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低氧是指身體組織所具有的氧含量低於正常值,亦及組織發生 缺氧的情況。一般組織很少處於完全無氧 (anoxia) 的情況,因此低氧

更適合形容組織缺氧的情形(Tansey, 2008)。缺氧會影響細胞內基因的 不穩地、DNA 斷裂及損害修復系統等,尤以神經細胞最容易受到傷 害(Bindra et al., 2005)。因此對高等真核生物而言,面臨低氧狀態時如 何維持體內氧氣的恆定性便是相當重要的課題。

1. 低氧環境對生物體的效應

研究顯示當生物長時間處於低氧環性下,身體為了適應環境會 產生許多適應機制,包含呼吸系統、心血管系統皆會有所調整,值得 注意的是在神經系統方面也會出現神經保護機制:過去文獻指出低氧 預處理可以有效的減輕腎臟與腦部的氧化傷害,以及證實了低氧預處 理是藉由調控細胞自噬與細胞凋亡的訊息傳導來降低腦部的神經毒 性和傷害(Brezis and Rosen, 1995)。同時低氧環境也會促進轉錄因子的 活化,主要是低氧誘導因子的活化,以證實可以造成血管新生因子 (vascular endothelial growth factor)大量增生而產生血管新生的情形。

2. 缺氧誘導因子(HIF-1)

當真核生物面臨缺氧時,維持體內氧氣恆定性的相關基因,以 及受到參予氧氣調控的其他生物功能的基因會受到缺氧誘導因子 -1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)的調控而有增加或減少的情形。缺 氧誘導因子-1 是由兩個不同單元體缺氧誘導因子-1a(HIF-1a)與缺氧誘 導因子-b(HIF-1b,也稱為 aryl hydrocarbon nuclearttanslocator,ARNT)所構

成的二聚體,HIF-1a 是主要的誘發型( inducible form),需要持續受到 外界刺激。HIF-1a 會與 HIF-b 結合到 DNA 序列上的缺氧反應組(hypoxia response element,HREs),進而調控下游基因表現(Semenza, 2000)。

目前已知 HIF-1 的活化可以促進許多基因的表現,主要可分為 三大類:1.參予糖解作用、2.參予血管新生、3.參予細胞存活與凋亡 (Carmeliet and Jain, 2000)

4.低氧與細胞凋亡

過去複製心肌細胞缺氧實驗中已經觀察到,心肌細胞的偽足縮 短或消失,且細胞核發生斷裂、核膜包裹成凋亡小體、細胞質濃縮等 細胞凋亡特徵(Regula et al., 2002),在臨床實驗室也被認為神經元凋亡 是腦缺血缺氧損傷的主要型式(Tu et al., 2011)。

低氧所造成的細胞凋亡,首要表現均從粒線體功能失常開始,

離子通道功能障礙、膜通透性增強、膜流動性下降、鈉離子大量往內 流,最後導致粒線體膜電位破壞。更重要的是引起細胞色素 C 從粒線 體的釋放,引發下游一連串不可逆的細胞凋亡途徑(Araya et al.,

1998)。

而嚴重或持續的低氧時,缺氧誘導因子-1 也會誘導細胞凋亡,

Helton 在大鼠腦缺氧的研究中發現,剔除大腦 HIF-1a 基因可以降凋亡 基因的表現,進而減少大腦細胞發生凋亡(Helton et al., 2005)。由此可

知,低氧環境的確會引起細胞凋亡,也是許多疾病發展中的一個重要 病理過程。

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