胰島素敏感性

一、胰島素及其功能

胰島（蘭格爾翰斯島，英語：Islet of Langerhans）在1869年由德國病理學家 保羅·蘭格爾翰斯(Paul Langerhans)所發現，故又稱「蘭氏小島」，在人體當中約 有一百多萬個。胰島是胰臟裡的島狀細胞團，由一群分泌激素的細胞所組成。胰 島的直徑是50-500μm之間，每個胰島含有約1000個細胞，胰島細胞形狀特殊，

在顯微鏡下，胰島細胞會聚在一起，成為一坨坨的，它和胰臟其他的細胞長的不 一樣，看起來就像一個個漂浮在胰臟裡面的小島，所以就稱為「胰島」(Banting &

Best, 1922)。

1922年，Banting與Best學者發現了胰島素(insulin)，為人體重要的荷爾蒙之 一，由胰臟內的胰島β細胞分泌，與身體葡萄糖的代謝與恆定有關，分別在脂肪、

肝臟、心臟、腎臟及中樞神經系統等組織細胞中調節葡萄糖的代謝，並可同時抑 制肝臟製造葡萄糖，提升脂肪組織細胞與肌肉細胞吸收葡萄糖的速率。在脂肪及 肌肉細胞中，葡萄糖載體(glucosetranspoter-4, GLUT4)是葡萄糖的轉運蛋白，胰 島素可以刺激GLUT4以清除血液中的葡萄糖。而胰島素亦會影響脂肪的代謝，

透過增加肝臟與脂肪細胞脂肪的合成，與減少脂肪組織細胞和肌肉細胞分解三酸 甘油酯，來促進三酸甘油酯的合成與抑制脂肪酸的溶解的功能（陳金柱、李思遠、

郭宗正，2006）。胰島素是體內調控血糖的重要荷爾蒙，當體內不再分泌胰島素、

胰島素分泌不足或是胰島素無法被身體所利用時，就會引發糖尿病。

二、胰島素敏感性

在某程度上，體內清除特定濃度血糖所需胰島素濃度之多寡稱之為「胰島素 敏感性」，當所需之胰島素濃度較低時，其敏感度較高；反之，所需之胰島素濃 度較高，則胰島素敏感性較低。以往胰島素敏感性的測量方法複雜、費時且具侵 入性，於是許多間接測量的方法紛紛發展出來，如：Matthews 等學者（1985）

提出的 HOMA 胰島素敏感性指數； Katz 等學者（2000）提出的胰島素敏感性 QUICKI 指數及 McAuley 等（2001）提出的胰島素敏感性 McAuley 指數；Matsuda 與 DeFronzo(1999)提出的胰島素敏感性指數(Insulin sensitivity index, ISI)。其中 Matsuda 學者的 ISI 指數是專門針對葡萄糖耐受度測驗(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)所做的一種胰島素敏感性指出，亦有學者指出 Matsuda 指數與真實的 全身胰島素敏感性有高相關(Soonthornpun et al., 2003)，故我們選擇 Matsuda 的 ISI 作為評估胰島素敏感性的指標，其公式如下：

(Matsuda & DeFronzo, 1999) 此外，並以所有受試者空腹血糖值及胰島素為基準線，計算與各連續點所圍成的 面積作為葡萄糖曲線下面積(glucose area under curve, GAUC)及胰島素曲線下面 積(insulin area under curve, IAUC)，其面積愈大分別代表葡萄糖吸收能力愈差或 胰島素敏感性愈低。

三、胰島素阻抗

胰島素阻抗(insulin resistence)一詞最早出現在 1922 年，用來描述糖尿病病患 有時突然需要增加大量的胰島素來控制高血糖的狀態（潘恆嘉、黃國晉、陳慶餘，

2006），1986 年，Revean 學者用來描述身體對胰島素的反應性(responsiveness)與 敏感性(sensitivity)降低的現象 (Reaven,1988)。其基本的定義為在胰島素正常濃 度下、對於脂肪、肌肉、肝臟等組織細胞的反應下降(陳金柱等，2006)。研究顯 示發生胰島素阻抗的因素與身體活動量減少、老化、基因及環境等因素有關 (Saltiel, 2000) 。胰島素阻抗被認為是第二型糖尿病的前兆，也是許多代謝疾病 如心血管疾病、高血壓、高血脂、肥胖、中風的共同特徵。國內臨床針對胰島素 阻抗用以下特徵顯示：

(1) 空腹血糖偏高（介於 110-125 mg/dL）

(2) 葡萄糖不耐

(3) 高 TG（≧150 mg/dL）

(4) 低 HDL-C（＜45 mg/dL）

(5) 高尿血酸症等

美國內分泌學協會/美國臨床內分泌學協會（American College of

Endocrinology / American Association of Clinical Endocrinology，ACE/AACE）對 胰島素阻抗症候群特徵所以下定義，當個體出現下列危險因子時，就有可能發展 為胰島素阻抗：

(1)體重過重或肥胖（BMI≧25 kg/㎡）

(2)高 TG 水準（TG≧150 mg/dL）

(3)HDL-C：男生＜40 mg/dL、女生＜50 mg/dL (4)高血壓≧130/85mmHg

(5)口服葡萄糖兩小時後耐受度的測試，血糖濃度≧140 mg/dL，空腹血糖濃度介 於 110 mg/dL 和 126 mg/dL 之間。

並指出胰島素阻抗和一些高血壓、血脂惡化和糖尿病併發症的構成要素有密切的 關連，且扮演很重要的角色（Kendall ＆ Harmel, 2002）。

Saltiel（2000）學者指出胰島素阻抗可以分為以下三個階段：

(1) 胰臟 β 細胞分泌較多的胰島素(hyperinsulinemia)，代償胰島素效率的衰退，

此時血糖仍維持正常(euglycemia)。

(2) 第二階段是雖然分泌較多的胰島素代償，仍無法維持正常血糖，因此病患會 出現高胰島素、高血糖(hyperglycemia)或葡萄糖耐受度受損的症狀（impaired glucose tolerance，IGT）。

(3) 第三階段是胰臟 β 細胞出現衰竭，以致於無法分泌足夠的胰島素代償，因此 產生胰島素不足(hypoinsulinemia)及高血糖的現象，而逐漸發展成為第二型糖 尿病和其他慢性疾病。

而以上三個階段發生的情形會交互影響，當胰島素敏感性下降，造成胰島素阻抗 現象時，體內代謝會失去平衡，進一步導致血脂異常、血液異常凝固、血管硬化

（血管阻抗性增加）、血液循環不良與體重增加（McFarlane et al, 2001; Saltiel,

2000），縱使未形成第二型糖尿病或心血管疾病，也容易產生與代謝症候群

( Metabolic Syndrome )相關疾病，因此胰島素阻抗可說是大部分慢性疾病的元兇。

四、胰島素降血糖的機轉

DeFronzo（1988）指出，胰島素透過以下三個方式調控體內葡萄糖衡定：1.

與肝臟細胞的特定接受器結合，以促進肝醣的產生。(Hepatic glucose production, HGP)。2.胰島素刺激內臟組織(肝臟、胃、腸)以促進葡萄糖的吸收。3.胰島素刺 激周邊組織（肌肉）促進葡萄糖的吸收(DeFronzo, 1998)。胰島素為細胞外的賀 爾蒙，本身無法進入細胞，亦無法控制細胞內酵素的活性，必須先作用於目標細 胞（target cells）的細胞膜表面上，與細胞膜上的專一接受器（specific receptors）

結合，完成與細胞間的通訊作用，而這細胞膜上之接受器稱之為胰島素受體

（insulin receptor，IR）。Freychet 與 Cuatrecasas 學者(1971)，應用碘 125 標示出 胰島素證明胰島素接受器的存在，並發現 IR 位於細胞膜外層，是一種穿膜的酪 氨酸激酶（tyrosine kinase），由兩個 α 及兩個 β 醣蛋白次單位以雙硫鍵連接而組 成，數目有限且對胰島素具專一性。胰島素與 α 次單位結合後，活化 β 次單位上 的 tyrosine kinase，便產生一系列的磷酸化作用（phosphorylation）來吸引胰島素 接受器受質（insulin receptor substrate，IRS）靠近。IRS 能夠吸引磷脂醯肌醇 3-激酶（phosphatidyl-inositol 3-kinase，PI3-K）的聚集靠近（簡盟月、吳英黛，2006）， PI3-K 可以活化形成磷脂醯肌醇 3 磷酸（phosphatidyl-inositol 3 -phosphate，

PI3-P），藉由增加的 PI3-P 進而調控磷酸肌醇依賴激酶（phosphoinositide

-dependent kinase，PDK），PDK 是第一個被描述作為磷酸肌醇依賴絲氨酸/蘇氨 酸激酶（phosphoinositide -dependent serine / threonine kinase）的催化劑，同時也 活化絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，包括原型蛋白質激酶 A、G、C（prototypes protein

kinase A、G、C，PKA、PKG、PKC）家族成員和原型蛋白質激酶 B（prototypes protein kinase，PKB），而 PKB 又稱為 Akt，在胰島素刺激葡萄糖運送的傳遞過 程中是一個重要的分子結構（Farese, Sajan, ＆ Standaert, 2005），因為 Akt/PKB 可以活化下游的 AS160 分子，這是一個小型的 G 蛋白分子，可以協助 GLUT4 囊泡的形成，並促使 GLUT4 轉位到細胞膜以及對細胞膜融合作用有關鍵性的連 結，進而執行葡萄糖到細胞膜的轉運任務（Krook,Wallberg-Henriksson, ＆ Zierath,

2004）。GLUT4 由細胞質移動到細胞膜，便可將循環中的葡萄糖攝取進入細胞

內，使血糖下降（Rhodes ＆ White, 2002）(圖 2-1)。

葡萄糖為所有動物細胞都能使用的主要能源，由於葡萄糖是親水性分子，無 法直接穿越細胞膜表面，必須需要特別的蛋白質協助才能穿越細胞膜供細胞吸 收、儲存與利用，而這些特別的蛋白質稱之為葡萄糖轉運體(glucose transporter；

GLUT )（郭家驊等，2010）。葡萄糖轉運體（glucose transporter，GLUT）目前已 知有十四種，依照發現順序分別命名，GLUT4 是最重要的葡萄糖傳輸者，主要 分布於心臟、骨骼肌及脂肪細胞（唐正乾、陳滄山、徐維信、許世元，2006）。

GLUT4 轉位作用是由 GLUT4 囊泡的停泊（docking）以及完成對細胞膜的融合

（fusion）（Pessin ＆ Saltiel, 2000），使葡萄糖得以藉由 GLUT4 載體進入到細胞 內。在缺乏胰島素刺激下，90% GLUT4 會貯存在細胞內貯存小泡中，但若有胰 島素作用下，Akt 或 protein kinase C 會刺激貯存小泡轉位至細胞膜，增加膜上傳 輸子數目，增加葡萄糖最大傳輸速率。

圖 2-2 胰島素降血糖機轉路徑圖，取自 Turband, & Hajduch(2011)