脂肪細胞是內分泌器官影響胰島素抗性

Adipose tissue as an endocrine organ : impact on insulin resistance

一直以來，脂肪組織被認為只是儲存過多能量而造成肥胖的器官，但近幾年顯 露出脂肪細胞會分泌一群信號因子並同時表現有這因子的接受器，指出脂肪組織不 僅是能量儲存的器官，也會分泌一大群蛋白質，這些分泌出的蛋白質稱作Adipokines 或Adipocytokines (224)。在現在認為脂肪組織參與調節體重恆定、葡萄糖與脂質代 謝、生殖、免疫、血壓控制、纖維蛋白溶解(Fibrinolysis)、血液凝固以及血管生成 (Angiogenesis)等作用，許多 Adipocyte - secreted proteins 顯示出對脂肪組織重量變 化的調節，例如過度餵食(Overfeeding)以及脂肪萎縮(Lipodystrophy)，因此指出了 與肥胖之相關性。胰島素抗性通常與體重增加有關，而Adipocyte - secreted proteins 在肥胖下會改變且影響胰島素敏感性(225)。

(一) Secretory function of adipose tissue

脂肪組織的內分泌活性(Endocrine activity)首先被Siiteri所提出，其表示此活性 是 組 織 有 分 泌 固 醇 類 荷 爾 蒙 的 能 力 (122) ， 特 別 是 直 到 Leptin 的 發 現 之 後 ， Adipocyte – secreted proteins才被重視。脂肪組織分泌的蛋白質廣泛地包含有酵素 如LPL或Hormone sensitive lipase (HSL)、荷爾蒙如Leptin或Adiponectin、以及細胞 激素如IL - 6或TNFα，還有其它結構的和功能的相關胜肽如Adipsin或Plasminogen activator inhibitor - 1 (PAI - 1)。脂肪組織的內分泌作用參與脂質代謝中的產物生合 成，例如Perilipin、aP2、Cholesteryl ester transfer protein (CETP)和Retinol - binding protein (RBP)。另外，脂肪組織也被認為可產生參與免疫與血壓反應中的免疫因子 如 Acylation - stimulating protein (ASP) 和 Metallothionein (226) 。 近 來 ， Angiotensinogen (Agt)、Adiponectin、PPARγ angiopoietin - related protein / fasting - induced adipose factor (PGAR / FIAF)、以及C - reactive protein (CRP)，這些 Adipocyte - secreted proteins對心血管功能控制的重要角色已被證實(227)。脂肪組 織也具有Autucrine – paracrine的功能，這些Adipocyte - secreted proteins也與其它

因子的分泌有關，例如PPARγ、Insulin like growth factor - 1 (IGF - 1)、Monobutyrin 和Uncoupling proteins (UCPs)。雖然有一些脂肪組織所分泌的因子不被認為是典型 的Adipocytokines，但至少如固醇類和Leptin這些由脂肪組織合成並分泌的荷爾蒙是 確定的Adipocytokines (224)。

(二) Insulin resistance

肥胖，特別是中央型肥胖(Central obesity)與胰島素抗性相關，許多研究探討其 相關性的機制，例如肌肉與肝臟中脂質堆積以及近來發現的 Adipocytokines。胰島 素抗性會減弱對胰島素的生理反應，是第二型糖尿病的重要特徵也與脂肪萎縮有 關，並且是代謝症候群的重要因素。

1. The insulin signaling cascade

胰島素是胰臟β cells合成的重要代謝荷爾蒙，會刺激各種器官對葡萄糖的汲 取，特別是肌肉、脂肪組織和肝臟，並抑制脂肪組織的脂解作用。胰島素傳訊路徑 的起始步驟是胰島素與胰島素接受器(Insulin receptor)結合在具胰島素敏感性組織 的細胞膜上，胰島素接受器是由兩個Insulin - binding extracellular α subunits和兩個 主 要 的Intracellular β subunits 組 成 的 橫 跨 細 胞 膜 的 Heterotetrameric receptor (α2β2)(228)。胰島素與α subunits結合會使本身的Tyrosine kinase活化、胰島素接受 器自體磷酸化以及胰島素傳訊路徑中主要蛋白質Insulin receptor substrates 1 (IRS - 1)磷酸化(229, 230)，此作用會發生細胞內一連串的反應，包括有Phosphatidylinositol - 3 (PI - 3) kinase酵素的活化、葡萄糖轉運子GLUT4從細胞囊泡位移到細胞膜上來 增加細胞對葡萄糖的汲取，接著在最後改變一些對肝糖與三酸甘油酯有關的酵素活 性，此反應不是增加合成就是減少分解。

2. Metabolic links between obesity and insulin resistance

胰島素傳訊路徑中專一性缺失會使胰島素調節的葡萄糖汲取受損，其機制可能 是胰島素敏感性組織中脂質過度供給而造成胰島素抗性。腹部區域的脂肪堆積被認 為是全身性胰島素抗性的主因(231)，相反的周邊脂肪組織似乎與不利的代謝結果無 關，而且可能具保護性。在In vivo研究中，使用Hyperinsulinemic - euglycemic clamp 來直接測量正常或過重女性其胰島素敏感性，發現了中央腹部脂肪比全身、四肢或 軀幹脂肪更是決定胰島素敏感性的因子(232)。在非脂肪組織具胰島素敏感性的器官 如肌肉和肝臟中，脂肪酸的堆積會減少這些組織中胰島素調節的葡萄糖汲取(The lipid supply hypothesis of insulin resistance)(233)；雖然一般認為脂肪酸氧化作用抑 制的影響使葡萄糖氧化作用減少(The Randle hypothesis)，近來也有其它研究提出脂 質種類誘發胰島素抗性的機制(234)。除了脂肪酸的作用外，脂肪細胞生成的荷爾蒙 也會調節胰島素作用，近幾年提出的Adipocytokines或Peptide messengers，包括有 Adiponectin、Resistin、TNFα以及Leptin都是與肥胖以及胰島素抗性相關(150, 235)。

3. Hormone and drugs influencing insulin sensitivity

一些臨床與動物研究顯示，增加交感神經系統的活性會導致胰島素抗性。在分 子層次上，β - adrenergic activation 抑制對胰島素作用的胰島素信號分子如 IRS protein，而且 β - adrenoceptor 刺激作用是強力促進脂解，使血清游離脂肪酸濃度 增加，隨後抑制胰島素信號而造成胰島素抗性(236)。除了 β - adrenergic agonists 外，各種Adipocytokines 包括有 IL - 6 和 TNFα，以 Actocrine 機制刺激脂肪細胞的 脂 質 來 增 加 全 身 游 離 脂 肪 酸 濃 度 而 導 致 胰 島 素 抗 性 (235) 。 高 胰 島 素 血 症 (Hyperinsulinacmia)與周邊胰島素抗性相關，是主要造成發展成第二型糖尿病並且 向下調節胰島素信號分子，因此破壞了血清胰島素增加促進胰島素敏感性的作用。

In vivo 中，Glucocorticoids 導致胰島素抗性，但是在肥胖中造成胰島素抗性的 Glucocorticoids 濃度範圍仍不清楚。此外，在 In vivo 和 In vitro 中，Growth hormone 強力地抑制胰島素敏感性的組織如肌肉、脂肪組織和肝臟中胰島素的作用，因此長 期給予Growth hormone 的大鼠會有胰島素抗性並伴隨有胰島素接受器活性和 IRS

protein phosphorylation 的減少(237)。

TZD類藥物包括有Troglitazone、Pioglitazone和Rosiglitazone，是臨床上普遍用 來治療第二型糖尿病，可增加胰島素敏感性，在分子層次上TZD是PPARγ的專一性 Ligand且作用在脂肪組織中(238)。雖然TZD促進胰島素敏感性的機制尚未完全了 解，但已知是TZD的作用是經由影響體脂肪來調節的。PPARγ的活化會增加前脂肪 細胞的增生與分化，而形成成熟的脂肪細胞，特別是非內臟的(周邊的)脂肪。在皮 下的(Subcutaneous)脂肪細胞中，脂肪酸儲存增加會造成Lipid steal，導致較低循環 的脂肪酸以及減少肌肉和肝臟中三酸甘油酯濃度(239)。因為周邊皮下脂肪堆積而使 體重增加是TZD普遍的副作用，TZD同時促進脂肪細胞的脂肪細胞生合成以及脂肪 酸的汲取，也藉由改變脂肪細胞荷爾蒙生成，使Adiponectin和TNFα減少(235, 240)。

(三) Adipocytokines

1. Interleukin - 6 (IL - 6)

(1) Modulators of IL - 6 production

IL - 6 是具多功能循環的細胞激素，由許多細胞種類如纖維母細胞、內皮細胞、

單核球細胞、巨噬細胞、T - cell lines 以及脂肪細胞所生成的分子量 21 ~ 28 kD 的蛋 白質(241)。最初是被鑑定為 Leukocyte - derived proinflammatoryprotein，因為約 10%全身的 IL - 6 是由脂肪組織所分泌，所以此蛋白質也屬於 Adipocytokines (242)。在囓齒類動物與人的脂肪細胞中，IL - 6 的生成是受 Catecholamines 刺激而 被Glucocorticoids 所抑制(243)。另一個刺激 IL - 6 釋放的因子是 TNFα，有研究顯 示TNFα 會增加 3T3 - L1 adipocytes 中 30 倍的 IL - 6 生成。有研究指出培養的脂肪 細胞會分泌IL - 6 並發現有 mRNA 的表現，Omental fat 比皮下脂肪組織產生 3 倍 多的IL - 6，且分離自 Omental fat 的脂肪細胞也比分離自皮下的分泌較多的 IL – 6 (244)。

(2) IL - 6 in obesity and insuline resistance

IL - 6會干擾胰島素敏感性，Omental fat分泌的IL - 6直接進入到肝臟，可能刺激 肝的三酸甘油酯分泌，此外藉由降低IRS - 1和PI3K的活化使IL - 6直接損害初代大 鼠肝細胞和3T3-L1 preadipocytes中的胰島素傳訊，也破壞肝細胞中胰島素誘導的醣 質新生(245, 246)。在囓齒類動物與人的In vivo研究中，給予重組的IL - 6會降低肝的 醣質新生，接著導致高血糖(Hyperglycaemia)和補償性高胰島素血症(Compensatory hyperinsulinacmia)。在胰島素抗性與肥胖的鼠科動物及人類中，血漿IL - 6濃度顯 著地被向上調節，而且基礎值下的IL - 6濃度與形成第二型糖尿病的風險是互相獨立 的(241)。

2. Tumor necrosis factor α (TNFα) (1) Modulators of TNFα production

最初 TNFα 被認為是巨噬細胞分泌的產物，為代謝失調的慢性發炎反應與惡性 瘤中的細胞激素(237)，TNFα 有許多生物作用包括有誘發胰島素抗性、厭食以及體 重減少。脂肪組織同時也會分泌TNFα 並且是其作用目標(247)；在巨噬細胞和單核 球細胞中，TNFα 的表現與生成是受內毒素如 Lipopolysaccharide (LPS)所刺激。LPS 會刺激人脂肪組織以及In vitro 中的脂肪細胞產生 5 倍的 TNFα，TZD 會降低肥胖 齧齒類動物脂肪細胞中TNFα 的釋放，但對 In vitro 中人的脂肪組織並不影響(248)。

脂肪酸或三酸甘油酯也會調節 TNFα 的表現，在 In vivo 中高脂飲食會使脂肪組織 中TNFα mRNA 表現顯著增加，而且缺乏 aP2 的小鼠其脂肪組織中不表現 TNFα，

表示脂肪酸在脂肪組織中對TNFα 表現的調節是重要的(247, 249)。

(2) Relation between TNFα, obesity and insuline resistance

在齧齒類動物中，TNFα 是胰島素敏感性主要調節者，TNFα 誘發 In vitro 中 IRS - 1 的 Serine phosphorylation，然後 Serine phosphorylated IRS - 1 抑制 Insulin receptor kinase activity 和下游信號 PI3K 的活化，因此 TNFα 干擾胰島素傳訊導致 胰島素阻抗，此外TNFα 誘導脂解以及向下調節 IRS - 1 和 GLUT4。在肥胖中，TNFα 以 Actocrine 方式被向上調節因此改變脂肪組織，在 fa / fa 大鼠中 TNFα 的 Neutralisation 會改善胰島素敏感性，但在肥胖糖尿病病人中並不會發生作用。許多 基因轉殖造成胰島素抗性和肥胖的動物模式中，包括有 ob / ob 小鼠、db / db 小鼠和 fa / fa 大鼠都有 TNFα 過度表現的現象。在人的脂肪中，TNFα mRNA 和蛋白質的 表現是低的，但與身體脂肪細胞是正相關，而且當肥胖者體重減少之後，其表現也 降低了，但是血清 TNFα 濃度在符合 BMI 的胰島素抗性者與胰島素敏感性者之間 是沒有差異的。In vivo 中 TZD 會抑制肥胖 Zucker rats 脂肪中 TNFα mRNA 的表 現，表示TNFα 可能是此藥物影響胰島素敏感性作用目標之一(236, 237, 241)。

3. Leptin

(1) Modulators of leptin production

在1994 年為了要更加了解脂肪細胞及其對能量恆定的角色，因此發現了 Leptin (250)，Leptin 是位在 Chromosome 7931 的 ob gene 之產物，此蛋白質由 67 個胺基 酸所組成。Leptin 主要表現在脂肪組織中，Leptin 作用在下視丘的 Neuropeptide - containing regions 並增加 Leptin signaling 來降低食物攝取、增加能量消耗和增加生 熱作用，因此促進體重減少。Leptin 的表現與儲存的體脂成正相關，因此肥胖者有 較高的Leptin (251)。在禁食期間 Leptin 表現會快速減少但於餵食後可回復。胰島

在1994 年為了要更加了解脂肪細胞及其對能量恆定的角色，因此發現了 Leptin (250)，Leptin 是位在 Chromosome 7931 的 ob gene 之產物，此蛋白質由 67 個胺基 酸所組成。Leptin 主要表現在脂肪組織中，Leptin 作用在下視丘的 Neuropeptide - containing regions 並增加 Leptin signaling 來降低食物攝取、增加能量消耗和增加生 熱作用，因此促進體重減少。Leptin 的表現與儲存的體脂成正相關，因此肥胖者有 較高的Leptin (251)。在禁食期間 Leptin 表現會快速減少但於餵食後可回復。胰島