芳香環駢∆ 2 -1,2,3-三唑啉 186 之合成

CH₂(CO₂Et)₂, piperidine

NaN₃ AcOH, PhH, reflux, 12 h NBS, dibenzoyl peroxide

1,2-dichlorobenzene

NBS, dibenzoyl peroxide CCl₄, reflux, 12-20 h

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如式圖三十四所示。

首先以鄰-二氯苯替代不再進口的列管毒物四氯化碳，並在較溫和的溫 度下，將化合物 180c,d 利用過氧化二苯甲醯 (dibenzoyl peroxide) 催化，

以氮-溴代琥珀醯亞胺進行溴化反應可以成功的得到化合物 181c,d。⁶³ 由於 180d 不安定，若沒有即刻往下一步驟進行，需冷藏保存。將溴化物 181c,d 在甲醇中和硝基丙烷之鈉鹽反應，即可將溴化亞甲基氧化成甲醛官能基 團。⁶⁴ 以喹喏啉 181c 為例，原本在 4.8 ppm 亞甲基的氫核磁共振光譜訊 號消失，在約 10.3 ppm 出現醛類之氫的共振吸收，且在碳核磁共振光譜 上 194 ppm 出現羰基的共振特徵，可證實 182c 的生成。利用可購得之 182a,b 與所合成之 182c,d 在哌啶 (piperidine) 和催化量冰醋酸作用下，

與 丙 二 酸 二 乙 酯 (diethyl malonate) 進 行 可 努 夫 拿 哥 縮 合 反 應 反 應 (Knoevenagel condensation)，可合成出產率約 63-99% 的化合物 183a-d。

將再一次進行溴化所得的溴合物 184a-d，在不同溶劑與反應條件下，利用 疊氮化鈉可以將溴進行取代形成疊氮化物中間體 185a-d，隨後進行分子內 的 1,3- 偶 極 環 化 加 成 ， 便 可 成 功 的 合 成 出 芳 香 環 駢∆²-1,2,3- 三 唑 啉 186a-d，產率約 63-93%。原本為單峰在約 4.8 ppm 的喹喏啉溴化物 184c 之溴化亞甲基訊號，在與疊氮化鈉反應並進行環化後會消失，受到環境不 同的影響，將會分裂成兩組雙峰 Hb’ 和 Hb’’，分別出現在 4.9 ppm 與 5.6 ppm，且耦合常數為 17 Hz；另外溴化亞甲基的碳會從 30 ppm 往低磁場區

位移至 54 ppm。除此之外，184c 上烯類的 Ha 也會由原先的 8.1 ppm 消 失，並在 5.9 ppm 有新的甲基 Ha’ 訊號生成；由高解析質譜亦證實了三唑 啉 186a-d 的生成。比較特別的是，因為受到掌性中心 (chiral center) 的影 響，會導致 186c 之酯類上的 -OCH2- 其氫核磁共振光譜吸收複雜，此現 象同樣也可以在 186a,b 和 186d 上察覺。

然而由於文獻曾經嘗試多種條件來合成噻吩駢三唑啉 186b，如表四所 示。^42a 本研究也嘗試更換在 50 ^oC 的甲醇溶劑下將 184b 與疊氮化鈉進行 反應，結果和文獻報導相同，除了還有 185b、186b 外，尚有脫去氮氣的 187b 生成。因此為了較有效率的得到 186b 以供後續研究，目前所嘗試較 佳 化 的 條 件 為 先 合 成 出 185b 後 隨 即 終 結 反 應 ， 再 改 用 四 氫 呋 喃 (tetrahydrofuran, THF) 為溶劑於室溫下進行分子內環化，可由原本文獻以 184b 做為起始物在乙醇中加入疊氮化鈉反應 72 小時所獲得產率 34%的 186b 提升至 60%，並將時間縮短至 13 小時完成。但以此條件下仍會有 部 份 的 185b 殘 留 和 187b 生 成 ， 因 此 造 成 三 唑 啉 186b 的 產 率 比 186a,c,d 來得低；而中間體 185a、185c 和 185d 因為會快速進行分子內 環化，無法成功分離。

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CO2Et CO2Et Br

S 184b

CO2Et CO2Et N3

S 185b

N N N EtO2C

CO₂Et 186b S

NH

187b S

EtO2C CO2Et

+ +

表四、反應溫度與時間和溶劑對三唑啉 186b 產率的影響。^42a Reaction condition Yield (%)

Reactant Solvent Temp (^oC) Time (h) 185b 186b 187b

184b + NaN3 EtOH 23 1 99 0 0

184b + NaN3 EtOH 33 3.5 92 4 0

184b + NaN3 EtOH 32 72 49 34 0

185b PhH reflux 3 57 9 16

185b PhH reflux 36 13 0 71