Methionine 的代謝路徑及其在醫療上的意義

整個methionine 代謝路徑如圖 4 所示，methionine 經 MAT 作用後產生了 AdoMet，AdoMet 是體內代謝過程中甲基的主要來源，可接受甲基的分子包括 DNA、RNA、proteins、phospholipids、及其他小分子。透過許多不同甲基轉 移酵素的作用，能在不同的分子上甲基化，而進行代謝作用或調節生理功能 [41]。

除了提供甲基外，AdoMet 經過 decarboxylation，能提供 aminopropyl group，而參與了 polyamine (putrescine、spermidine 與 spermine) 的生合成。

在 polyamine 生合成路徑也有一些與細胞分化有關的研究，如 spermidine 的代 謝產物，N¹-acetylspermidine 及 N⁸-acetylspermidine 在誘導 HL-60 細胞分化的 能力上有著極不同的結果，N⁸-acetylspermidine 在 15 µM 時，即能誘導 80% ~ 90% HL-60 細胞進行分化，而 N¹-acetylspermidine 一直到 1.2 mM 都無誘導分 化，也不會抑制細胞生長 [69]。此外，Ornithine decarboxylase 的抑制劑 difluoromethyl ornithine，能誘導 F9 teratocarcinoma stem cells 進行細胞分化 [70]，但一般還是認為，polyamine 與細胞增殖是較有關係的 [71-73]。

圖 4. Methionine 的代謝路徑 [41]。

AdoMet 轉移甲基後成為 S-adenosylhomocystein (AdoHcy; SAH)，本身是 一種甲基轉移酵素抑制劑， SAHH 的抑制劑會誘導細胞分化，原因可能是 AdoHcy 量提高的緣故 [41]。AdoHcy 經水解後，生成 homocystein (Hcy)，近 來發現Hcy 是個心血管疾病的危險因子，當缺乏葉酸、維生素 B6、B12 等時，

Hcy 會無法轉變為 methionine 而堆積，而與動脈粥狀硬化有關 [74-75]。

Hcy 又是 glutathione (GSH) 生合成前驅物，GSH 具有抗氧化功能，而 AdoMet 的量是否因此影響到細胞抗氧化以及老化、凋亡，仍不確定。

其實 AdoMet 還有其他用途，儘管藥效學或藥動學上了解不多，AdoMet 仍被認為對肝臟有保護作用，慢性肝病的 MAT 活性減少，由於 AdoMet 減少 使得GSH 也減少，而在肝臟疾病治療上，給予 AdoMet 後，肝臟的 GSH 將增 加 [3,76]。還有研究顯示，口服 AdoMet 可能可以通過血腦障蔽 [77]，並影響 中樞 monoamine 代謝，在歐洲已用於治療憂鬱症 [78-81]。AdoMet 和軟骨組 織修復有關，也被認為對關節炎有療效 [82]。目前 AdoMet 已為一種健康食 品上市。

MAT 與癌症的關係，一般認為和 DNA 的甲基化有關。DNA 的甲基化通 常發生在 CpG，使 cytosine 變成 5-methylcytosine，cytosine 甲基化後易突變 為 thymine，可能與腫瘤發生有關。基因的 promoter 若被甲基化，則這段基因 常無法表現 [42-44]。有研究報告認為，若阻斷 DNA 甲基化，或使 DNA 去甲 基化，可能可以活化某些被抑制的基因，進而誘導癌細胞分化並表現細胞功 能，如 DNA 甲基轉移酵素的抑制劑 5-azacytidine 等 [41,45-46]。由以上可知，

DNA 的甲基化，在基因表現與癌症發生上扮演相當重要的角色，同時也是藥 物設計的新標靶 [47]。

癌細胞是細胞分裂與分化過程發生錯誤，以致於細胞停留於分裂週期運 轉不息，不能遂行終末分化，所以Potter 認為細胞分化被阻斷是癌症的最中心 問題 [48]。廖明徵博士發現癌細胞都有異常甲基轉移複合酵素，導致細胞不 能進行分化，因此異常甲基轉移複合酵素是癌症的最根本病因 [49-51]。這種 異常酵素在癌細胞中調節細胞分裂及分化的功能可由圖 5 解詳加說明：

圖 5. 異常甲基轉移酵素調節細胞分裂和細胞分化的角色。

如圖 5 所示，MAT、MT、SAHH 三個成員酵素在正常細胞中要結合成甲

從 MAT^LT 的抑制活性檢測篩選出來，因為當 MAT^LT 失去腫瘤因子後恢復成

在癌細胞中通常可發現致癌基因 (oncogenes) 的 hypo-methylation，與抑 癌基因 (suppressor genes) 的 hyper-methylation [53-59]，然而造成這種異常的 甲基分布不均，原因仍不清楚。正常細胞的DNA，其甲基化乃受 maintenance methyltransferase 所催化，而癌細胞中有 de novo methylation 發生，de novo methylation 究竟是由 maintenance methyltransferase 所催化，或是由其他異 常 methyltransferase 催化，則仍屬未知 [47]。癌細胞異常甲基轉移複合酵素中 的 methyltransferase 有何不同，以及它與這些異常甲基分布是否有關，亦有待 研究。

一般來說，MAT 與快速生長的細胞有關，尤其是 MAT II [60-63]，也就是 MAT^L。除了廖明徵博士等人所提的 MAT^LT以外，還有許多MAT 異常表現或 突變的研究報告。如肝癌細胞中，MAT1A 基因沒有表現出來，反而表現 MAT2A

基因，其 MAT 活性在正常 methionine 生理濃度下，比正常肝細胞的 MAT 活 性來的高，但卻比較容易被 ethionine 所抑制，因此被認為是有選擇性的標靶 [40]。從 Hypermethioninemia 病人的研究，發現是一種 MAT 先天缺陷疾病，

肝臟中的MAT1A 基因發生 R264H 突變，使得兩個 α1 subunit 無法形成 dimer，

同時也失去活性 [64-66]，MAT 的缺陷甚至也和 brain demyelination 的發生有 關 [67-68]。

以上可知，整個methionine 代謝路徑影響層面很廣，其中 AdoMet 是這個 路徑的關鍵，這也突顯了MAT 的重要性。