自由基對前驅物的合成

先將 TosMIC (Tosylmethylisocyanide) 在 0 ^oC 下與冠醚和強鹼反 應，再以 van Leusen 所發展出來的方式與反丁烯二酸二乙酯 (diethyl fumarate, DEF) 進行環化反應，²⁵ 之後利用無機鹼搭配相轉移催化劑 (phase transfer agent) 在有機溶液中，將吡咯環其氮上的氫以對甲苯磺醯基 進行取代，接著進行還原後再鹵化可得到 57。最後 57 再和在四丁基溴化 銨 (tetrabutylammonium bromide, TBAB) 作 用 ， 並 和 甲 醛 次 硫 酸 氫 鈉 (sodium formaldehyde sulfoxylate, Rongalite) 於 N,N- 二 甲 基 甲 醯 胺 (dimethylformamide, DMF) 下反應，可得到氮-對甲苯磺醯取代之 sultine 24，如式圖十所示。當 57 與 TBAB 和 Rongalite 當量比為 1:4 :7，且所 使用的溶劑體積大於 100 倍反應物重量時，除了可由原本的 14% 產率大 幅提升至約 40−50%，亦可將反應時間由十九小時縮短至約四十分鐘內完 成。24 和 24 與氮-苯基馬來亞胺 (N-phenylmaleimide, NPM) 在真空封管 下加熱脫去 SO2 進行 Diels-Alder 反應將可得到 58。^{12a, 26a}

S

22 進行配位，並在鹼性條件下與碘苯進行耦合反應 (coupling reaction) 形成新 的碳-氮鍵，引入苯基作為保護基，²⁸ 之後再將酯基進行還原，即可得到雙

醇 67a。但 67a 在室溫下並無法久置，若隨即進行溴化反應，所得產物會 分解產生大量無法溶解之物質。嘗試以相同的方式將碘苯改成具有較強拉 電子能力的 1-碘-3-三氟甲基苯 (1-iodo-3-(trifluoromethyl)benzene) 進行保 護後再進一步還原，但所得到的 67b 仍是室溫下不安定，也在溴化過程中

Reagents and conditions: (a) 5 mol% CuI, 20 mol % trans-cyclohexane-1,2-diamine, K2CO3, dioxane, 110 ^oC, 12 h; (b) LiAlH4, THF, rt, 1 h.

24

合，得到不同苯環取代數目的氮-對甲苯磺醯基吡咯 72 和 73，如式圖十 三所示。

TsN

TsN Br

TsN Br

Br

(b)

(c) TsN

Ph

TsN Ph

Ph 72

37

70

71 73

(a) (a)

59%

76% 91%

28%

Reagents and conditions: (a) NBS, THF, -78 ^oC. 6 h; (b) Pd(PPh3)4, K2CO3, phenylboronic acid, 1,4-dioxane, reflux, 24 h; (c) (i) n-BuLi, SnMe3Cl, THF, -78 ^oC, 12 h; (ii) iodobenzene, Pd(CH3CN)2Cl2, 1-methyl-2-pyrrolidinone, rt, 48 h.

式圖十三、具有苯基之氮-對甲苯磺醯基吡咯 72 與 73 之合成。

欲探究是否一定得是吡咯環上的氮具有磺醯基取代時才會在光解過程 中形成自由基對之中間體，在此將吡咯環置換成咯啶 (pyrrolidine) 與哌啶 (piperidine)，合成化合物 74a 與 74b。另一方面，除了吡咯環上的苯環取 代極有可能藉著共振或是立體構造來穩定自由基對外，磺醯基的部份亦提 供了我們尋求用來安定自由基對的著眼點；在此選用的是相較之下具有較 大結構卻又不失具有芳香性的 2-萘磺醯基 (2-naphthylsulfonyl) 來取代原 本的對甲苯磺醯基，繼而合成 75。而本研究中也將延續之前的工作，繼續 探討造成吡咯環上 3,4-位置具有甲基取代的 78 特別的 EPR 光譜訊號來 源 ，¹³ 因 此 也 將 所 合 成 出 的 76 利 用 路 易 士 酸 催 化 以 叔 丁 胺 硼 烷

(tert-butylamine-borane) 進行過度還原反應，使酯基還原成甲基，³¹ 合成

26

基取代的胺基上進行第二次的取代，反應成 88。雖然 86 與 89 沿用上述 的耦合條件並沒有成功獲得 91，此合成沒有再繼續嘗試較恰當的反應條 件，但所獲得的氮-對甲苯磺醯基-鄰-二胺苯 88 與 89，在後續的實驗中亦 可當作用來研究是否僅含氮芳香性雜環上的氮具有磺醯基取代時，才會容 易造成氮硫鍵在光解過程中斷裂形成自由基對的題材，此部份將於後敘述。

OMe

Br Br

79

OMe H₂N NH₂

80 +

OMe

Br N

H 81

NH Br

OMe OMe

OMe H₂N NHBoc

82

OMe

Br N

H

82 R¹ = H, R² = Boc 83 R¹ =Me, R² = H

NH N

OMeH OMe

NHBoc OMe

84 4 OMe

N Me

式圖十五、具有氮架橋之芳杯分子 84 之合成路徑。³²

NH₂