4.1 IDO 和 IFN-γ於口腔鱗狀細胞癌組織切片之免疫組織化學染色情
形
IDO 的表現和 IFN-γ 呈高度的相關性，證實了在口腔鱗狀細胞癌中，IFN-γ 確 實會影響IDO 的表現，但從數據表現來看，IFN-γ 並非唯一因子，而 IDO 的表現 會不會同時影響IFN-γ 的表現，目前仍未有定論。回顧過去文獻，IDO 主要表現於 細胞質中，藉由增加tryptophan 的代謝量來抑制 T 細胞的增生，且促進 T 細胞的 細胞凋亡108。依照已知的免疫作用機轉，T 細胞的數量減少，應連帶使 IFN-γ 的 量降低， 但我們在口腔鱗狀細胞癌組織切片卻發現 IFN-γ 的表現量還是十分的明 顯76。目前相關類似的研究在人類的黑色素瘤中已有發表，認為在IFN-γ 造成明顯
免疫抑制的效果下，其來源並不是T 細胞，而是巨噬細胞，但此論點在口腔鱗狀
細胞癌中尚未有證據109。
而IFN-γ 不只在發炎浸潤細胞中可看到高量表現，在腫瘤細胞的細胞質和細胞 核中也可看到明顯的表現。目前尚未有資料顯示腫瘤本身會製造IFN-γ，但不排除 有此可能性。另一可能性為IFN-大量地作用在腫瘤細胞中，部分甚至藉由與 STAT1 的結合，進入細胞核中，進行基因轉錄轉譯之作用。依目前的作用機轉模型，STAT1 會直接啓動INDO 基因的表現110。但在免疫組織化學染色的結果來看，IFN-γ 和 IDO 的表現量雖成正比，但差異卻仍明顯，意味有 IFN-γ 的存在並不一定會誘使 IDO 的表現，而是否誘使 IDO 表現，進而往促進腫瘤生長的功用發展，其決定因 子在於腫瘤細胞所處之微環境（microenviroment），而其中的詳細作用機制目前尚 不明朗75,109。
4.2 由臨床參數的危險因子的統計意義推測 IDO 和 IFN-γ在口腔鱗狀
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細胞癌中可能的作用機轉
在本研究之研究結果顯示，IDO 之表現量與腫瘤大小及侵犯程度（T status）、
以及腫瘤分期有關（Stage）有關；在腫瘤越大、侵犯程度越嚴重（T3+T4）的組 織中，IDO 表現量越高。而其於腫瘤分期的關聯性，可能主要來自於與腫瘤大小 及侵犯程度（T status）之關聯，因其對淋巴轉移分期（N status）的關聯性較低。
此結果雖與Klause 於 2011 年發表的結果相異，但和其他腫瘤的研究結果相較，都 指向IDO 的高量表現和較晚期的腫瘤（advanced stage）是有相關的。而 IDO 的高 量表現使存活率明顯下降，和Klause 的結果相符。目前 IDO 被認為是促使腫瘤生 長的重要因素，此論點在口腔鱗狀細胞癌上也同樣被論證肯定107,108。
IFN-γ 手術和腫瘤原發部位侵犯血管淋巴系統（lymphovascular invasion, LVI）
及手術切除邊緣遭腫瘤侵犯（margin involvement）的相關性可能主要來自其發炎 反應；過度的發炎反應不只使腫瘤對周圍淋巴血管侵犯性增強，更可能使腫瘤的 浸潤增加，使得在手術切除時更不容易辦識其邊緣。而IFN-γ 的表現和腫瘤復發的 情形相關，此種表現可能也和IFN-γ 的免疫抑制功能有關，而過度的發炎反應是否 為促使IFN-γ 表現免疫抑制功能的條件，目前尚未有定論，但可以得知的是 IFN-γ 的訊號傳遞並不像以住所認知的如此單純。目前已知IFN-γ 已有許多條不藉由 STAT1 來傳遞訊號的機制，如 PI3-K、GTPases、Pyk2 和 PKC 等，而這些路徑是 否會影響IDO 的表現，尚待進一步的研究和發現111。在存活分析中，可發現IFN-γ 的高度表現，雖在統計上沒有顯著地降低病人之存活率，但可看出有其趨勢，因 此推測，IFN-γ 在口腔鱗狀細胞癌上的功能，並非如以往所知是抑制腫瘤生長，而 是較偏向促進腫瘤生長的75。
4.3 IDO 做為口腔鱗狀細胞癌治療可能的藥物投與標的
目前抑制IDO 作用的有效藥物為 D-1-methytryptophan（D-1-MT），為競爭性
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的IDO 抑制劑，以競爭 tryptophan 和 IDO 的結合位來降低 IDO 的免疫抑制作用。
目前被認為在單獨使用上或是合併其他細胞毒殺性（cytotoxic）藥物，皆可逹到抗 癌的功效。D-1-MT 在除去 INDO 基因的老鼠上進行動物實驗的結果，其抗癌的功 效完全喪失，確立了此藥的作用機轉是藉由抑制IDO 的作用而達到療效。而為了 監控此藥物的效果，一般會藉由測量尿液中tryptophan 和 kynurenine 的量來確認 D-1-MT 有發揮其療效112-114。D-1-MT 在老鼠和狗的動物實驗中，評估其藥物動力 學與毒理學的特色：1. 低蛋白結合性。2. 高暴露性（expose）。3. 長半衰期。4. 低 清除率（clearance）5. 連續 28 天投藥有良好的耐受性115。
2006 年，American Society of Clinical Oncology（ASCO）進行了一個 Phase I 的臨床試驗，在三十例轉移的攝護腺癌的病人身上，進行Autologous thermostable hemoderivative vaccine（ATHV）和 D-1-MT 的試驗。三十位病人被分為三組，第 一組只接受症狀療法，第二組則使用ATHV，第三組使用 ATHV 加上 D-1-MT。結 果發現第二組和第三組的預後明顯優於第一組（p<0.01），而第三組的預後又優於 第二組（p<0.02），確認了 D-1-MT 的療效。但在其他的腫瘤上，並沒有大規模的 臨床試驗。而目前，許多臨床試驗仍在進行中。
口腔鱗狀細胞癌中IDO 的表現確定會影響病人的預後，因此 D-1-MT 或許有 機會可以成為治療口腔鱗狀細胞癌的藥物之一，但其療效和安全性都必須要有更 進一步的評估與研究。
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