第二章 芳香環駢∆ 2 -1,2,3-三唑啉衍生物之光化學反應研究
2.2.2 芳香環駢∆ 2 -1,2,3-三唑啉 186 之光化學反應探討
表四、反應溫度與時間和溶劑對三唑啉 186b 產率的影響。42a Reaction condition Yield (%)
Reactant Solvent Temp (oC) Time (h) 185b 186b 187b
184b + NaN3 EtOH 23 1 99 0 0
184b + NaN3 EtOH 33 3.5 92 4 0
184b + NaN3 EtOH 32 72 49 34 0
185b PhH reflux 3 57 9 16
185b PhH reflux 36 13 0 71
2.2.2 芳香環駢∆2-1,2,3-三唑啉 186 之光化學反應探討
三唑啉 186a,c 在乙腈中的最大吸收波長 λmax 分別為 249 nm (ε = 6.5
× 103 M-1cm-1) 與 239 nm (ε = 2.9 × 104 M-1cm-1)。由於物質本身的特性、濃
度、照光時間、溫度、選用的光解波長、光徑和溶劑等因素均會影響光化 學反應；因此在本研究中將先以 3 mm 寬的圓管柱容器並進行除氧的動 作，利用 254 nm 光解，以 1,4-二氧陸圜 (1,4-dioxane) 做為內插標準品，
在室溫的不同溶劑系統中進行氫核磁共振光譜的追蹤實驗，如圖二十七所 示。
2 3
4 5
6 7
8 ppm
圖二十七、苯駢三唑啉 186a (0.025 M) 在不同溶劑下光解前，與利用 254 nm 光解十五分鐘後的氫核磁共振光譜；* 為內插標準品 1,4-二氧陸圜的 訊號。
(a) CDCl3, before irradiated (b) CDCl3, after irradiated (c) CD3CN, before irradiated (d) CD3CN, after irradiated (f) d8-THF, after irradiated
(e) d8-THF, before irradiated
(g) CD3CN/MeOD (v/v = 1/4), before irradiated (h) CD3CN/MeOD (v/v = 1/4), after irradiated
*
*
*
*
*
*
*
*
N N N EtO2C
CO2Et 186a
74
由追蹤實驗可以發現，許多新生成的訊號與起始物夾雜在一起。但在 此實驗的四種溶劑體系中，甚至包含在質子性的甲醇中，光解三分鐘後在 約 0.6-0.7 ppm 即會產生一組參重峰，類似的情形也發生在 188b-d 的光 解追蹤實驗中，藉由文獻收尋，57, 59, 60 極有可能三唑啉在光解過程中會產 生氮丙啶中間體，如式圖三十五所示，但此參重峰的來源目前尚無法確定。
N CO2Et
CO2Et N
N N EtO2C
CO2Et 186a-d
254 nm
188a-d
+ other
= a: , b: , c: , d:
Ar S
N N
N N
Ar Ar
式圖三十五、芳香環駢三唑啉 186 光解後可能形成的氮丙啶中間體 188。
在實際進行分離時，可發現在氯仿溶劑下將會得到大量無法溶解的物 質，推測可能由於氯仿偏酸性，將導致光解後的活性中間體進行聚合反應。
40 然而所推測具有三環結構且有兩個拉電子之具有強環張力的氮丙啶中間 體 188，在後續多次將 186 以相同條件光解，經過管柱層析時仍無法順利 得到，卻可分離到脫去氮氣的化合物 187a63、187b42a,b、187c 和重氮丙二 酸乙二酯 18965，以及伴隨斷裂 189 後可能產生的芳香環駢吡咯所聚合而 成的高分子，如式圖三十六所示。而 187a-c 在溶劑中尤其是含氯溶劑下 不穩定，需去除溶劑並冷藏保存。
N
76
8.0 8.5
9.0 ppm 5.5 5.0 4.5 4.0 ppm 1.5 1.0 ppm
圖二十九、(a) 186a (0.025 M, d8-THF) 利用 254 nm 光解前之氫核磁共振 光譜圖 (b) 光解十五分鐘後 (c) 187a (d8-THF) 與 (d) 189 (d8-THF)；* 代 表為內插標準品 1,4-二氧陸圜的訊號。
更進一步比對相同條件下，186a 在 CD3CN 或是 d8-THF 中光解前後 與產物 187a 和 189 的氫核磁共振光譜圖，證實此苯駢三唑啉 186a 確實 會受到溶劑所影響其光化學反應，如圖二十八和圖二十九所示 (其他關於 186a-d 的氫核磁共振光譜的追蹤實驗請詳見附圖 Figure S-65 至 Figure S-74)。另一 186a 會受溶劑影響其光解反應的證據，是由 HPLC 進行定 性與定量的追蹤分析時，可明顯得知 186a 在 CD3CN 或是 d8-THF 中光 解的速率與產物分佈的不同，如圖三十所示，因此下列的實驗將主要在乙 腈溶劑系統內進行探討。
*
≈≈≈≈
≈≈≈≈ (a)
(b) (c) (d)
N CO2Et CO2Et N
189
NH
EtO2C CO2Et 187a
N N N EtO2C
CO2Et 186a
0 10 20 30 (2-methyl-2-nitrosopropane, MNP)、三丁基錫氫化物 (tributyltin hydride)，或 是更改為在乙腈混合甲醇或丁醇的混溶劑 (v/v = 1/1-1/4) 進行實驗，來嘗 試捕捉這些活性中間體，但效果不彰。由於實驗結果可分離到 189，推測 必伴隨著芳香環駢吡咯的生成，因此，退而求其次加入親二烯體來進行實 驗。將 186a 在乙腈溶劑下加入三當量的 NPM、丁炔二酸二甲酯 (dimethyl acetylenedicarboxylate, DMAD)，或是反丁烯二腈 (fumaronitrile, FN) 進行 光解，利用 HPLC 分析之產物與照光時間的關係圖如圖三十一與圖三十二
78
N
80
當 186a 光解後利用親二烯體 NPM 進行捕捉，不僅可以分離到脫去 氮氣的化合物 187a (14%)、重氮丙二酸乙二酯 189 (32%)、exo-N-H 環化 加成產物 190a66 (11%)、endo-N-substituted 環化加成產物 191a (5%)，與 其他因反應的複雜性而未加以定性與定量之物質。在文獻的研究中曾以模 型推測，當立體構型為 exo- 時，氮架橋之橋下的氫，因與和其相鄰的氫兩 者間的角度約呈 90o，因此不會有耦合的現象；而 endo- 其氮架橋之橋下 的氫和與其相鄰的氫兩者間的角度 << 90o，會使得耦合現象明顯。42a 由於 文獻報導在不同芳香族系列中所合成的異吲哚衍生物之環化加成產物也有 類似的現象，可以做為本研究判斷立體構造時的參考。42d-f
若是加入的親二烯體為 DMAD 時，除了 187a (3%)、189 (14%) 之 外，也可獲得環化加成產物 N-H 193a (17%) 與 N-substituted 194a (11%)；
而以 FN 為親二烯體時則可以得到保留 FN 立體化學之 N-substituted 196a。由於此類形反應太過複雜，造成在分離上具有相當的困難度，但雖 然部份產物之光譜並不漂亮，仍可由氫核磁共振光譜的特徵吸收峰證實加 成產物的存在。在噻吩駢三唑啉 186b 與喹喏啉駢三唑啉 186c 系統中，
也可以發現極為類似的反應。而無論喹喏啉駢三唑啉 186c 在與 NPM 或 是 DMAD 反應時，會得到 191c 和 194c 之氮架橋開環的產物 192c 與 195c，如式圖三十八所示。推測為在喹喔啉系列中，當氮架橋上具有取代 基的 191c 和 194c 不穩定所導致。
N N
N
HN CH(CO2Et)
2
N N
CH(CO2Et)2
R1 R2 R1
R2
C-N cleavage N
N N EtO2C
CO2Et
hv, dienophile
186c N N
191c, 194c
192c, 195c
式圖三十八、喹喔啉駢三唑啉 186c 與親二烯體環化加成，產生的氮架橋 上具有取代基之 191c 和 194c 中間體所進行的開環反應。
由於此部份的研究是利用光來進行，但與本研究非常相似的是，在文 獻報導針對噻吩駢吡咯衍生物的熱化學研究中發現，197 在以苯為溶劑下 迴流反應三小時，除了得到逆向的 Diels-Alder 產物 199 外，也可以得到 開環的 198a,b 混合物。另外，201 在矽膠中停留太久，將會產生噻吩駢 吡咯衍生物 202；或是 201 在第二當量的 DMAD 存在下，會發生雙重的 Michael addition，得到無法分離的 203a,b 異構物，如式圖三十九所示。42b 因此雖然在我們的研究過程中並沒有分離到雙重的加成產物，但也不排除 186c 光解後進行開環再與過量的 DMAD 發生雙重的 Michael addition 的可能。
82
CH3 DMAD (1equiv.) PhH, rt
3000 3200 3400 3600 3800
Magnetic Field / G
3000 3200 3400 3600 3800
-2
Magnetic Field / G
圖三十三、苯駢三唑啉 186a 在 77 K 之 (a) MTHF 低溫介質(3.2 mM) (b)
3000 3200 3400 3600 3800
-8
Magnetic Field / G N
84
3000 3200 3400 3600 3800
-4
Magnetic Field / G
圖三十四、喹喏啉駢三唑啉 186c (3.7 mM) 在 77 K 之 MTHF 低溫介質
將 186 照光會先行以均勻性的方式打斷氮-氮鍵結形成 1,5-雙自由 基，且此 1,5-雙自由基因距離過遠而無法相互耦合導致 EPR 上顯現出類 似單自由基的特徵。接著此高活性的 1,5-雙自由基可經由路徑 a 脫去氮氣 形成 1,3-雙自由基中間體 A，或是藉著路徑 b 斷裂成重氮丙二酸乙二酯 189 與芳香環駢吡咯 B。由 1,3-雙自由基中間體 A 所環合具有極高環張 力的不穩定氮丙啶 188，會經過路徑 c 進行開環，或是可能直接從 A 進 行氫的轉移產生脫去氮氣的化合物 187；或是可行經路徑 d 開環後與親二 烯體反應，而得到 N-substituted 環化加成產物 II。另一方面，由 1,5-雙自 由基中間體更進一步斷裂成的高活性中間體芳香環駢吡咯 B，除了可與親 二烯體進行 Diels-Alder 反應形成 N-H 環化加成產物 I，亦會自身聚合形 成高分子。不同於文獻多是簡略的以同時鍵結斷裂而脫去氮氣產生 1,3-雙 自由基來表達三唑啉光解的機制，本研究所提出三唑啉光解機制乃是逐步 脫去氮氣的過程，並且由於光解過程中將會得到高活性的異吲哚衍生物，
導致比其他文獻的研究對象之光解反應其過程更為複雜使產率略低。
86
192c or 195c
N
300 400 500 600 0.0
0.4 0.8
318 nm306 nm
Absorbance
Wavelength (nm)
圖三十五、三唑 (a) 204 與 (b) 205 在乙腈溶劑中之紫外-可見光吸收光譜 圖。
化合物 204 和 205 的紫外-可見光吸收光譜如圖三十五所示。當在乙 腈溶液下，無論是以 254 nm、300 nm、或是 350 nm 的光源照射三唑 204 和 205 約二十分鐘，可以發現其氫核磁共振光譜並未發生任何變化，分別 如圖三十六與圖三十七所示；更進一步利用 HPLC 進行分析也沒有任何新 產物產生。由實驗結果推測，可能三唑 204 和 205 鍵結斷裂所需跨越的 能量障礙過高，因此此類三唑衍生物 無法用這樣的光解方式加以衍生利 用。
(a) (b)
300 400 500 600
0.0 0.4 0.8
341 nm
290 nm
Absorbance
Wavelength (nm) N
NN F3C
204
N NN
205
CF3
88
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
圖三十六、三唑 (a) 204 (0.025 M) 在乙腈溶劑下，分別以 (b) 254 nm (c) 300 nm 與 (c) 350 nm 的波長照射 20 min 後之氫核磁共振光譜圖。
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
圖三十七、三唑 (a) 205 (0.025 M) 在乙腈溶劑下，分別以 (b) 254 nm (c) 300 nm 與 (c) 350 nm 的波長照射 20 min 後之氫核磁共振光譜圖。
(a) (b) (c) (d)
(a) (b) (c) (d)
N NN F3C
204
N NN
205
CF3