胰島素

一、胰島素簡介

胰島素係由胰臟蘭氏小島上之 β 細胞所分泌，是分子量約為 6000kD 的蛋 白質。由 A、B 兩個胜肽鏈組成，人類之胰島素 A 鏈含 11 種 21 個胺基酸；

B 鏈含 15 種 30 個胺基酸，共 16 種 51 個胺基酸所組成，此兩鏈經兩個雙硫 鍵( disulfide bond ) 相連結形成胰島素分子 ( 林，1986 ) 。而胰島素是人體唯一 降低血糖的激素，也是為一同時促進醣類、脂肪和蛋白質合成的激素。簡單地說，

胰島素的生理作用是降低血糖、促進能量儲存以及刺激細胞生長和分化 ( Rosen，

1987 ) 。

二、胰島素之作用

胰島素為同化性荷爾蒙 ( Anabolic hormones ) ，其主要作用為促進身體各種 細胞對醣類、脂肪、蛋白質三大營養素之利用、合成與儲存。雖然胰島素對許多 組織均有影響，但對於胰島素調控能量儲存，主要以肝臟、骨骼肌與脂肪細胞為 其作用之目標器官。進食後，胰臟 β 細胞便會分泌胰島素，促進骨骼細胞、脂 肪細胞對於葡萄糖之攝入( Glucose uptake ) ，使葡萄萄進入細胞內供細胞利用產 生能量。多餘的能量會藉由增加肝醣合成 ( Glycogen synthesis ) ，使葡萄糖以肝 醣之形式儲存於肝臟及肌肉細胞；或藉由增加脂肪酸合成，以三酸甘油脂的形式 儲存於脂肪細胞中；也會藉由增加蛋白質合成作用，促使肝臟細胞進行蛋白質合 成之作用，如圖 2-1 所示 ( Saltiel et al.， 2001 ) 。除調控身體代謝之外，胰島 素還可調控細胞正常生長與發育、促進血管舒張、抗發炎 ( anti-inflammatory ) 、 抗氧化 ( anti-oxidation ) 之功能 ( Dandona et al.，2001；Dandona et al.，2005 )

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圖 2-1、胰島素調節之代謝作用。

Figure 2-1. The regulation of metabolism by insulin. ( Saltiel and Kahn，2001 )

三、胰島素於細胞層次之作用

胰島素於人體中主要之標的目標有三：分別為肝細胞、脂肪細胞與肌肉細胞，

細胞膜上皆分布胰島素受器 ( insulin receptor ) ，當胰島素與其受器結合後，會促 使受器上之殘基進行 tyrosine phosphorylation ，而引發一連串的分子磷酸化 ( phosphorylation ) 、去磷酸化 ( dephosphorylation ) 作用，因此產生下游一連串 的訊息傳遞反應，最終使細胞內之葡萄糖轉運蛋白 ( glucose transporter ) 轉移 ( translocation ) 至細胞膜上，協助細胞葡萄糖之攝入 ( glucose uptake ) ，如圖 2-2 所示 ( Saltiel and Kahn， 2001 ) 。

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圖 2-2、胰島素訊息傳遞路徑。

Figure 2-2. Signal transduction in insulin action. ( Saltiel and Kahn，2001 )

四、胰島素訊息傳遞路徑

胰島素藉 由影 響胰島 素受器間 的訊 息傳遞 來調控葡 萄糖 的合成 與釋放 ( Bergman and Ader， 2000 ) 。在肝臟中，胰島素藉由去磷酸化之方式抑制 cAMP-dependenet protein kinase ( PKA ) 、Glycogen synthase kinase 3 ( GSK3 ) ( Cross et al.，1995 ) 或提高 Protein phosphophatase ( PP1 ) 活性 ( Brady et al.，

1997 ) ，提高肝醣生成之速率，進而增加細胞葡萄糖之攝入。

肝 臟 中 胰 島 素 藉 由 磷 酸 化 ( phosphorylation ) 及 去 磷 酸 化 ( dephosphorylation ) 來調控胰島素受器間的訊息傳遞及酵素蛋白質基因的表現 ( Mittelman et al.， 2005 ) 。胰島素訊息傳遞可區分為三個層次來探討 ( Okada et al.， 1994；Shepherd and Kahn，1999 )：

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1. 第 一 層 次 ： β-subunit 經 autophosphorylation 後 ， 將 insulin receptor substrate-1 ( IRS-1 ) 磷酸化，而 IRS-1 以 phospho-tyrosine 形式與具有 Src homology 2 domain ( SH2 domain ) 的 phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3-K ) 等蛋白質結合。

2. 第 二 層 次 ： IRS 活 化 p85/p110 複 合 體 ， 進 而 依 序 活 化 phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3-K ) 、 AKT ( protein kinase B，PKB ) ；IRS 亦能活化 Grb2/SOS 複合體、 Ras 以及 MAP kinase。

3. 第三層次：執行胰島素之訊息，包括促使轉運蛋白異位 ( translocation ) 、 調控肝醣生成、糖質新生作用、脂質合成與細胞增生等。

(一) 胰島素受器 ( Insulin receptor， IR )

胰島素受器 ( Insulin receptor, IR ) 屬於受體酪胺酸激酶 ( receptor tyrosine kinase ) 中的一個次家族 ( subfamily ) ，是由 2 個 α 次單元 ( α-subunit ) 與 2 個 β 次 單 位 ( β-subunit ) 組 成 的 四 聚 體 醣 蛋 白 ( Bjӧrnholm and Zierath， 2005 ) 。當胰島素與受器結合後，位於細胞膜外 的 α 次單元會產生構型改變而聚集，因而刺激 β 次單元體內在酪胺酸激酶 之活性，而引發 β 次單元上 tyrosine 的自體磷酸化 ( autophosphorylation ) ， 進一步產生一連串磷酸化反應而傳遞訊息 ( Butler and LeRoith，2001 )。

(二) 胰島素受器基質 ( Insulin receptor substrate，IRS )

目前已知胰島素受器基質至少有九種，其中四種是胰島素受體基質 ( IRS1-4 ) ， 其 他 則 是 Gab-1 、 p60^dok、 Cb1 、 APS 及 Shc 的 同 型 體 (Homomultimeric complexes ) ( Pessin and Saltiel， 2000 ) 。這些蛋白質磷酸 化後便能連接下游的效應分子，而活化不同的下游路徑 ( Marchand-Brustel et al.，2003 )。

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(三) 磷酸肌醇 3 激酶 ( Phosphatidylinositol-3-kinase，PI3-K )

PI3K 在胰島素訊息傳遞中扮演非常重要的角色，其活化後可傳遞多 種 訊 號 。 PI3K 可 以 催 化 phosphoinositides 3 號 位 置 磷 酸 化 ， 形 成 phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphates ﹝ PI ( 3,4,5 ) P3 ﹞ 。而 ﹝ PI ( 3,4,5 ) P3﹞ 會與含有 pleckstrin homology ( PH ) domains 的訊息蛋白 結合，改變其活性或細胞內位置，促使 PI3K 下游 serine/ threonine kinase 的 AKT 活化 ( Lietzke et al.，2000 ) 。當 PI3K 作用被阻斷時，會抑制了 胰島素刺激葡萄糖吸收、肝醣、脂肪和蛋白質合成及基因表現調控等作用 ( Cichy et al.，1998 ) 。

(四) AKT/蛋白激酶 B ( protein kinase B；PKB )

AKT ( protein kinase B ) 為 AKT protooncogene 的 產 物 ， 屬 於 PI3P-dependent serine/threonine kinase 的一員 ( Bellacosa et al.，1991 ) 。 AKT 一旦被上游的 PI3K 活化後，便會脫離細胞膜而被釋放進入細胞質內，

形成一個具有活性的訊息分子。研究顯示， AKT/PKB 的活化會影響胰島 素刺激葡萄糖轉運、肝醣合成 ( Cross et al.，1995 ) 、細胞存活與蛋白質合 成 ( Kido et al.，2000 )。

(五) 葡萄糖轉運蛋白 ( Glucose transporter，GLUT )

葡萄糖轉運蛋白是由一個基因群轉錄合成而來，在人體中表現的葡萄 糖轉運蛋白其結構為 α-螺旋結構 ( α-helice ) 往返穿越細胞膜間，於細胞內 側形成五個環狀結構；而在細胞外側形成六個環狀結構，而葡萄糖轉運蛋白 的 C 端與 N 端皆位於細胞內側 ( Olson and Pessin，1996 ) ，如圖 2-3 所 示。

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圖 2-3、葡萄糖轉運蛋白之基本構型。

Figure 2-3. Schematic model of glucose transporter. ( Mueckler，1994 )

哺乳動物的細胞有兩種運送葡萄糖的方式 ( Bell et al.，1990 ) ：於小腸 和腎臟上皮細胞刷狀緣 ( brush border membrane ) 是利用主動運輸方式，由 鈉-葡萄糖轉運蛋白 ( Na⁺-glucose cotransporter ) 來運輸葡萄糖；其他的細胞 則以輔助性滲透 ( facilitative diffusion ) 之被動運輸方式，經由葡萄糖轉運蛋 白( glucose transporter；GLUT ) 來運送葡萄糖，如圖 2-4 所示。

圖 2-4、小腸上皮細胞葡萄糖運送方式。

Figure 2-4. Transport of glucose in intestinal epithelium.

( Scheepers et al.，2004 )

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依其 DNA 序列發表順序命名，目前已知的葡萄萄轉運蛋白共有 12 種，

依序分別為 GLUT-1、GLUT-2、GLUT-3 至 GLUT-12，12 種具相同功能性 的同分異構型 ( functional isoforms ) 。經由胺基酸序列比對得知，其彼此間 存在著 39-65%相似性，根據序列相似性和片段的性質將他們分為三個 Class：

Class 1 ( GLUT1-4 ) 、Class 2 ( GLUT5,7,9,11 ) 、Class 3 ( GLUT6,8,10,12 ) ( Scheepers et al.， 2004 ) 。這些 GLUT 個別分布在不同組織中，詳細 GLUT 分布的組織位置，如表 2-1 所示。其分布於不同組織中，也具不同的功能，

其中 GLUT-1 和 GLUT-3 負責基礎葡萄糖的攝入，它們於細胞膜上不受胰 島素刺激而改變；而 GLUT-2 負責肝臟細胞雙向葡萄糖運輸，其數量也不受 胰島素調控； GLUT-4 對胰島素濃度的變化非常敏感，當血液中胰島素濃度 上升時， GLUT-4 於細胞膜上的表現量也會顯著增加，加速葡萄萄運送至細 胞內。骨骼肌及脂肪組織中含有 GLUT-4 ，是葡萄糖利用及儲存的兩大組織，

深受胰島素濃度影響；但肝臟、大腻與紅血球均無 GLUT-4 的存在，因此對 胰島素濃度變化較不敏感。有學者認為胰島素阻抗現象可能是因 GLUT-4 不 正常的合成或活性改變所致 ( Baldwin，1993 ) 。

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表 2-2、輔助性葡萄糖轉運蛋白種類。

Table 2-1. Facilitative glucose transporters Isoform Tissue

GLUT1 placenta, brain ( blood-brain barrier ) , erythrocytes, adipose and muscle GLUT2 liver, islet cells, kidney and small intestine

GLUT3 brain(neuronal), testis, kidney, liver and heart GLUT4 adipocytes, muscle and heart

GLUT5 intestine, muscle, brain and adipose GLUT6 brain, spleen, peripheral leukocytes GLUT7 liver, intestine, testis and prostate

GLUT8 brain(neuronal), testis, blastocysts, muscle and adipocytes GLUT9 liver and kidney

GLUT10 liver and pancreas

GLUT11 pancreas, kidney, placenta, muscle and heart GLUT12 skeletal muscle, adipose tissue, small intestine

( Joos and Thorens，2002; Gould and Holman，1993; Scheepers et al.，2004 )

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五、胰島素與三大營養素代謝之作用

(一) 碳水化合物

胰島素與胰島素受器結合後，能促使肌肉與脂肪細胞對於葡萄糖之攝入 ( glucose uptake ) ，協助葡萄糖運送至細胞內，供細胞利用，降低血中血糖 濃度。

因 為 胰 島 素 可 以 活 化 一 些 糖 解 作 用 ( Glycolysis ) 與 肝 醣 合 成 ( Glycogenesis ) 所需要的酵素活性，例如：六碳醣激酶 ( Hexokinase ) 、磷 酸果糖激酶 ( Phosphofructokinase ) 、肝醣合成酶 ( Glycogen synthase ) 。另 一方面會抑制異化作用，包括肝醣降解 ( Glycogenlysis ) 、醣質新生作用 ( Gluconeogenesis ) 之 酵 素 活 性 ， 例 如 ： 磷 酸 烯 醇 丙 酮 酸 梭 化 酶 ( Phosphoenolypyruvate carboxykinase ) 、 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 酶 ( Glucose-6-phosphatase ) 。胰島素能增加糖解作用 ( Glycolysis ) 速率，促進 肝臟與肌肉中肝醣之合成 ( Glycogenesis ) ，抑制肝醣降解 ( Glycogenlysis ) 與糖質新生作用 ( Gluconeogenesis ) 。

(二) 蛋白質

胰島素可增加細胞膜對胺基酸的通透性，促進去氧核醣核酸 ( DNA ) 、 核醣核酸 ( RNA ) 和蛋白質之合成；反之，當胰島素不足時，則會使蛋白質 分解作用加速，造成蛋白質毀損與肌消瘦 ( 林，1986；何，1986 ) 。

(三) 脂質

胰島素對脂質組織之調控主要在抑制荷爾蒙敏感性脂解酶 ( Hormone sensitive lipase，HSL ) 的活性，降低脂解作用 ( lipolysis ) ，減少三酸甘油 酯分解成游離脂肪酸 ( free fatty acid， FFA ) 與甘油 ( glycerol ) ，進而降低

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血 漿 中 游 離 脂 肪 酸 的 含 量 。 此 外 ， 胰 島 素 會 增 加 乙 醯 輔 酶 A 梭 化 酶 ( Acetyl-CoA carboxylase ) 等之活性，促進脂肪酸的合成，同時又增加丙酮酸 激酶的活性，使磷酸甘油 ( phosphoglycerol ) 生成增多，進而促進脂肪的合 成。

正常生理狀態下，體內的能量主要由葡萄糖來供應，且葡萄糖和脂肪酸 的利用存在著交互抑制的現象。但當胰島素缺乏時，葡萄糖無法被細胞所利 用，身體能量改由脂肪供應，使脂肪合成作用減少、分解作用增加，故血脂 濃度顯著提高，血液中三酸甘油酯、游離脂肪酸和磷脂質 ( phospholipids ) 皆 會增加 ( 林，1986 ) 。而脂肪酸運送至肝臟進行氧化作用，使乙醯輔酶 A 大 量產生，造成酮體 ( Ketone bodies ) 增加，易造成酮酸中毒 ( Ketoacidosis ) 昏迷，甚至死亡。

綜合上述，胰島素對於身體細胞的代謝扮演非常重要的角色。當胰島素 的作用發生缺陷時，臨床上則可能會出現血糖增高、血中游離脂肪酸上升，

進而引發一系列血脂異常現象。

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