第二章 芳香環駢∆ 2 -1,2,3-三唑啉衍生物之光化學反應研究
2.2.3 芳香環駢∆ 2 -1,2,3-三唑啉 186 之熱化學反應探討…
除 了 由 文 獻 所 報 導 186a 在 苯 中 迴 流 可 得 到 189 與 約 45% 的 187a，如式圖四十二所示，62 此系列芳香環駢三唑啉 186 在熱化學研究上 的反應機制尚未被進一步的深入討論，也引發了本研究對此類化合物的熱 反應過程之興趣。
N N N EtO2C
CO2Et
N
CO2Et CO2Et + N
NH
EtO2C CO2Et PhH, reflux, 21 h
N N N EtO2C
CO2Et H
H
186a 189
187a (45%)
式圖四十二、苯駢三唑啉 186a 在苯為溶劑下之熱化學反應。62
在黑暗中或是以棕色反應瓶進行反應並通入氮氣，將芳香環駢三唑啉 186a 與 186b 進行加熱後，以薄層層析法進行粗略的分析，在以乙二醇二 甲醚 (ethylene glycol dimethyl ether, DME) 做為溶劑時，幾乎得到無法溶解 之聚合物與大量的重氮丙二酸乙二酯 189，如式圖四十三所示。若是改換 成在苯下反應，則可以得到以脫去氮氣之 187a 或 187b 為主的產物，以 及副產物 189。由此可知，此加熱反應將會受到溶劑的影響而得到不同的 結果。
90
N N N EtO2C
CO2Et
DME, reflux, 18 h N N
CO2Et CO2Et
+ polymer Ar
186a,b PhH, reflux, 16-18 h
major, 189
= a: , b:
Ar S
NH
EtO2C CO2Et major, 187a or 187b
Ar N N
CO2Et CO2Et +
minor, 189
式圖四十三、芳香環駢三唑啉 186a 與 186b 在不同溶劑下之熱化學反應。
由於在乙二醇二甲醚中所進行的熱化學反應，似乎是以形成高活性之 異吲哚以及異-芳香性雜環駢吡咯為主，導致聚合物大幅生成；因此，在本 工作的熱化學研究中，選擇以苯為溶劑來進行熱化學反應的探討。當 186c 在苯中迴流約二十四小時後，所得到的產物將以脫去氮氣的化合物 187c 為主產物 (63%)，另外還有副產物重氮丙二酸乙二酯 189 (18%) 生成。當 加入三當量的 NPM 與 186c 一同在苯中迴流，則除了 187c (58%)、189 (14%) 之 外 ， 尚 有 exo-N-H 環 化 加 成 產 物 190c (12%) 與 開 環 後 的 N-substituted 環化加成產物 192c (5%)，如式圖四十四所示。
N
PhH, reflux, 24 h PhH, reflux, 24 h N
92
2.3 結論
1. 參考文獻研究，以可努夫拿哥縮合反應和分子內 1,3-偶極環化加成反 應為關鍵步驟，可以快速且具有高效率的合成出芳香環駢∆2-1,2,3-三唑
啉 186a-d 做為研究對象，釐清此系列化合物光解後是以均勻性或是非 均勻性的過程來脫去氮氣為反應機制。而採取將溴化物 184b 先與疊 氮化鈉在乙醇中反應得到 185b 後，再更換於 THF 中進行環化的步 驟，將會比文獻 42a 所報導的直接在乙醇中反應，將反應時間由 72 小 時縮短至 13 小時，並且 186b 的產率可以從 34% 提升至 60%。
2. 雖然芳香環駢∆2-1,2,3-三唑啉 186a-d 在光解過程中會受到不同溶劑所
影響，在較偏酸性的氯仿溶劑中會獲得大量的聚合物存在，而在 THF 溶劑中則是以重氮丙二酸乙二酯為主要產物。
3. 芳香環駢∆2-1,2,3-三唑啉 186 光解並以親二烯體進行活性中間體的捕 捉，除了會有脫去氮氣的化合物 187、重氮丙二酸乙二酯 189、尚有 N-H 環化加成產物與 N-substituted 環化加成產物生成；而在喹喏啉駢
三唑啉 186c 系統下，N-substituted 環化加成產物非常容易進行開環反 應而得到 192c 和 195c。
4. 由光解後的產物分析與 77 K 的 EPR 實驗可以證實，186 在低溫光解 過程會有自由基中間體的產生。而由本研究在室溫下加入親二烯體一同 光解所得到的產物加以分析，推測 186 照光會極有可能先以均勻性的
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方式打斷氮-氮鍵結形成 1,5-雙自由基，之後會有兩種反應途徑同時存 在：一是脫去氮氣形成 1,3-雙自由基中間體，另一則是 1,5-雙自由基 斷裂成重氮丙二酸乙二酯 189 和芳香環駢吡咯衍生物。此逐步脫去氮 氣的機制與文獻所報導三唑啉光解會同時造成鍵結斷裂而脫去氮氣產 生 1,3-雙自由基的機制不同。
5. 芳香環駢∆2-1,2,3-三唑啉 186 在乙二醇二甲醚與和在苯中進行的熱化
學反應不同。在乙二醇二甲醚下加熱反應將會得到大量的重氮丙二酸乙 二酯 189 與由高活性的異吲哚以及異-芳香性雜環駢吡咯聚合而成的 高分子；在苯中則是以脫去氮氣的 187 為主產物。
6. 喹喏啉駢∆2-1,2,3-三唑啉 186c 以 NPM 進行捕捉在苯下加熱，與在乙
腈溶劑下光解所得到的產物類型相同。推測喹喏啉駢三唑啉 186c 在苯 為溶劑時，除了會產生不穩定之喹喏啉駢吡咯 206c，也會產生氮丙啶 中間體 188c；但熱裂解時是以非均勻性性斷裂產生兩性離子中間體，
或是以均勻性斷裂產生 1,5-雙自由基中間體，目前尚未釐清。
第三章
含四唑基團之芳杯衍生物在金屬離子感測上的應用 (Application of Tetrazole Modified Calix[4]arenes for
Metal Ion Recognition)
第三章
含四氮唑基團之芳杯衍生物在金屬離子感測上的應用
3.1 緒論
3.1.1 芳杯的簡介
超分子化學 (supramolecular chemistry) 其涵蓋的範疇超越單一分子所 建構的化學，為一新興且快速崛起與發展，具多方應用性的科學。由 C. J.
Pedersen、68a D. J. Cram、68b 和 J.-M. Lehn68c 分別發現冠醚 (crown ether)、
研究分子主體-客體 (host-guest) 與錯合物 (complex) 之間的關係、和開創 超分子化學，為化學研究開創出一門新穎且富有應用價值的領域，因其傑 出的貢獻，在1987 共同榮獲諾貝爾化學獎的肯定。
超分子化學一詞乃是由 Lehn 所定義，為分子組合與分子之間鍵結的 化學，亦即指藉由組合兩種或是以上的分子，所建構出具有特定構造與特 殊功能之完整形式的一類化學。68d 1977 年時 Cram 將超分子中的主體、
客體、與錯合物加以定義：舉凡利用氫鍵 (hydrogen bonding)、凡得瓦力 (van der Waals forces)、金屬配位 (metal to ligand)、或離子配位 (ion pairing) 等非共價鍵之靜電引力結合的兩個甚至是多個分子或離子之聚集體，並至 少包含一個主體與一客體，即為錯合物。除了冠醚、紫質 (porphyrin)、環 糊精 (cyclodextrin)、車輪烷 (rotoxane)、沸石、樹枝狀化合物 (dendrimer) 等 外，此論文所研究的芳杯 (calixarene) 亦隸屬於超分子中的重要一類。68e
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近年來科學家更利用超分子化學的觀念衍生出主客化學 (host-guest chemistry)、分子自組裝 (molecular self-assembly)、分子辨識 (molecular recognition)、分子機械 (molecular machine) 等創新的概念，不僅多方面擴 展了在生物醫學材料、奈米元件、綠色化學等方面的應用性，使超分子化 學儼然成為現代化學的熱門研究領域之一。以下將就本論文所研究之芳杯 之性質與目前的發展，及在實際上的應用做一簡單的介紹。
芳杯的發展
在希臘文中 calix 代表著花瓶或是水壺，arene 則表示芳香環；因此 calixarene 為具有類似杯狀構造的苯酚所衍生的環狀寡聚物，如圖三十八所 示；69 而其中文譯名則稱之為芳杯。
圖三十八、芳杯示意圖：左圖的 calix crater 為一種希臘式水壺;右圖為 p-tert-butylcalix[4]arene 之側面圖與投影圖。69
芳杯之發展與演進需追塑至 1872 年，當時 Baeyer70a 將苯酚與甲醛 水溶液與酸反應，結果得到焦油狀之黏稠物質；礙於當時儀器不若現代先 進，而無法對此物質做進一步的鑑定。在 1902，Baekeland70b 藉由調整鹼 的比例，得到具有高度交聯性的絕緣材料，即為現今俗稱為電木 (bakelite) 的酚甲醛樹脂。Zinke70c 在 1944 年時將具有對位第三丁基 (p-tert-butyl-) 取代之苯酚和甲醛在氫氧化鈉下反應，得到實驗式為 C11H14O 之結晶狀產 物。由於對位取代之苯酚僅有鄰位位置具有反應活性，因此並不會有發生 交聯而聚合的現象；因此 Zinke 認為此實驗式為 C11H14O 的物質，極有可 能是苯環藉著亞甲基連接而成的環狀四聚物 (cyclotetramer) 207。
OH OH
OH HO
207
1955 年 Cornforth70d 利用與 Zinke 相同的方法進行實驗卻單離出兩 個熔點不同之化合物，藉由X 光單晶繞射和元素分析，得知其中之一確實 為環狀四聚物。同時也利用 Corey 等人發展出的 CPK 模型進行輔助，預 測此環狀四聚物應該具有兩種不同的構形。Gutsche 等人則歸納出此類環
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狀四聚物可能具有 cone、partial cone、1,2-alternate 以及 1,3-alternate 等四 種可能的構形，如圖三十九所示。71
錯誤!
圖三十九、芳杯衍生物可能具有的四種構形。71
芳杯的命名
芳杯及其衍生物的命名因結構特殊而冗長且複雜；未經修飾之芳杯依 IUPAC 的 命 名 法 則 來 命 名 應 為 pentacyclo[19.3.1.13.719.13 115.19]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaene-25,26 ,27,28-tetraol ， 如 圖 四 十 所 示 。 按 照 Gutsche 原 始 的 定 義 可 寫 成 calix[4]arene-25,26,27,28-tetraol 或 25,26,27,28- tetrahydroxycalix[4]arene。
為了方便敘述，Gutsche 統一命名為 calix[4]arene，而其中的 [4] 代表著由 四個苯酚所主成的主體，其他常見的亦有 calix[6]arene、calix[8]arene 等，
如表五所示。此外，若修飾有取代基，則依取代基所在之位置加以編號。
由 於 本 研 究 主 要 以 calix[4]arene 為 主 結 構 ， 故 皆 以 calixarene 代 表 calix[4]arene。
圖四十、calix[4]arene。
表五、芳杯之酚醛單體數目與對應之芳杯孔洞大小。
芳杯種類 酚類單體數 (n) 分子量 (g/mol) 內徑寬 (Å)
Calix[4]arene 4 424 6.0-8.0 Calix[6]arene 6 636 8.0-10.0 Calix[8]arene 8 848 10.0-12.0
芳杯構形之鑑定
若將芳杯分成兩個區域來表示，上緣部份 (upper rim) 為苯酚羥基的對 位部份；下緣部份 (lower rim) 則為苯酚的羥基端，如圖四十一所示。因 calixarene 以亞甲基為架橋，故芳香環會因為單鍵的架橋翻轉，導致可能如 前述的四構形存在；而藉由氫核磁共振光譜及碳核磁共振光譜，即可判別 出構形的種類，如圖四十二所示。72
當芳杯為 cone 構形時，在氫核磁共振光譜中亞甲基架橋將呈現一組 AB 四重峰 (AB quartet)；若為 partial cone 或是 1,2-alternate 時，則為一 組 AB 四重峰 (AB quartet) 與一個單峰 (singlet)；而 1,3-alternate 構形僅
100
會出現一個單峰。如欲辨識 partial cone 與 1,2-alternate，可藉由苯環上的 氫來辨識其構形。在碳核磁共振光譜中，δ 31 ppm 有一個二級碳的訊號是 為 cone 構形；若在 δ 31 及 δ 37 ppm 附近各有一個二級碳訊號則為 partial cone 或是 1,2-alternate；然而若是僅有一個訊號出現在 δ 37 ppm 附 近，則為 1,3-alternate 構形。
OH OH HO
OH OH OHOH OH
upper rim
lower rim
圖四十一、芳杯之立體示意圖。
圖四十二、芳杯之亞甲基架橋的氫與碳核磁共振光譜及其構形之相對關 係。72
芳杯之性質
通常芳杯比其合成所用的苯酚化合物具有更高的酸性，但準確的測量 其解離常數卻不容易。如水溶性的芳杯 p-sulfonatocalixarene 208，在測量 其解離常數時，必須謹慎分辨解離的質子是由苯酚的羥基提供，或是由磺
102
一般而言，當芳杯解離一個質子時，苯酚的羥基可以形成氫鍵，對於 芳杯在溶劑中的穩定度有極大的幫助，且對於分子之構形亦有影響，如圖 四十三所示。因此，芳杯的第一解離常數值 (pK1) 通常都很小，大約是 0.8−2.9 左右。
t-Bu t-Bu
t-Bu t-Bu
O
O O O
H H H
圖四十三、芳杯解離一個質子後所形成之芳杯陰離子。
芳杯衍生化之概述與其構形之控制
由於芳杯具有四種構形異構物，當構形之立體阻礙較小或是提高溫度 會不停的轉變，因此固定其構形的翻轉方能增加其應用性。根據文獻的研 究結果顯示，將芳杯下緣的羥基以正丙基保護為有效抑制構形翻轉的最小 基團。75 且因芳杯所能容納的客體分子大小有限，故需要藉由修飾芳杯的
由於芳杯具有四種構形異構物，當構形之立體阻礙較小或是提高溫度 會不停的轉變，因此固定其構形的翻轉方能增加其應用性。根據文獻的研 究結果顯示，將芳杯下緣的羥基以正丙基保護為有效抑制構形翻轉的最小 基團。75 且因芳杯所能容納的客體分子大小有限，故需要藉由修飾芳杯的