肺高壓簡介

肺高壓的主要定義為休息時右心導管測量平均肺動脈壓高於 25 mmHg[22]。

根據各種不同的血流動力參數，包括肺動脈壓力、肺動脈楔壓、心輸出量、舒張壓 力差和肺血管阻力等，又可將肺高壓定義為微血管前肺高壓（pre-capillary PH）、微 血管後肺高壓（post-capillary PH）、單純微血管後肺高壓（isolated post-capillary PH）

及合併微血管後及微血管前之肺高壓（combined post-capillary and pre-capillary PH）

對應的臨床分類詳見表一[2]。

肺高壓的臨床分類始於 1988 年第二屆肺動脈高壓世界會議提出 Evian-Venice 分類法[23]，基本架構以臨床症狀、病理變化、血液動力學特性及治療策略等為依 據，將肺高壓分成五大類，並且不斷地的提出更新，目前最新版本的 2015 年歐洲 心 臟 學會 （European Society of Cardiology; ESC ）和歐洲呼吸學會 （European Respiratory Society; ERS）發表的最新的肺高壓診斷及治療指引準則（Guidelines for the diagnosis and treatment of PH）的分類詳見表二[2]：（1）肺動脈高壓；（2）由左 心疾病引起的肺高壓（PH due to left heart disease）；（3）由肺部疾病/缺氧引起的肺 高壓（PH due to lung diseases and/or hypoxia）；（4）慢性血栓栓塞性肺高壓以及其 他肺動脈阻塞（chronic thromboembolic PH and other pulmonary artery obstructions）；

（ 5 ） 病 因 不 明 或 多 重 病 因 的 肺 高 壓 （ PH with unclear and/or multifactorial mechanisms）。

而根據致病原因第一類肺動脈高壓又可分為四類：（1.1）原發性肺動脈高壓，

大部分為偶發性無特定致病原因，有部份病患與 BMPR2（bone morphogenetic protein receptor type II）基因突變相關，此基因突變會導致細胞異常生長、不斷分 裂以及無法凋亡，使肺血管平滑肌過度增生，造成肺動脈高壓[24]；（1.2）遺傳性 肺動脈高壓，與基因遺傳有關，有家族病史，其中 80%的遺傳性肺動脈高壓患者被

檢測出 BMPR2 基因異常，另外約 5%和 ALK1、endigin、smad9、CAV1、KCNK3 等基因有關， ALK1、endigin、smad9 此三種基因與細胞生長、增殖與凋亡相關；

CAV1 則與內皮細胞膜小窩（caveolae）相關；KCNK3 則和細胞膜上鉀離子通道相 關[5]，這些基因與內皮細胞增生、血管增長及血管收縮/放鬆功能有關，若產生異 常會造成血管阻力增加，導致肺動脈壓力上升；（1.3）毒物或藥物所引起的肺動脈 高壓，目前已知有關的藥物包括 Aminorex、Fenfluramine、Dexfenfluramine 等食欲 抑制劑，會增加肺動脈高壓的發生率，但致病機轉仍不明確；（1.4）與其他疾病相 關的次發性肺動脈高壓，常見的疾病包括先天性心臟病、結締組織性疾病，其餘較 少見的有肝門靜脈高壓、感染後天免疫缺乏病毒、血吸蟲病等[3-5]。

二、流行病學

目前肺高壓的流行病學尚缺乏全球性的資料，最近一篇由荷蘭的學者 Moreira 等學者所發表研究顯示，肺高壓的盛行率高達 2.5%，且年紀越大盛行率越高[25]。

由於肺高壓可作為一個獨立的疾病或是由其他慢性疾病（以左心疾病以及肺疾病 佔多數）所引發，因此不同分類的肺高壓盛行率差異相當大，左心疾病或肺疾病引 起之肺高壓佔了大多數的病例，而第一類肺動脈高壓及第四類慢性血栓栓塞性肺 高壓則是相當罕見[26]。而在歐洲第一類的肺動脈高壓每年每百萬成年人口中發生 2.4 至 7.6 位個案，盛行率為每百萬人口有 15 至 50 位個案[27]。法國研究顯示肺 動脈高壓患者中有 39.2%為原發性肺動脈高壓，其中 3.9%具有家族病史，次發性 肺動脈高壓中患有結締組織疾病佔 15.3%，先天性心臟病佔 11.3%，肝門靜脈高壓 佔 10.4%，厭食症所引起的佔 9.5%，感染人類免疫缺乏病毒佔 6.2%[28]。中華民 國肺動脈高血壓關心協會資料則顯示，台灣的總個案數大概 300 至 500 例左右，

原發性佔其中約三分之一至一半[29]。

三、臨床症狀及病理變化

疾病初期患者休息時症狀通常並不明顯，大部分患者僅會在運動時出現呼吸 困難與費力的症狀[30-32]。由於肺動脈壓力上升增加，對右心產生負荷後會逐漸發 展成右心衰竭，此時會出現靜脈充血伴隨下肢水腫或腹脹，同時也可能因右心室適 應性肥厚造成冠狀動脈受到壓迫，使冠狀動脈血流減少產生心絞痛的症狀；當心輸 出量開始減少後，病患則可能出現運動暈厥的情形[31]。

原發性肺動脈高壓為偶然發生的，病理病變主要影響遠端肺動脈小血管，包括 血管中層增厚、內膜增生、纖維化、外膜增厚、叢狀病變、擴張性病變和血栓性病 變等。肺血管阻力增加涉及不同機制，包括血管收縮、肺血管內膜增生、阻塞性血 管壁重塑、發炎和血栓形成。肺動脈高壓具有多種病理，目前認為內皮細胞功能缺 損是其中重要的角色，但發病機制仍然未知。血管內皮細胞功能不良導致血管收縮 與舒張物質不平衡及增生物質過度分泌，使血管內皮細胞和平滑肌細胞增殖或減 少血管細胞凋亡。這些異常不只造成血管阻力增加，也加速不正常的血管重塑，最 後導致肺動脈高壓[4, 33]。

結締組織性疾病相關的肺動脈高壓可能與免疫系統產生抗內皮細胞抗體有關 [34] 。 由 於 免 疫 功 能 過 度 活 躍 ， 引 發 一 連 串 的 發 炎 反 應 ， 轉 化 生 長 因 子 -β

（transforming growth factor beta; TGF-β）刺激纖維細胞增生，導致膠原酶和膠原合 成增加，刺激血管內皮生長因子分泌使血管異常增生，另外因患者肺部的巨噬細胞 過度活動，刺激轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor; TNF-α）、血 小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor; PDGF）以及纖連蛋白（fibronectin）， 因此臨床影像上可見到病患有肺部纖維化表現。而肺血管病變中可看到平滑肌肥 厚，外膜和內膜增生、原位血栓形成和/或叢狀病變。此外也可在患者的肺動脈小 血管發現發炎細胞，如淋巴細胞、巨噬細胞、白細胞度、免疫球蛋白和補體沉積[35-37]；以上病變造成肺部血管阻力升高導致肺動脈高壓。臨床檢查中結締組織性疾 病相關的肺動脈高壓患者的平均肺動脈壓（45-47 mmHg）及血管阻力較原發性肺

動脈高壓（53 mmHg）低，也有較多心包膜積液，因而導致心臟肥大[38, 39]。其他 如後天免疫缺乏症候群、肝門靜脈高壓引起的肺動脈高壓則較為少見，其病理變化 大致相同。

先天性心臟病患者根據統計約有 4-28%會發展成肺動脈高壓[40] ，由於心臟 異常使肺部血流增加、肺血管壓力增大導致異常的剪應力、管壁彈力和內皮功能失 調，並且使血管活性介質的分泌改變，如內皮素-1（endothelin-1），前列腺素和一 氧化氮，導致血管收縮，而血管內皮異常和纖維細胞生長因子促進血管平滑肌肥大 和增生，並增加細胞內的基質沉積，以上原因使得肺血管阻力上升，若沒有於適當 治療，就可能導致不可逆的肺動脈高壓，且因嚴重肺動脈高壓會發展成艾森門格綜 合症（Eisenmenger's syndrome），使得患者預後更差[40-42]。

四、肺高壓的診斷、治療及預後

疑似肺高壓的病患需進行一系列檢查以確定相關病因，釐清肺高壓的臨床分 類並確認診斷[4, 22, 31]。檢查包括心電圖，可判斷右心室是否肥大或受損及右心 房是否有擴張情形。心臟超音波是初步判斷及後續治療效果評估常用的工具，可提 供包括心臟缺損、心臟功能及瓣膜狀況等資訊，並可估算肺動脈壓力。胸部 X 光 檢查可用於排除肺部疾病引起的肺高壓，而晚期的病患可透過 X 光檢查看到右心 房及心室擴大的情形。肺功能檢查能檢查出潛在的肺部疾病，排除肺部疾病引起的 肺高壓，也能協助評估肺高壓的嚴重程度。電腦斷層掃描能清楚顯示肺實質影像，

並可發現肺部血管中的血塊。血液測試能得知血中氧氣含量、肝腎功能，及是否長 期缺氧導致紅血球增多；其他生化免疫檢查可協助判斷肺動脈高壓是否和結締組 織疾病相關。若要準確得知肺動脈壓力則需要透過右心導管檢查，可提供肺動脈收 縮壓、舒張壓、平均動脈壓、右心房壓力、心輸出量、肺動脈楔壓等參數，是用於 確診肺高壓患者的標準工具。若要瞭解病患的運動能力，則使用六分鐘行走測試距 離或症狀限制性運動測試作為運動功能測試或療效評估。

近期有許多肺動脈高壓患者的治療藥物發展，主要藥物作用的途徑可分為內 皮途徑、一氧化氮途徑、前列腺環素途徑，及血小板衍生的生長因子途徑。根據不 同的作用途徑，使用的藥物大致分為以下三類：內皮素接受器拮抗劑（endothelin receptor antagonists）、第五型磷酸二酯脢抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitors;

PDE5 inhibitors）和前列腺素衍生物，但每種藥物皆有其副作用，例如內皮細胞拮 抗劑可能會導致畸胎、肝毒性、貧血；服用第五型磷酸二酯脢抑制劑病人有可能有 頭痛、臉潮紅及流鼻血等副作用；前列腺環素藥物的治療效果雖好，但因為有較大 副作用，常見的如面潮紅、噁心、腹瀉及疼痛的問題，通常會被選擇作為最後一線 治療藥物。支持療法包括口服抗凝血劑、利尿劑、氧氣治療、毛地黃。合併療法主 要是合併多種治療藥物，但藥物的交互作用、長期安全性，及療效仍不充足[3, 4] 。

次發性肺動脈高壓患者除了要承受肺動脈高壓治療藥物的副作用外，還需服 用本身疾病治療的藥物，藥物之間可能產生交互作用而影響治療效果，例如 HIV 治療藥物 HIV protease inhibitor 會影響肺動脈高壓治療藥物 sildenafil 的效果，患者 可能需調整劑量或考慮使用其他藥物。整體而言，雖然目前已有許多藥物療法，但 多數治療效果仍不明確，肺臟移植仍是治療失效後的唯一選擇[2, 43] 。

有關肺動脈高壓患者存活率，美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）

的調查顯示，未經治療的肺動脈高壓患者其 1 年、3 年及 5 年的存活率分別為 67%、

45%及 37%，經治療者一年存活率高達 91%[44]。法國調查接受治療的肺動脈高壓

45%及 37%，經治療者一年存活率高達 91%[44]。法國調查接受治療的肺動脈高壓