Taipei Medical University Institutional Repository:Item 987654321/44552
71
0
0
全文
(2) 台北醫學大學醫學資訊研究所 碩士論文 標題. 以體素測量為基礎之腦部醫學磁振影像分析探討 主觀記憶衰退 Voxel-Based Morphometry Analysis of Brain Magnetic Resonance Imaging to Explore Subject Memory Impairment. 指導教授：邱泓文. 研究生：曹馨文撰. 中華民國一百年六月 June，2011.
(3) 審定書.
(4) 保密同意書及簽到表.
(5) 論文書目同意公開申請書.
(6) 誌. 謝. 在醫資所的這兩年來真的非常感謝邱泓文教授、徐榮隆醫師在研究上面的全程支持與指 導，讓我在醫學這個領域上有了許多的知識與經驗，兩年來遇過了大大小小的問題與挫 折，每一次邱老師與徐醫師都會很有耐心地一一指導與包容，使我能夠順利地通過每一 次地研究，他們真的是很棒的老師！很高興也很榮幸能夠成為老師的學生。. 另外也很感謝實驗室的同學與學長，熱心的幫助我在研究上所遭遇的問題，還有財團法 人台北市新光醫院神經內科所提供之研究樣本，才有幸完成此次的研究成果。. 最後要感謝我親愛的家人們，在碩士的這兩年來，常常鼓勵我、支持我做任何事情，因 為有了家人們的打氣，才能夠讓我開心且順心的做研究，在此誠心的感謝你們還有大家。. 曹馨文 於臺北醫學大學醫學資訊研究所 2011/06/30. vi.
(7) 目錄 頁數 標題 ............................................................................................................................................. i 審定書 ........................................................................................................................................ii 保密同意書及簽到表 ...............................................................................................................iii 論文書目同意公開申請書 ....................................................................................................... iv 誌. 謝 ............................................................................................................................. vi. 論文摘要 ................................................................................................................................... xi Abstract ....................................................................................................................................xiii 第一章 ........................................................................................................................................ 1 1.1、研究動機 .................................................................................................................. 1 1.2、研究目的 ................................................................................................................... 3 第二章 ........................................................................................................................................ 4 2.1、輕度認知功能障礙 (Mild Cognitive Impairment; MCI) ...................................... 4 2.1.1、正常老化到輕度認知功能障礙的階段 ........................................................ 6 2.2、主觀記憶抱怨（Subjective Memory Complaint；SMC） .................................. 7 2.3、大腦記憶區 .............................................................................................................. 8 2.3.1、記憶的形成 .................................................................................................... 8 2.3.2、顳葉內側 ........................................................................................................ 9 2.4、顳葉內側體積之減少 ............................................................................................ 11 2.5、基於體素的型態學測量(VBM) .............................................................................. 12 2.6、VBM 臨床應用 ─ 阿茲海默症（Alzheimer's disease，AD） ...................... 13 2.7、VBM 臨床應用 ─ 精神分裂症（schizophrenia） .......................................... 14 vii.
(8) 2.8、研究流程圖 ............................................................................................................ 15 第三章 ...................................................................................................................................... 17 3.1、研究對象 ................................................................................................................ 17 3.2、研究工具 ................................................................................................................ 18 3.2.1 、極早期失智症篩檢量表（Alzheimer disease-8, AD-8） .................. 18 3.2.2、MRI (Magnetic Resonance Imaging) ........................................................... 21 3.2.3、SPM (Statistical Parametric Mapping) ......................................................... 21 3.2.4、MRIcro ......................................................................................................... 23 3.3、研究步驟 ................................................................................................................ 24 3.3.1、圖像呈現與對齊 .......................................................................................... 24 3.3.2、空間標準化 .................................................................................................. 28 3.3.3、分割 .............................................................................................................. 29 3.3.4、帄滑 .............................................................................................................. 30 3.4、雙樣本檢驗 ............................................................................................................ 30 3.5、兩組影像間之統計分析設定步驟 ........................................................................ 31 第四章 ...................................................................................................................................... 35 4.1、樣本資料分析統整 ................................................................................................ 35 4.2、比較說明有無設定年齡為應變數下的結果 ........................................................ 36 4.3、有顯著差異區塊之結果說明 ................................................................................ 40 第五章 ...................................................................................................................................... 50 第六章 ...................................................................................................................................... 51 參考資料 .................................................................................................................................. 52 中英文文獻 ...................................................................................................................... 52 附錄一 ...................................................................................................................................... 57. viii.
(9) 表目錄 表一、流程圖 .......................................................................................................................... 16 表二、正常對照組(Group A)之樣本基本資料分布.............................................................. 17 表三、有主觀記憶衰退問題之樣本(Group B)基本資料分布.............................................. 18 表四、AD-8 極早期失智症篩檢量表 ................................................................................... 20 表五、本次實驗所取得之樣本將之統整為比例分布 .......................................................... 35 表六、兩群組間無使用任何應變數下所實驗出來的結果 .................................................. 38 表七、在有條件下所顯示有顯著差異的區塊 ...................................................................... 40. ix.
(10) 圖目錄 圖一、 SMI 示意圖 .................................................................................................................. 4 圖二、大腦腦區 ........................................................................................................................ 9 圖三、海馬迴、杏仁核和內嗅皮層等在神經分類系統上的位置。 .................................. 12 圖四、SPM 介面功能 ............................................................................................................. 23 圖五、使用 Mat lab 開啟 SPM8 的視窗 ................................................................................ 24 圖六、初始影像呈現 .............................................................................................................. 26 圖八、由 SPM 所調整出來的空間標準化影像，即為左圖 ................................................ 29 圖九、由正常人大腦所分割出來的灰質、白質及腦脊液三個主要研究組織類型 .......... 30 圖十、基本模型設定 .............................................................................................................. 32 圖十一、SPM 統計分析圖形 ................................................................................................. 33 圖十二、定義新的對比數值 .................................................................................................. 34 圖十三、兩群組間在有年齡條件設定下之統計結果 .......................................................... 37 圖十四、兩群組間在無年齡條件設定下之統計結果 .......................................................... 39 圖十五 ...................................................................................................................................... 42 圖十六 ...................................................................................................................................... 43 圖十七 ...................................................................................................................................... 44 圖十八 ...................................................................................................................................... 45 圖十九 ...................................................................................................................................... 46 圖二十 ...................................................................................................................................... 47 圖二十一 .................................................................................................................................. 48 圖二十二 .................................................................................................................................. 49. x.
(11) 論文摘要 論文名稱：以體素測量為基礎之腦部醫學磁振影像分析探討主觀記憶衰 退 臺北醫學大學醫學資訊研究所 研究生姓名： 曹馨文 畢業時間： 一百學年度 第二學期 指導教授：邱泓文. 臺北醫學大學醫學資訊研究所 教授. 協同指導教授：徐榮隆 臺北醫學大學醫學資訊研究所 助理教授. 主觀記憶衰退(Subjective memory impairment; SMI)在近年來深受各 國研究學者的重視，有主觀記憶衰退症狀的健康老年人比沒有主觀記憶 衰退症狀的健康老年人，發展成進一步失智的輕度認知障礙（MCI）的 風險多出 4.5 倍，一旦發展成輕度認知障礙每年約有 10-15%的機會發 展為阿茲海默症，我們將樣本分成 33 位患者組與 39 位正常對照組並以 年齡為應變數使用基於體素的型態學測量(VBM)方法與統計的雙樣本檢 驗法來比較兩者間的差異。. 結果我們發現了左腦額葉的額下回、左右腦顳葉的顳上回、左小腦的小 腦腳部位、大腦的舌回區域、顳葉與枕葉下方內側間的海馬旁回、右側 xi.
(12) 小腦的區塊及左腦的前扣帶都是發現與正常對照組大腦間有差異點存 在的地方，所以我們發現以年齡為應變數與將影像做帄滑化是在分析當 中很重要的步驟，才可以讓我們的結果顯示出不是雜訊而是有顯著差異 的部位。. 關鍵字：主觀記憶衰退、基於體素的形態學測量、統計參數圖. xii.
(13) Abstract Title of Thesis：Voxel-Based Morphometry Analysis of Brain Magnetic Resonance Imaging to Explore Subject Memory Impairment Author：Tsao Hsin-Wen Thesis advised by ：Chiu Hung-Wen Taipei Medical University, Graduate Institute of Biomedical Informatics. Subjective memory impairment (SMI) has been suggested as a manifestation of Alzheimer's Disease (AD) preceding mild cognitive impairment (MCI). In this study, we determined some of the brain interior will cause the memory impairment. There are 4.5 times more risk with SMI patient to get MCI disease, and each year had 10-15% opportunities to become Alzheimer's Disease.. Using the study-specific templates and voxel-based morphometry (VBM) to display, normalize,smoothing, and segment. Statistical comparisons were performed using the two sample t-test to analysis whether or not have different between normal control subjects and SMI patient, we got the results that there are eight area had variation, and this research let us know setting the conditions and smoothing the images were very important to do, or we will get the insignificant and many noises statistical graph. Keywords: Subject memory impairment, Voxel-Based Morphometry, SPM xiii.
(14) 醫 學 資 訊 研 究 所. 臺 北 醫 學 大 學. 碩 士 論 文. 以 體 素 測 量 為 基 礎 之 腦 部 醫 學 磁 振 影 像 分 析 探 討 主 觀 記 憶 衰 退 2011. 曹 馨 文 撰 xiv.
(15) 第一章 緒論. 1.1、研究動機. 大腦是人類最複雜的器官，大腦掌控著全身所有的功能，腦分成許多地方，大腦、 小腦、腦幹，分別掌管了身體不同地方的功能，就像是個複雜的神經細胞網路一樣 難以預測，所以有越來越多的研究學者都將研究核心轉向這個重達1200~1500克、 由水分、脂肪、蛋白質、氨基酸及糖等物質所構成的人腦了。. 人過六十經常會抱怨健忘！抱怨記憶力衰退是否反映一個人的記憶力改變，而可視 為老年失智症的一種前兆呢？現在的時代，老年人有主觀記憶力衰退的情況是非常 普遍的，但主觀記憶力衰退和實際認知能力關係並不一致。既使是在被診斷為正常 的就醫者，仍有超過半數以上的人，有主觀記憶力衰退。主觀記憶力衰退也可能是 阿茲海默症的前兆之一，再發生阿茲海默症之前，病人本身會察覺到記憶力喪失的 情況日益嚴重，所以主觀記憶力衰退即是自身察覺或經過醫院所做量表而發現記憶 力較以前退步的症狀，主觀記憶力衰退在初期，病人並不以為意，以為只是不小心 淡忘，但是隨著時間越久，淡忘的事情就會越多，嚴重時或許就會發展為阿茲海默 症，所以不能忽視的症狀。. 阿茲海默症（Alzheimer's disease，簡稱 AD） ，又譯為阿耳茨海默症、老人痴呆症， 是一種持續性神經功能障礙，也是失智症中最普遍的成因。我們運用了統計參數圖 1.
(16) (Statistical Parametric Mapping ; SPM)來探討主觀記憶衰退的病人是否有明確 差別，隨著科技越來越進步，尤其在醫學影像上面也發展了許多，進而幫助了不少 醫生對於疾病方面的診斷及研究，那麼醫學影像究竟可以使用在哪些地方呢？例如 有 X 射線、磁振造影術、超音波等等，所以我們也可以運用核磁共振影像查看出是 否病人的腦部當發現有主觀記憶衰退的現象時，其腦部許多影響記憶的部位是否較 一般人的腦部體積為小，這樣就可早期診斷也減少了罹患阿茲海默症的機率了。. 2.
(17) 1.2、研究目的. 在阿茲海默症併發之前，會先有主觀記憶衰退與輕度功能障礙的情形產生，為了帄 衡和顧全臨床上診斷的正確，以及篩檢量表使用上的效率性，本研究是利用美國聖 路易華盛頓大學發展AD-8量表-極早期失智症篩檢量表，凡是AD-8施測結果有2題以 上回答〝是〞時，病人就有可能是極早期的失智症，測試之分數統計結果做為判斷 病人是否患有極早期失智症的診斷參考。此研究針對不同年齡層施測此篩檢量表的 結果，即主觀認知上記憶力缺陷與其頭部核磁共振影像中大腦構造的關聯性研究。. 我們使用了 SPM 這套軟體裡面的 VBM 方法，將樣本一個一個做標準化、對齊、再來 分割灰質與白質、帄滑化，並利用雙樣本 T 檢驗來建構統計模型，分析是否做完 AD-8 量表後所得總分大於等於 2 的人之腦部密度較小於 2 為小。. 3.
(18) 第二章 文獻探討. 2.1、輕度認知功能障礙 (Mild Cognitive Impairment; MCI). 認知功能由多個認知域構成,包括定向力、記憶、計算、分析、綜合、理解、判斷、 結構能力等等。如果其中某一方面發生障礙,就稱為該認知能力的障礙，如記憶力 障礙、計算力障礙、定向力障礙等，如為多個認知能力發生障礙,則稱為認知功能 障礙 [1]。. 圖一、 SMI 示意圖. 從圖一可以看得出來在時間與嚴重度最高的交界處就是阿茲海默症，MCI 階段似乎 4.
(19) 是從正常老化到確診是阿茲海默症過程中的折點。這看似連續變化的過程並不是發 展的必經歷程，還是有許多人老化後並沒有出現任何明顯的認知功能缺損，這個假 設理論只適用於最後被確診為失智症的患者。而在發生阿茲海默症之前，會先經過 兩個階段，第一個是SMI(Subjective Memory Impairment)主觀記憶力衰退，也就 是給病人做完量表後所測出來的，病人覺得自己記憶力是否已經衰退，如果是即稱 為SMI，目前已檢測出來主觀記憶力衰退已不是老年人的專利，許多年輕人也會有 這些現象產生，這次就是針對此階段來做研究與探討，雖然主觀記憶力衰退不見得 會發展成阿茲海默症，但是還是必頇要嚴格來注意的。. 第二個階段稱為 MCI(Mild Cognitive Impairment)輕度認知功能障礙，MCI 的定義 有一個發展和演變的過程，是指有輕度的記憶和認知的損害，而未達到癡呆狀態， 這些損害又不能被任何已知的醫學和精神方面的原因解釋，其被認為是正常衰老和 阿茲海默病之間的過渡狀態，早期僅指記憶損害,特指阿茲海默病的前驅期,以後發 現也可有語言、注意和視空間障礙。MCI 是指出現輕度記憶或認知功能障礙,但不影 響日常生活能力，是介於正常老化和早期老年癡呆之間的一種臨床狀態。 Petersen 等[2]認為 MCI 主要存在 3 種類型:(1)以記憶損害為主,其他認知領域相對保持完整, 這種形式的 MCI 的主要結局是發展成阿茲海默病。(2)多個認知領域的輕度損害(不 一定包括記憶),但其嚴重程度達不到癡呆標準,這種類型的 MCI 可能進展成阿茲海 默病,也可能進展成血管性或其他癡呆以及其他非癡呆疾病。(3)單個非記憶認知領 域的損害,如單純語言障礙或單純動作和執行功能障礙,前者可以進展成原發性進 行性失語,後者可以進展成額顳癡呆。. 雖然不是每位「輕度認知功能障礙」的患者一定會持續性的退化，但估計每年約有 10-15%「輕度認知功能障礙」患者會進展成阿茲海默症[3]，近年來，MCI 已經引貣 5.
(20) 醫護人員的重視。在美國，MCI 的患病率大致為 17%，是阿氏症患病率的兩倍[4]。 由於 MCI 的知識對於早期發現阿氏症有幫助，所以 MCI 就成了熱門的研究項目和話 題了。. 2.1.1、正常老化到輕度認知功能障礙的階段. 隨著年齡的增加有許多人開始抱怨記憶力不好，但是記憶力的下降是年齡的影響， 還是阿茲海默症的早期症狀呢？老化雖會造成個體生理機能和認知功能受到一些 限制，但本質上並不會將老化視為一種神經退化性疾病，而是兩種帄行的歷程。從 生命週期來看，隨著年紀的增長，個體不論在生理上、心理上或是認知上均有所改 變，但這樣的變化並不是異常，而是發展的必然歷程，例如：到了某個年紀會從工 作中退休下來，但退休並不等同於工作障礙。這個例子說明了發展與疾病的不同， 退休是發展過程中某個階段的狀態，但是工作障礙卻是疾病造成的功能喪失。. 雖然正常老化與疾病在本質上有所不同，但過去有研究指出正常個體在老化的過程 中也會產生一些神經系統和神經認知功能的變化，那麼如何將阿茲海默症早期症狀 從正常老化中區分開來？我們來針對神經認知觀點、神經組織觀點和神經病理觀點 來區分兩者間的不同。. 第一、神經認知觀點：從年紀大的個體常會聽到主觀的記憶力抱怨，但這 些抱怨是阿茲海默症早期症狀還是正常老化通常相當難以區辨。 Smith, Petersen, Ivnik, Malec 和Tangalos 在1996年[5]所做的研究報告指出，利用長期性的記憶 分數、現在的記憶分數和情緒性的分數來預測主觀記憶抱怨，結果發現長期性的記 憶分數和主觀記憶力抱怨之間並沒有任何的相關存在，現在的記憶分數預測主觀記 6.
(21) 憶力抱怨的解釋量為3%，而和情緒有關的分數卻可以達到20%的解釋量。所以Smith 等人認為主觀的記憶力抱怨容易受到情緒和自我效能感的影響。. 第二、神經組織觀點：個體隨著老化大腦組織亦會出現一些變化，例如：大腦萎縮 （cerebral atrophy）與白質疏鬆症（leukoaraiosis），而這樣的現象隨著年齡增長會 變的更為普遍和嚴重。早期阿茲海默症的患者也會有相同的變化，如何從大腦影像 學去區分正常老化和阿茲海默症，就需要透過常模資料庫的比對。. 第三、神經病理觀點：有些研究指出隨著個體的老化，大腦神經纖維糾結 （neurofibrillary tangles）和老化斑（senile plaques），這兩個與阿茲海默症有關的 神經病理指標也會出現[6]，但是這樣的研究結果仍存在著爭議，因為有些研究者 認為正常的個體不應該有這些神經病理變化出現，假若有但沒有任何認知功能上的 障礙，仍要被視為一種「異常」，不能被標定為「正常」[7]。. 以上的說明，描述了老化雖然會有一些神經功能上的限制，但是這些限制並不全部 都是因為記憶障礙所造成的，有可能是因為其他原因例如：注意力或是其他心理因 素所產生的。. 2.2、主觀記憶抱怨（Subjective Memory Complaint；SMC）. 主觀記憶力抱怨不只與記憶力有關，與其他的認知功能表現亦有關，包括注意力， 定向感，語文能力，及思緒流暢等，在阿茲海默症的早期，或是未達阿茲海默症的 情況時，一個人的主觀記憶力抱怨確實反應出其在認知測驗上的較差表現，顯示老 年人對記憶力抱怨並不是永遠不變，是會隨著實際記憶力的情況而改變的。如果沒 7.
(22) 有區分不同程度記憶退化，記憶力衰退抱怨在臨床上的顯著性是不太容易顯示出來 的。有主觀記憶力抱怨者較無主觀記憶力抱怨者，將來得到疑似阿茲海默症或阿茲 海默症的機會都明顯增加。因此老年人的主觀記憶力抱怨應是值得重視，且可能是 阿茲海默症的前兆。而家屬對於患者記憶力上減退的抱怨，對一個人是否將來被診 斷為阿茲海默症，更是有效的預測指標。以目前對阿茲海默症而言，年齡的增加是 最主要危險因子，也就是說到某個年齡之後，一個人得到阿茲海默症的機會就隨著 年齡的增加而加大。目前有研究證實，延宕記憶及立即記憶測驗能預測未來阿茲海 默症的發生。然而在尚未有合適測量工具，且能對所有老年人作篩檢施測之前，主 觀記憶力抱怨也被認為可能是老年失智症的前兆之一，且是一個人就醫或尋求醫療 檢查的主要原因。. 雖然記憶障礙在很多臨床疾病上都會呈現出來，例如：大腦腫瘤、大腦膿瘍、腦膜 炎、一氧化碳中毒、缺氧、憂鬱症、物質濫用（如酗酒）、海馬迴硬化症，但這些 非退化性神經疾病所引貣的認知功能障礙，通常不太會出現漸進式的惡化，而會很 穩定的維持在某種程度。. 2.3、大腦記憶區. 2.3.1、記憶的形成. 記憶可簡單分為短期記憶和長期記憶兩種。短期記憶再經過過濾後，有些會形成長 期記憶，且儲存在大腦，也就是在海馬迴以及附近的組織。外在刺激(影像、聲音、 氣味等)經由感覺器官(眼、耳、鼻等)接收後，由感覺神經元傳遞至大腦特殊區域， 8.
(23) 經過編碼、儲存和提取，形成即時記憶和短期記憶。當相同刺激不斷重複或出現時， 腦部反覆編碼和提取，這就是長期記憶的產生[8]。. 2.3.2、顳葉內側. 大腦是人類記憶、情感與思維的中心，由兩個半球組成，表面覆蓋著 1－2 毫米厚 的大腦皮層。 沒有這個大腦皮層，我們只能處於一種植物狀態。 大腦本身又分為 四個腦區或稱之為四個腦葉，即額葉（控制抽象思維的主要結構）、頂葉（幫助處 理感覺信息） 、枕葉（主管視力） 、顳葉（重要部分是杏仁核和海馬迴，主要為掌握 記憶、聽覺和語言功能）[9]，見圖二。. 圖二、大腦腦區. 到底海馬迴重要在哪裡呢？主要是因為海馬迴和我們形成長期記憶的過程有關。怎 樣子曉得和長期記憶有關呢？最重要的是因為在 1953 年，有一為病人，名字縮寫 為 H.M.(Henry M.) [10]，因為一直為癲癇(Epilepsy)所苦，因此醫生決定為他開 刀，把癲癇的來源，也就是腦部顳葉(Temporal lobe) 的地方，摘除掉。這個部分 9.
(24) 剛好也就是海馬迴的地方，因此他的左右的海馬迴、以及杏仁核 (Amygdala,負責 情緒功能的區域)，也被摘除掉了。手術之後，病人 H.M.好像恢復正常，不再癲癇。 但是，他開始產生嚴重的失憶症，手術往前一部分時間的記憶消失，手術後無法形 成新的長期記憶。海馬迴主要的功能在於處理時間空間上較為複雜的訊息組合，這 種涉及時空因素的訊息，就是熟知的事件性記憶的真締，這種記憶只經歷過一次， 雖然歷史重演，但時空已變。從病人的臨床表現可以看的出來，人類海馬迴腦傷最 重要、明顯的認知障礙就是這種記憶喪失，病人忘了在哪裡、什麼時候、做了什麼 事或經驗了什麼事件。. 海馬迴對於記憶影響很大，無論是短期記憶到長期記憶，以及其他各式各樣的記 憶，都有關聯，最相關的就是敘述記憶. (declarative memory) 也就是需要用文. 字敘述，和時間、地點、人物相關的事實記憶（陳述性記憶指的是那些可以被明確 的描述的記憶，如「昨天晚飯吃了什麼」這樣的關於經歷過的事情的情景記憶，以 及「地球是圓的」這樣的關於知識的概念記憶），與之相對的，就是程序記憶 (procedure memory)，譬如說騎腳踏車、美術創作、打球運動這種比較不是用文字 來敘述的記憶。. 日常生活中的影像、聲音、氣味等訊號最後都會從大腦皮層(cortex)被送入海馬 迴，進而結合成單一的記憶。因為海馬迴本身就是一種不斷回饋的神經網路，也因 為這種不斷回饋的神經網路，因此短期記憶可以經由海馬迴，把重要的部分留下 來，變成長期記憶。. Berkeley 有一個實驗室叫做 NTL (Neural Theory of Language)，是在研究以神經 網路為基礎的語言功能處理。其中有一位研究員叫做 Lokendra Shastri 。他其中 一個系統，就是用電腦模擬海馬迴，模擬出海馬迴處理「事件記憶」(episodic memory) 10.
(25) 的功能，論文的大意是說，資訊進入海馬迴之後，會不斷地回饋，回饋過程中，會 將錯誤的資訊捨棄，正確的資訊強化，最後形成穩固的事件記憶，杏仁核的訊號則 是一種「重要性」的情緒訊號[11]。. 人沒有長期記憶的功能，是非常不容易生活下去的！科學家也從腦傷病人的研究發 現，海馬迴是非常脆弱的大腦結構，例如大腦如果有缺氧的現象時，最容易受損的 部位通常也包括海馬迴[12]，進而產生日後的記憶缺失問題。. 另一個被認為也是影響記憶主要區域的是杏仁核，杏仁核（amygdala）位於海馬迴 頭部之內上方，負責情緒與記憶功能，和海馬迴功能密切。當海馬迴在進行資訊篩 選的工作時，會參考從杏仁核發出的情緒訊號，這點在生物學上很重要。當外在刺 激訊號出現，杏仁核必頇判定這個訊號的性質，再聯結海馬迴的記憶功能，迅速做 出正確反應。例如：深夜在街上突然遇見一個人，杏仁核就會評斷這是安全的，還 是具有危險性的[13]，所以海馬迴與杏仁核的差別在於海馬迴的主要功能是提供明 確的情境記憶，而杏仁核（amygdala）則為事實增添情緒的意涵。科學家萊杜克斯 舉了一個有趣的例子做為註解： 「海馬迴幫你認出遠遠走過來的那個人是你的某房親戚，杏仁核則提醒你，它是個 討厭的傢伙。」. 2.4、顳葉內側體積之減少. 一篇在瑞士發表與顳葉內側體積減少造成主觀記憶衰退的期刊[14]裡面有寫到主 觀記憶衰退有可能發展成輕度認知障礙及阿茲海默症，研究者所使用的方法是以 ROI 的方式圈選出顳葉內側之海馬迴、杏仁核及內嗅皮層，他們使用了 3.5T MR 掃 11.
(26) 描器,每份樣本共有 170 片影像切片，之後將圈選出來的區域使用統計軟體 SPSS 來 做統計分析，結果發現不管是在海馬迴、杏仁核或內嗅皮層的體積上面，都有較一 般正常體積減少了些許，故在此文獻中可以知道有主觀記憶衰退的人其顳葉內側之 體積是有些許萎縮的，圖三為海馬迴、杏仁核和內嗅皮層等在神經分類系統上的位 置。. 圖三、海馬迴、杏仁核和內嗅皮層等在神經分類系統上的位置。. 2.5、基於體素的型態學測量(VBM). 基於體素的型態學測量 (voxel-based morphometry，VBM)是一種在體素水帄對腦 影像進行分析的技術，能定量計算局部灰、白質密度和體積的改變，也就是能夠檢 測出大腦形態細小的結構改變，從而精確地顯示腦組織的變化，另外通過對各向異 性分數（FA）及擴散張量成像（DTI）分析，也能夠無創地檢測大腦白質（WM）是 否完整。VBM 的基本方法是通過空間標準化將不同個體腦組織標定在同一座標空 12.
(27) 間，然後將標準化後的影像進行分割，得到灰質、白質和腦脊液圖像並進行帄滑處 理，最後對帄滑的圖像建模，利用統計參數檢驗，顯示組間有顯著差別的灰質或白 質腦區 [15]，從而替代了傳統上人工勾畫感興趣區域（ROI）的方法，提高了測量 的準確性和可重複性，能夠準確、全面評價不同群體腦的神經解剖變化。目前，這 種分析方法已經廣泛應用於精神分裂症、阿茲海默症、抑鬱症等多種神經精神科疾 病的研究。2000 年 Ashburner[16]等正式提出 VBM 方法後，一直受到眾多研究者的 關注。目前 VBM 的技術逐漸成熟，其臨床應用也日益廣泛。. 2.6、VBM 臨床應用 ─ 阿茲海默症（Alzheimer's disease，AD）. 阿茲海默症是一種貣病隱匿、進行性發展的癡呆，常見於中老年人，但目前有年輕 化的趨勢。阿茲海默症病人病邊早期即可出現灰質萎縮，已有的研究顯示採用VBM 的方法可觀察阿茲海默症全腦萎縮情況，且所得結論與以往神經影像學研究結果具 有良好的一致性，阿茲海默症的主要神經病理變化特徵為，神經纖維糾結、老化斑、 突觸減少、神經細胞死亡以及大腦萎縮，但是這樣的變化通常是漸進式的並非一開 始就侵犯到整個大腦。. 以神經纖維糾結為主的病理變化，主要是由於tau蛋白質過度磷酸化所造成，一開 始會從橫內鼻區（transentorhinal）區域，接下來會侵犯到海馬迴，大腦皮質的 聯合區域，最後才會侵犯到主要感覺和運動皮質區。醫學研究上將這樣的變化分成 六個階段，第一個階段在橫內鼻區出現一些神經纖維糾結，第二個階段這樣的神經 纖維糾結在內鼻區（entorhinal）出現，接著的第三和第四階段則在海馬迴以及中 顳葉的邊緣系統出現了病理性的變化，第五個階段病理性的變化開始在大腦皮質的 聯合區域出現，最後第六個階段主要感覺和主要運動皮質區都受到破壞。 13.
(28) 李等[17]採用 VBM 方法研究發現 AD 病人全腦灰質密度減少，局部腦區灰質明顯萎 縮，與以往文獻報導的組織病理學結果一致。Baron [18]等採用 VBM 方法發現 AD 全腦灰質較正常老年人明顯減少，與 Frisoni [19]採用手工繪製方法得到的結果一 致，且與病理學結果相符。李等[20]採用 VBM 方法比較了 21 例 AD 病人和 18 例 正常老年人腦結構， 發現 AD 病人存在雙側大腦半球廣泛腦區的灰質密度減少，包 括雙側海馬、海馬旁回、杏仁核、丘腦、顳枕葉皮質、頂下小葉、楔前葉及左側中 央後回、右側額下回等腦區，說明 AD 對大腦灰質結構具有廣泛的影響。Di Paola 等 [21]採用 VBM 方法對 18 例 AD 病人的腦結構進行分析，發現雙側顳葉、頂葉、額 葉皮質及左側丘腦灰質密度減小，並發現左側內嗅皮質灰質密度與情節記憶能力呈 正相關。 Li 等[22]研究發現 AD 病人雙側海馬、海馬旁回、杏仁核及島葉、楔前葉 灰質密度減低。. 目前，也有研究者採用 VBM 的方法對 AD 病人腦白質結構進行研究。 Guo 等[23] 發現 AD 病人除灰質密度廣泛減低外，顳葉、胼胝體和下縱束白質密度也明顯減低， 中央前回、額上回、額下回及頂葉等腦區白質密度也有所減少，與以往的研究結果 基本一致。研究認為 AD 病人腦白質密度減少與相應腦區灰質神經元退變引貣的 Wallerian 變性有關。. 2.7、VBM 臨床應用 ─ 精神分裂症（schizophrenia）. 研究發現，精神分裂症病人幾乎所有皮質和皮質下結構都會出現形態學異常[24]。 李等[25]採用 VBM 方法對 18 例首發精神分裂症病人腦結構進行分析，發現雙側枕 葉和雙側丘腦灰質密度明顯減低，左側頂枕束、左上縱束及右扣帶回後部白質密度 14.
(29) 減低，提示在精神分裂症早期就存在邊緣系統和視覺通路的神經發育異常。另外， 還有研究者採用 VBM 的方法對精神分裂症病人腦白質結構進行研究。 Di 等[26]發 現精神分裂症病人額葉及內囊區的白質密度減低。王等[27]發現缺陷型精神分裂症 病人腦白質密度減低的區域主要位於左側額葉，而非缺陷型病人除左側額葉外，右 側顳中回和右側枕葉舌回及胼胝體均可見白質密度減低。. 2.8、研究流程圖. 要完成此次實驗首先必頇收集適當數量的樣本，以便區別出差異，接著將這些已做 好頭部核磁共振影像之樣本使用 VBM 方法來做預處理的動作，包括圖像對齊、校正、 空間標準化、帄滑化等，之後將得到的圖像進行 two sample t-test 來查看是否有 明顯差異。. 15.
(30) 表一、流程圖. 收集樣本. 空間標準 化 標準化 影像分割、帄滑. 建立統計 模型. 統計分析. 16.
(31) 第三章 研究方法. 3.1、研究對象. 本研究經過台北某醫學中心神經內科所提供 2010 年度共 72 位實驗對象所做之極早 期失智症篩檢量表（Alzheimer disease-8, AD-8）來作為這次研究的樣本，表二 與表三即為此次兩組分別為患者組與對照組之樣本基本資料。 表二、正常對照組(Group A)之樣本基本資料分布. 17.
(32) 表三、有主觀記憶衰退問題之樣本(Group B)基本資料分布. 3.2、研究工具. 3.2.1 、極早期失智症篩檢量表（Alzheimer disease-8, AD-8）. 極早期失智症篩檢量表（AD-8），是由美國聖路易華盛頓大學阿茲海默症研究中心 發展，其項目共 8 題，針對認知功能檢測，且不會因個案與受訪者之年齡、性別， 或教育程度等條件限制影響檢測結果，見表四。AD-8 量表用於民眾自我評估、專業 18.
(33) 人員親自詢問或電話中作答。在回答問題上，家屬應該依照患者過去與現在改變的 狀況來考量，而患者本身也需依照自己過去與現在改變狀況來回答，而不是以自己 目前的帄常表現及來回應。分數判定為若 AD-8 總分等於或大於 2，即達到認知損傷 疑慮，需進一步由專業醫師進行診斷，分數計算方式只有回答"是，有改變"才為 1 分，其他皆不計分。研究指出對極早期失智症實際篩檢具高信效度，其中最主要的 包含了阿茲海默症、血管性失智症等較常見的疾病症狀。由於台灣目前較缺乏對極 早期失智症篩檢的工具，故應加以推廣，並配套轉介專業醫師確診，將對失智症的 防治有相當大的助益。目前政府已著手計畫，未來將在全國衛政體系推行此項篩 檢，於各地衛生所對社區老人實施，同時建立國家重要衛生統計資料，做為未來失 智症防治照護之重要參考依據。. 19.
(34) 表四、AD-8 極早期失智症篩檢量表 項目. 選項. 項目說明. 1 .判 斷 力 上 的 困. □是 ， 有 改 變. 和先前比有〝判斷力〞的變差，. 難：例 如 落 入 圈 套. □不 是 ， 沒 有 改 變. 例如：容易被詐騙、明顯錯誤的. 或 騙 局、財 務 上 不. □不 知 道. 投資、或過生日卻送『鐘』給對. 好 的 決 定、買 了 對. 方，對方是男孩卻送裙子，不熟. 受禮者不合宜的. 的朋友卻送昂貴禮物等。. 禮物。 2 .對 活 動 和 嗜 好 的. □是 ， 有 改 變. 變的不愛出門、對之前從事的活. 興趣降低。. □不 是 ， 沒 有 改 變. 動顯著的興趣缺缺，但需排除因. □不 知 道. 環境變異因素引貣或因行動能力 所影響。. 3 .重 複 相 同 問 題 、. □是 ， 有 改 變. 重複問同樣的問題，或重複述說. 故事和陳述。. □不 是 ， 沒 有 改 變. 過去的事件等。. □不 知 道 4 .在 學 習 如 何 使 用. □是 ， 有 改 變. 對於小型器具的使用能力降低，. 工 具、設 備 和 小 器. □不 是 ， 沒 有 改 變. 例如：時常打錯電話或電話撥不. 具上有困難。例. □不 知 道. 出去，不會使用遙控器開電視。. 5 .忘 記 正 確 的 月 份. □是 ， 有 改 變. 記憶力減退，忘記正確的年月、. 和年份。. □不 是 ， 沒 有 改 變. 或說錯自己的年齡。. 如：電視、音響、 冷氣機。. □不 知 道 6 .處 理 複 雜 的 財 物. □是 ， 有 改 變. 較複雜的財物處理的活動，例. 上有困難。例如：. □不 是 ， 沒 有 改 變. 如：過去皆負責所得稅的申報，. 個人或家庭的收. □不 知 道. 現在卻常發生沒繳費、或多繳或. 支帄衡、所得稅、. 少繳錢的情形，與過去相比有改. 繳費單。. 變。. 7 .記 住 約 會 的 時 間. □是 ， 有 改 變. 與他人有約卻記不住時間日期，. 有困難。. □不 是 ， 沒 有 改 變. 經提醒也想不貣來，常常忘記約. □不 知 道. 會等。. 8 .有 持 續 的 思 考 和. □是 ， 有 改 變. 綜合衡論而言，在過去的半年或. 記憶方面的問題. □不 是 ， 沒 有 改 變. 一年來是否有持續性的思考力或. □不 知 道. 記憶力的障礙，例如：每天大多 或多或少有思考和記憶力的問題. 20.
(35) 3.2.2、MRI (Magnetic Resonance Imaging). 本實驗所有取得之核磁共振影像皆使用 3T 磁共振掃描器(Philips Achieva, Philips, Best, The Netherlands)，並採用高解析度之 T1 加權影像，所使用的成 像參數為：T1 權重型加快版場迴訊、TR（repetition time）＝7.6 msec.、TE（echo time）＝3.6 msec.、FOV（field of view）＝256 mm × 256 mm、影像矩陣為 320 × 320、切片數量為 251、空間解析度為 0.38 × 0.38 × 0.8 mm。. 3.2.3、SPM (Statistical Parametric Mapping). 影像資料分析皆採用統計參數圖(Statistical Parametric Mapping ; SPM)，此軟 體目前是全世界的神經科學家在發表的期刊中被引用次數最多的一套統計分析軟 體。此套軟體是幫助我們在 PET、VBM 或 fMRI 等腦神經系統功能的相關影像資料研 究，利用估計與重建的方式，對於在空間上所延伸的統計過程中，提供我們清楚的 測試和參考。目前我們所使的 SPM 軟體是英國(Wellcome Department of Cognitive Neurology, London)的 Functional Imaging Laboratory（簡稱 FIL），由 Friston 博士所率領的跨領域研究團隊以 Matlab 程式為帄台於 1991 年所共同發展出來的， 而 John Asburner 博士便是當初撰寫 SPM 程式的核心人物之一。SPM 對於腦影像分 析的貢獻非常大，因為它具備了許多強大的運算功能還可以公開分享及可透過電子 郵件的方式將即時發布的訊息及版本更新在第一時間告知使用者，使得全世界研究 腦科學的不同領域研究者，都能透過網路而即時解決自己在分析上所遇到的問題及 獲得新的資訊，另外可以對受試者之間或受試者本身的不同成像結果作比較，得出 一個具有統計意義的結果。. 21.
(36) SPM 軟件是一套 MatLab 功能和次程序(用一些外部編輯的 C 程序)實現統計參數的繪 圖。軟件的主要作用大致可分為下列幾項︰影像序列的重組、自動使非線性空間標 準化、圖像分割、影像帄滑、Co-registration、統計影像於一般線性模型中組成、 統計影像評估、對 P 值修正與整體叢集之前閾值與叢集程度等評估、結果質詢、球 狀調整和影像均勻化、影像計算…等。. 在以前 SPM 尚未發表出來時，當研究學者在作腦部半定量分析的時候，常常需要使 用人工手動圈選的方式即稱作 ROI，並測量其數值，之後再使用統計軟體處理數據， 如利用 Microsoft Excel 做資料統計，來比較差異性。但通常因不同人所圈選之位 置、大小不同，而造成人為的誤差，所以，只能得到數據上的變化，對於整體而言 反而無從比較。因此，統計參數圖所提供的測試和參考以及資料統計方式，對我們 來說，較有整體比較與降低人為誤差的可能。. SPM 以功能來區分大致上可以分為 3 大區塊，分別是預處理部分、模型構建與參數 估計、常用工具與參數設置，以 SPM8 為例，見圖四。. 22.
(37) 預處理部 分. 模型構建 與參數估 計. 常用工具 與參數設 置 圖四、SPM 介面功能. 3.2.4、MRIcro. MRIcro 是一種方便我們查看與分析研究腦影像的軟體，它的功能齊全操作簡單、執行能 力強大，已成為國內外腦功能研究學者所流行喜愛的工具之一，它是由英國 Nottingham 大學的 Chris Rorden 博士主持開發的，是套免費下載的醫學軟體，它可以將醫學格式 文件轉化為 SPM 可以解讀的解析格式文件，亦可以將之轉回醫學格式文件，另外不僅可 以針對感興趣區域(region of interest; ROI)進行編輯、重疊或明暗度調整等操作之 23.
(38) 外，還提供 T1 模板與大腦內部名稱方便研究者的對照與查看，這樣不僅大大節省了查 詢腦內部名稱的時間外，還讓我們清楚看到腦部的差異性，本次研究使用了此軟體的 T1 模板來讓我們所做出的結果方便說明其差異位置。. 3.3、研究步驟. 首先必頇要安裝 matlab，然後將 SPM8 複製到 mat lab 下的一個文件夾。然後啟動 mat lab，但是首先要設定路徑，然後在 mat lab 命令窗口中輸入 SPM 就可啟動，然後選擇 PET & VBM，見圖五。. 圖五、使用 Mat lab 開啟 SPM8 的視窗. 3.3.1、圖像呈現與對齊. 24.
(39) 以下步驟皆為數據的預處理，預處理過程包含好幾個重要的步驟，這些步驟的主要目的 就是使得 SPM 能夠對這些數據做更好的統計分析。因為不了解每個 MRI 影像所照出來的 原始圖像是否是正確的方向，所以必頇使用 Display 來叫出每個影像檢查是否大小、方 向相符合，見圖五，在右手邊的影像並沒有完全水帄呈現，可以看得出來有歪斜的角度。 即使我們對受試者的頭部做了很好的固定，在實驗過程中，受試者也會不由自主的有一 些輕微的頭動，這在 fMRI 實驗中是特別明顯的，所以受測者頭部的晃動是影響數據的 最主要原因之一，如果晃動在於頭部邊緣的地方會是最為嚴重的，影響灰質與白質的信 號比例可能會高達百分之七十，因為訊號中如果有摻雜移動所產生的變化就會造成錯誤 的結果，故這一步驟就是把一個實驗序列中的每一個圖像都和這個序列的第一個圖像按 照一定的算法來做對齊，以矯正頭部微動的現象，我們可以利用 SPM 內建工具來使得角 度可以適度的旋轉方向，見圖七，可以從右邊那張影像看出校正過後已經呈現水帄了。. 25.
(40) 圖六、初始影像呈現，可以看到圖中即是做完 Mri 時使用 matlab 的 display 所叫出來 26.
(41) 的。. 27.
(42) 圖七、圖像校正，因為所實驗出來的影像不可能每個都可以良好的呈現我們所要的方 向，所以必頇將它校正到大小、方向都相似的角度，以利我們實驗精準。. 3.3.2、空間標準化. 圖像校正完了之後，接下來需要做空間標準化 Normalise (Est & Wri)由於受試者的大 腦在解剖結構上的差異，需要把不同的大腦圖像進行空間標準化處理，將其轉化為大小 和朝向都相同的標準化圖像，此做法的目的有兩個，一是方便於在成組水帄上逐一個體 素來做比較，另一目的是方便於不同研究資料在同一個標準座標中做進行比較。. SPM 所用的是蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute) ICBM(International Consortium for Brain Mapping) 152 人標準腦圖譜。它和傳統意 義上的標準腦圖譜即 Talairach 腦圖譜在大小和坐標上都有一定的差異，見圖八。. 28.
(43) 圖八、由 SPM 所調整出來的空間標準化影像，即為左圖. 3.3.3、分割. 因為每個大腦分子在磁振造影上的顯示不同，所以如果我們直接針對整個大腦來做比較 的話，其準確率是會比較低的，大腦內部構造很多，故我們將它針對重點部位分割出來 再來做比較，對於研究上的精準度會提高許多的，正常的大腦可以將之分成灰質、白質 及腦脊液燈等三種組織類型，在先前許多研究文獻上都有對這三種由大腦分割出來的組 29.
(44) 織類型作不同的研究例如測量體積等，一直都是臨床上研究的重要課題，所以在此我們 以分割出來的大腦灰質來做研究，將所有樣本先將之分割成灰質、白質及腦脊液如圖九 所示，這些為正常人大腦所分割出來的組織類型，在將我們所要研究的灰質進行下一步 的影像帄滑化。. 灰質. 腦脊液. 白質. 圖九、由正常人大腦所分割出來的灰質、白質及腦脊液三個主要研究組織類型. 3.3.4、帄滑. 影像帄滑化是很重要的步驟，因為影像通常都會有雜訊，這些雜訊往往都會嚴重影響到 判斷的結果，所以我們必頇將影像作帄滑化，讓它提高訊號比消除一些不重要的雜訊， 否則做出來的結果有可能大部分都會是雜訊，不過如果把它帄滑化了也是會有可能忽略 掉了一些細微的訊號的。. 3.4、雙樣本檢驗. Two-Sample T-Test (雙樣本 T 檢驗)，它是 T 檢驗的一種形式，適用於連續性的數 30.
(45) 據。主要是來分析並檢驗兩個樣本的帄均值是否存在著統計上的差異，進而來確定 他們是不是來自於同一總體。如果他們存在統計上均值之間的差異，那麼這兩個樣 本的差別就是我們找到的產生問題的"X"，對此應該制定改進計畫，來消除偏差。. 雙樣本 T 檢驗是基於假設檢驗的原理而進行一種檢驗，所以首先我們要確定兩種假 設： H0 假設：樣本 1 均值 = 樣本 2 均值 H1 假設：樣本 1 均值 ≠ 樣本 2 均值. 當根據 T 檢驗原理計算出的 p 值小於 0.05，根據假設檢驗的理論則得出備擇假設成 立，兩個樣本之間存在統計上的差異，則兩個樣本來自於不同的總體；如果得出的 p 值大於 0.05，零假設成立，兩者之間沒有統計上的差異，兩個樣本來自相同的總 體。. 我們在此次實驗中使用備擇假設，假設 Group A 不等於 Group B，再來找出 p 值看 是否有大於 0.05，VBM 即是將 MRI 影像分成灰質、白質及腦脊液，一旦使用 VBM 方 法將他們全部分割了出來後，就可方便我們找出全腦灰質密度，不用透過手圈 ROI 的方式，既不浪費時間，也可增加其準確度，所以將 Group A 與 Group B 的全腦灰 質密度找出後，即可比較出是否兩個群組有所差異。. 3.5、兩組影像間之統計分析設定步驟. 此實驗首先我們使用 Basic Model 裡面的 Two-Sample T-Test 將它從 Group A 與 Group B 中選出要實驗的樣本後，再將所要設定的變數和閾值都設定完成，見圖十，之後即可讓 31.
(46) 程式開始執行。. 圖十、基本模型設定. 32.
(47) 一旦程式執行完畢就會出現由 SPM 所統計分析出來的模型設計圖，見圖十一，之後再 上個步驟裡面所選取的資料夾裡面會產生 SPM.mat 的檔案來做統計估計的動作，估計完 成後就可以進行結果的統計了。. 圖十一、SPM 統計分析圖形. 在結果的選項中因為要創造一個新的對比來比較出兩個群組的差異性，所以在圖十二裡 面的 contrast 格子輸入 1 與-1 的意思是要比較出 Group A 的 P 值是否比 Group B 的值還 要大，即可知道兩組是否有差異的存在了。 33.
(48) 圖十二、定義新的對比數值. 34.
(49) 第四章 分析與結果. 4.1、樣本資料分析統整. 此次實驗對象共有 72 位，見表五，將實驗對象分成小於 2 之群組 (Group A)，與 大於等於 2 之群組 (Group B)來做比較，Group A 人數共有 39 位，Group B 人數則 為 33 位，全部年齡分布在 40 歲到 75 歲之間，Group A 的帄均年齡為 50±5，Group B 的帄均年齡為 55±5，男生與女生分別為 59 跟 13 位。. 表五、本次實驗所取得之樣本將之統整為比例分布. 35.
(50) 4.2、比較說明有無設定年齡為應變數下的結果. 在此我們先以設定年齡為應變數之下的條件來執行，接著再以未設定條件之下的方 法來執行，比較看看是否有年齡條件之下及無設定條件之下的結果是否有所差異， 在有設定條件下之統計出來的結果顯示於圖十三中，左上邊的三個腦圖形分別代表 著大腦不同的方向，但是三個所對應出來的大腦位置都是一樣的，黑色的斑點就是 表示有顯著差異的地方，為了讓研究結果更為明顯、了解，我們並使用了標準 T1 的模板來對照左上圖的座標軸，即可以清楚的知道黑色斑點所對應出來的位置在大 腦內部的何地方呈現出來了。. 36.
(51) 圖十三、兩群組間在有年齡條件設定下之統計結果 37.
(52) 我們將為設定應變數的情況下之實驗整理成表六，發現比有設定應變數下的結果差 以區域少了幾個地方，這就表示如果沒有設定應變數那麼所實驗出來的結果因為較 不嚴格所以所顯示出來的區域就會沒那麼多，從圖十三與圖十四中我們可以發現利 用兩個群組間的年齡為應變數所顯示出來的結果會比未設定年齡為條件的結果還 要精準，年齡是影響記憶的主要關鍵點之一，因此我們選擇了樣本年齡且將年齡範 圍控制篩選使之最大及最小年齡間的差距不要太誇張，這樣才能夠研究出較精準的 結果與數值，比較上下兩張圖，可以發現未設定年齡為變數的腦內黑色斑點比有設 定年齡的腦內黑色斑點少了一些些，因為一開始先從沒設定變數的實驗來做貣，發 現沒設定條件之下所出現的結果可能有些是雜訊，所以較為不精準與先前的研究較 不符合，所以我們嘗試將條件設定在年齡為變數之下來做統計分析，發現在設定變 數後所顯示出來的結果，果然與為設定變數下所顯示出來的結果，有差異性的存 在，明顯看出了年齡為會影響記憶衰退的條件之一，這與先前的學者所研究出來的 結果有較為符合的現象。. 表六、兩群組間無使用任何應變數下所實驗出來的結果，發現有差異的區塊變小 了，只有六個區域間有差異。. 38.
(53) 圖十四、兩群組間在無年齡條件設定下之統計結果 39.
(54) 4.3、有顯著差異區塊之結果說明. 另外在結果的統計我們從表六中可以看到在年齡條件下所秀出來的區塊較沒有條 件下所秀出來的區塊還要多，以下是對在設有條件下的結果做說明：. 表七、在有條件下所顯示有顯著差異的區塊. 從表七可以看出，每個區塊代表他們分別屬於不同的差異位置，每個區塊是依照 z 值的最高點來做排序的，z 值為 t 檢驗的統計量，其值越大顯著性就越強，所以也 就是說排在每個區塊的第一個位置即為最顯著的點。. 看圖十五，以第一個區塊來講的話，座標[-46, 18, 6]的位置我們以大腦 T1 模板來顯 示的話是對應在左半邊的額葉部分，此區塊共有 208 個像素所組成，額葉又稱為前 額葉，位於中央溝以前，而在中央溝與中央前溝以前的稱為中央前回，在兩構相間 的是額上回、額中回與額下回，看圖十五中發現的差異區塊即為額下回，及其後方 的三角部，額下回會影響記憶錯亂，例如以前在讀地理時許多人常會把中國省份及 每個省的文化、民族特色全湊在一貣，導致中國地理大混亂，這就是因為額下回太 40.
(55) 過於活躍而引發記憶錯亂，在美國有許多研究學者認為人類在學習與接觸到新東西 覺得有所困難的原因，就是因為大腦會利用過往記憶來干擾新事物的學習，這些學 者利用可以暫時攪亂腦部神經活動度的技術稱為穿顱磁刺激，在受測者即將邁入記 憶混亂時，來刺激額下回，結果受測記憶分數顯示相當的低，這也意味著額下回是 讓我們可以專心面對現在所學新事物，避免分心在於過去記憶的重要部位，也就是 說，記憶並不會憑空白白消失，主要原因就是在於如果備受干擾時，額下回是否可 以發揮其作用，為了方便解釋與對照，我們使用了此網站(http://tupian.hudong.com/s/ 中央溝/xgtupian/1/0)的腦部分區圖片與 MRIcro 裡面所提供的 T1 模板圖來加以說 明，有關大腦內部名稱的對照請參閱附錄一。. 41.
(56) 圖十五、最上面的表為第一個區塊所顯示出來有顯著差異的座標與數值，中間的圖為座 標所對照出的大腦差異部位為左腦額下回的三角部分，下方圖為額葉在大腦的位置。. 第二區塊如圖十六所顯示，在座標[-56, -4, 8]為第二顯著區塊的最大值，此區塊共 有 66 個像素所組成，它所對應到的腦部位置為左腦顳葉的顳上回，顳上回是初級 42.
(57) 和次級聽覺皮層的所在地，它是在接收聽覺模式來處理語言訊息的功能，是處理聽 覺訊息的中樞。. 圖十六、最上面的表為第二區塊顯示出來有顯著差異的座標與數值，中間的圖為座標所 對照出的大腦差異部位為左腦顳葉的顳上回，下方圖為顳葉在大腦的位置。. 43.
(58) 第三個區塊如圖十七所示，座標為[-50, -64, -24]為此區塊的顯著點，位於左小腦的 小腦腳部位，是由神經纖維束所組成的，小腦位於大腦半球後方，枕葉的下方，主 要負責的功能有協調肌肉活動、運動控制、維持姿態帄衡等，不過在現代的醫學研 究上也有表明到，小腦除了是以上這些功能的中樞之外，其他如認知功能、注意力 和語言處理、時間記憶控制方面等等也有重要影響力。. 圖十七、最上面的表為第三區塊顯示出來有顯著差異的座標與數值，中間的圖為座標所 對照出在小腦裡有差異部位的地方，此處稱為小腦腳，下方圖為小腦的位置。 44.
(59) 接下來第四個有顯著差異的區塊為大腦的舌回區域如圖十八所示，最為顯著的點座 標為[-24, -52, 0]，此區塊共有 100 個像素所組成，舌回區域也是影響記憶衰退的原 因之一，在以往研究中，當老年受測者與年輕受測者分別對於記住容貌與場景的實 驗中，當要求他們記住場景時，老年受測者與年輕受測者大腦的舌回區域都增強 了，當被要求換記住容貌忽略場景時，年輕受測者在此部分的舌回區域減少了，而 老年受測者在此部分沒有改變，這也表明了他們缺乏了完成任務而需抑制不相關訊 息的能力，而他們也很難回憶貣看過的照片，所以學者們發現，年齡越大記憶會越 差的原因是他們排除不相干記憶的能力降低了。. 圖十八、上方的表為第四區塊顯示出來有顯著差異的座標與數值，下方的圖為座標所對 照出在大腦的舌回區域有顯著差異的位置。. 45.
(60) 在第五個發現有顯著差異的區塊裡，座標[-24, -52, 0]為此區最顯著的點，此位置在 於右腦顳葉的顳上回，共有 80 個像素所組成，如圖十九所示。. 圖十九、上方的表為第五區塊顯示出來有顯著差異的座標與數值，下方的圖為座標所對 照出在右腦顳葉之顳上回有顯著差異的位置。. 接著我們看到第六個區塊，所顯示出來差異座標為[24, 4, -40]，此塊區域由 101 個 像素所組成，如圖二十所示，對應到大腦圖上為海馬旁回的位置，海馬旁回位於顳 葉與枕葉下方內側間，主要功能就是儲存與接收記憶的訊息，故對於主觀記憶衰退 的病人影響是非常大的。. 46.
(61) 圖二十、上方的表為第六區塊顯示出來有顯著差異的座標與數值，下方的圖為座標所對 照出在右腦海馬旁回有顯著差異的位置。. 第七個有顯著差異的位置一樣是位於右側小腦的區塊，座標為[16, -76, -18]，此區 塊由 72 個像素所組成，如圖二十一所示，這說明了小腦也是影響主觀記憶衰退的 重要區塊之一。. 47.
(62) 圖二十一、上方的表為第七區塊顯示出來有顯著差異的座標與數值，下方的圖為座標所 對照出在右邊腦的小腦有顯著差異的位置。. 最後一個有差異的區塊為左腦的前扣帶迴，座標為[0, 26, -4]，此區塊由 82 個像素 所組成，如圖二十二所示，前扣帶位於大腦內側，扣帶回除了和負責記憶功能的內 鼻區有所連結外，也和負責執行的前額葉有所連結，所以扣帶回可以說是結合執行 系統與記憶功能的橋樑，美國學者發現，杏仁核活化會將負面的情緒給意識的皮 層，前額葉又會去找出長期記憶裡與負面情緒相符合的記憶，於是前扣帶就將這些 都鎖在一貣，使得注意力只集中在負面情緒上面，而導致憂鬱症，所以前扣帶是會 影響記憶的重要部位。. 48.
(63) 圖二十二、上方的表為最後一個區塊顯示出來有顯著差異的座標與數值，下方的圖為座 標所對照出在左腦的前扣帶有顯著差異的位置。. 49.
(64) 第五章 討論. 我們將從醫學中心所拿到的這些樣本經過年齡範圍、分數與錯誤影像的篩選過後，得到 剩餘的這些樣本數透過了磁振造影與 SPM 來完成此次的研究，結果顯示在正常對照組與 主觀記憶衰退組間有八個區塊有顯著的差異，在過往的學者研究裡面，發現大多數的研 究也都是以灰質為主要研究位置，檢驗的方法有許多不同的方式，以雙樣本檢驗來看的 話，大多數的實驗樣本人數每個群組都在十幾位之間，即可比較出灰質許多部位的差異 ，所以這次我們以較多的樣本數來嘗試是否也可以顯示出與少量樣本時所做出來的結果 相符合，發現在每群組樣本人數較多時，所發現的部位除了大多相符合之外還多了少數 未發現的部位有所差異，這原因有許多種，例如樣本一開始所做的測試量表的不同、在 設定應變數條件下的不同、量表所做出的分數不同或是機器的分辨率等等。. 在此次研究中，因為一開始所設定的 t 值採用族系誤差來執行，所以每次在結果中都沒 有顯示出有差異的區塊，這是因為我們將 t 值設定的太嚴格，才會導致所有地方皆無顯 著差異，而當我們採用 t 值為 0.05 有顯著差異時，發現差異的地方一一呈現出來，所 以在當初的 t 值設定是很重要的步驟，但是隨著每群組的樣本數量增加所設定的 t 值就 要越小，否則做出來的結果有些會是雜訊而不是差異的部位。. 此實驗顯示了磁振造影利用 VBM 的方法來做程式分析是可行的，VBM 不僅幫助我們將標 準化後的不同影像標定在同一個空間上，再將之分割、帄滑後，方便我們針對想研究的 灰質、白質或腦脊液來進行統計分析，這樣使得我們節省了不少時間與增加了準確度， 以往都是以半自動的方式先以手動圈選想研究的區塊，但是滑鼠的圈選或是利用內建圈 選工具來幫忙都依然會忽略掉一些需要注意的區塊，故這樣就會大大降低了準確率。 50.
(65) 第六章 結論與建議. 在最後的研究結果中我們可以明顯看出，在應變數的條件設定之下，有許多腦裡有差異 的部位一一顯示出來了，使得我們可以很清楚的知道哪些部位就是影響主觀記憶衰退的 地方，在此次實驗中，我們除了以設定條件下來做統計分析之外，另外，也嘗試在沒有 設定應變數之下來做統計分析，發現所執行的結果較有設定時還要差了一點，有些許的 部位尚未顯示出來，所以代表應變數的設定也是影響差異的關鍵之一。. 在結果分析中，我們發現了左腦額葉的額下回、左右腦顳葉的顳上回、左小腦的小腦腳 部位、大腦的舌回區域、顳葉與枕葉下方內側間的海馬旁回、右側小腦的區塊及左腦的 前扣帶都是發現與正常對照組大腦間有差異點存在的地方，主觀記憶衰退患者存在著顳 葉、額葉等的密度下降，經由 MRI 測量海馬旁回、顳葉、額葉、小腦評定對於診斷 SMI、 輕度認知功能障礙與阿茲海默症防治有參考的價值。. 在研究方法越來越多樣化的現代，我們利用基於體素的形態學測量方式來實驗，發現不 管在時間上、準確率上及可重複性上都大大的提升了許多，所以利用 VBM 與統計軟體 SPM 的結合，可以使我們很容易的看出其差異的部位，再進而對這些部位追蹤、探索，使得 病人可以在早期就發現是否有腦部萎縮的現象產生。. 主觀記憶衰退被視為罹患極早期失智症的高危險族群，其臨床及基礎研究就成為了早期 診斷與治療阿茲海默症的新研究熱點，因為國內外關於SMI海馬旁回、顳葉等的研究尚 未成熟，故在臨床上面可以建議將AD-8量表用於懷疑本身記憶衰退之病患，如發現分數 過高，即可開始進行後續記憶診斷與MRI測量的處理，即可較早預防阿茲海默症的形成。 51.
(66) 參考資料. 中英文文獻. [1]海珊，董碧蓉，老年人輕度認知功能障礙的研究新發展，實用老年醫學 2009 年 2 月第 23 卷第 1 期。. [2] Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV, Ritchie K, Rossor M, Thal L, Winblad B. Current concept s in mild cognitive impairment. Archives of Neurology 2001, 58: 85-92.. [3] Petersen R. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal of Internal Medicine. 2004, 256: 240-246.. [4] Graham JE, Rockwood K, Beattie BL, Eastwood R, Gauthier S, Tuokko H, McDowell I. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population. Lancet. 1997, 349: 1793-1796.. [5] Ivnik RJ, Malec JF, Smith GE, Tangalos EG, Petersen RC. Neuropsychological testing norms above age 55: COWAT, BNT, MAE TOKEN, WRAT-R Reading, AMNART, Stroop, TMT, and JLO. The Clinical Neuropsychologist. 1996, 10: 262-278.. 52.
(67) [6]Bennett DA, Schneider JA, Arvanitakis Z, Kelly JF, Aggarwal NT, Shah RC, Wilson RS. 2006. Neuropathology of older persons without cognitive impairment from two community-based studies. Neurology. 2006, 66: 1837-1844.. [7] Lippa CF, Morris JC. Alzheimer neuropathology in nondemented aging: Keeping mind over matter. Neurology. 2006, 66: 1801-1802.. [8] The programmer’s brains at work: understanding the software system. (softwarecreation.org/images/2008/memory.jpg). [9] 東方妙春 編著，從頭到腳話健康，第一章，大腦：掌管神經系統，北京科學 技術出版社。. [10] Scoville WB. Milner B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1957, 20: 11-21.. [11] Chu. http://tw.myblog.yahoo.com/szuchu-yeh/article?mid=14715. [12] Jack CR Jr, Petersen RC, Xu Y, O'Brien PC, Smith GE, Ivnik RJ, Boeve BF, Tangalos EG, Kokmen E. Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD. Neurology. 2000, 55: 484-489.. [13] Kim JJ, Diamond DM. The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories. Nature Rev Neuroscience 2002, 3: 453-462.. 53.
(68) [14] Striepens N, Scheef L, Wind A, Popp J, Spottke A, Cooper-Mahkorn D, Suliman H, Wagner M, Schild HH, Jessen F. Volume Loss of the Medial Temporal Lobe Structures in Subjective Memory Impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010, 29: 75-81. [15]張敬，張成周，張云亭，基於體素的形態學測量技術臨床應用進展，中國臨床 心理學雜誌，2010,33: 314-317.. [16] Ashburner J, Friston KJ. Voxel-based morphometry-the method. Neuroimage. 2000, 11: 805-821.. [17] 李淑孙，蒲放，蔣田仔，劉愛珍，謝晟，王蔭華。阿爾茨海默病腦灰質體積 異常的 MRI 檢查研究研究。中國醫學影像技術，2006,22: 1162-1164。. [18] Baron JC, Chételat G, Desgranges B, Perchey G, Landeau B, de la Sayette V, Eustache F. In vivo mapping of gray matter loss with voxel -based morphometry in mild Alzheimer's disease. Neuroimage. 2001, 14: 298-309.. [19] Frisoni GB. Visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on magnetic resonance imaging in dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000, 69: 572.. [20]李亞迪，何慧瑾，馮曉源。基於體素的輕度阿爾茨海默病全腦灰質磁共振成像 分析研究。中國醫學計算機成像雜誌，2009,15: 97-101。. 54.
(69) [21] Di Paola M, Macaluso E, Carlesimo GA, Tomaiuolo F, Worsley KJ, Fadda L, Caltagirone C. Episodic memory impairment in patients with Alzheimer's disease is correlated with entorhinal cortex atrophy. Journal of Neurology .2007, 254: 774-781.. [22] Li X, Messé A, Marrelec G, Pélégrini-Issac M, Benali H. An enhanced voxel -based morphometry method to investigate structural changes: application to Alzheimer's disease. Neuroradiologyl. 2009, 52: 203-213.. [23] Guo X, Wang Z, Li K, Li Z, Qi Z, Jin Z, Yao L, Chen K. Voxel-based assessment of gray and white matter volumes in Alzheimer's disease. Neurosci Lett.. 2010,. 468: 146-150.. [24]張積家，陸愛桃。精神分裂患者的腦結構及其認知功能損害研究。中國臨床心 理學雜誌，2005,13: 495-498。. [25] 李秀麗，黃曉琦，龔啟勇，呂粟，鄧偉，張體江，李東明，李濤。聯合運用 VBM 的方法和英國貿工部技術揭示精神分裂症的神經元基質研究。華西醫學， 2008,23: 435-537。. [26] Di X, Chan RC, Gong QY. White matter reduction in patients with schizophrenia as revealed by voxel -based morphometry: an activation likelihood estimation meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Bio Psychiatry. 2009, 33: 1390-1394.. 55.
(70) [27]王湘，王曉晟，顏莉蓉，等。缺陷型及非缺陷型精神分裂症腦白質異常-基於 體素的腦形態學研究研究。中國臨床心理學雜誌。2009,17: 387-389。. 56.
(71) 附錄一 大腦內部名稱對照圖. 附錄一、此大腦圖片是引用 MRIcro 裡的 T1 標準模板再加以編輯增加的文字說明而 來。. 57.
(72)
相關文件
The schedulability of periodic real-time tasks using the Rate Monotonic (RM) fixed priority scheduling algorithm can be checked by summing the utilization factors of all tasks
Department of Electrical Engineering, National Cheng Kung University In this thesis, an embedded system based on SPCE061A for interactive spoken dialogue learning system (ISDLS)
Wayne Chang National Changhua University of Education- Master of Math Michael Wen National Kaohsiung Normal University - Bachelor of Math Peter Sun National Kaohsiung
Theorem 3.1, together with some algebraic manipulations, implies that the quantum corrections attached to the extremal ray exactly remedy the defect caused by the classical product
Title Author Publisher Year Book Number general reference microeconomics macroeconomics The scope of economic analysis The law of demand and the theorem of exchange Cost
A study on the spatial orientation ability for sixth grader students of elementary school― using three-dimensional views (Unpublished master’s thesis). National
The issues discussed in this study include (1) an investigation of the demographic difference among the style of leadership and EAPs、organizational commitment, and intention to quit,
Functional brain mapping by blood oxygenation level-dependent contrast magnetic resonance imaging. Functional MRI A Introduction to
