EGFR 受到上皮生長因子的刺激時，例如EGF 結合到EGFR，會活化 EGFR 並與EGFR 蛋白質家族的各種成員在細胞膜上形成不同的蛋白質雙聚 體(dimer)，且會活化它位於細胞質內側的酪胺酸激酶活性，並引發一系列的訊 息傳遞。在許多上皮細胞癌中，特別是非小型肺細胞癌，其EGFR 有過量表現 之情形因而促使細胞生長不受控制(Klijn et al., 1992; Salomon et al., 1995)。然而，

在EGFR 過度活化的肺癌細胞中經常會對化療藥物產生抗藥性，其中50%原因 為EGFR 上產生第二個突變(T790M)(Kosaka et al., 2006)，使得癌細胞足以耐受 抑制劑之治療。過去亦有研究指出，非小型肺癌細胞株具有多種抑癌基因及促 進腫瘤成長蛋白之突變情形，例如：Epidermal growth factor receptor (EGFR)、

Kirsten-ras-2 (K-RAS)、Tumor suppressor protein 53 (p53)，造成非小型肺癌細胞 生長週期失控，進而使細胞增生情形不受控制(Scagliotti et al., 2004; Malumbres and Barbacid, 2009)。根據國家衛生研究院的研究指出，台灣非小型細胞肺癌的 病患中，EGFR 基因的變異幾乎都是集中發生於腺癌中，且比例遠高過於西方 國家之病患。這也顯示上皮生長因子受接受器(EGFR)基因的突變不但可能與 國人肺腺癌的發生有密切之關係，且本地發生肺腺癌的主要機制很可能與西方 國家病患有所不同，是一種有本土特色的致癌機制。而由於目前的傳統治療方

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式有限，因此發展新式治療方法與更精確有效地治療早期肺癌診斷分子標記物，

以減少非小細胞肺癌的發病率及病人的預後和有針對性的治療是當務之急。

圖 1、(A)正常細胞與(B)EGFR 突變之肺癌細胞的 EGFR 訊息傳遞路徑 (曾嶔元, 2010)