以Friedewald formula推估低密度脂蛋白
膽固醇濃度在台灣的準確度研究
賴和賢
1劉文俊
1陳慶餘
1,2高血脂症治療的最新版指引ATP III（Adult Treatment Panel III），除對控制低密度脂蛋白膽 固醇（L D L）以減低冠心病發生的風險的重要性再次強調外，亦提及在初次評估高血脂症病 人時便必須包括完整血脂肪濃度資料的必要性。在臨床執業上都是依 Friedewald formula （L D L =（T- C H O）- H D L -（T G / 5））來加以推算低密度脂蛋白膽固醇的濃度，並據此作為診 斷，治療時追蹤評估的依據。可是基於過去已觀測到的不準確性，這一公式在使用上確有其 限制。但因著本國健保給付規定，大多數基層醫師執業時仍是利用 Friedewald formula來間接 取得病人的完整血脂肪濃度資料。，若要在台灣應用此公式推得的數值作為實際臨床執業上 的指標時，則需先確定Friedewald formula在台灣臨床使用上的準確度，過去並無本土研究去 驗證此公式。本研究即針對上述的問題作探討。我們收集 2 0 0 3年份第一季，台灣某國立大學 附設醫院健檢病房病人之病歷號，按號碼排序後取前 9 9位，收集其完整的血脂肪檢查數值。 包括總膽固醇濃度，高密度脂蛋白膽固醇濃度，低密度脂蛋白膽固醇濃度，三酸甘油酯濃度 等數據。接著使用Friedewald formula求得每一位病患的低密度脂蛋白膽固醇估計值，再將估 計的低密度脂蛋白膽固醇值和實際經Colorimetric method測得的低密度脂蛋白膽固醇值做paired t t e s t，其t值等於11 . 9 4，雙尾檢定p值為< 0 . 0 0 1。 根據上述結果，我們認為Friedewald formula 在台灣臨床使用上的準確度確實存有不能忽略之誤差。 （家醫研究 2004；2：
1 0 - 1 9
）關鍵詞：Friedewald formula, LDL, accuracy study
台大醫院家庭醫學部1；台大醫學院家庭醫學科2 受理日期：92年10月20日，刊載日期：92年12月24日 聯絡人地址：劉文俊，台北市中山南路7號
前 言
長期以來，由於動脈粥狀硬化所造成腦血 管意外和心血管疾病一直都是名列國人十大死 因的疾患，以民國9 1年為例，腦血管病變為該 年度十大死因的第二名，心血管疾病則是該年 度十大死因的第三名[ 1 ]。此外，每年為處理和 照顧這些疾病發生所伴隨的後遺症，付出相關 的醫療和社會成本更是難以估算。 由此可知，減少動脈粥狀硬化的發生實為促進國民健康之要務。截至目前為止，高血脂 症已被證實和動脈粥狀硬化的發生確實具有因 果的相關性[ 2 ]。因此對於高血脂症的控制便成
為了我們每日臨床執業時相當重要且無法避免 的課題。
N C E P（National Cholesterol Education P r o g r a m）便是由美國國家健康組織（N a t i o n a l Institutes of Health）所提出在臨床上如何治療
高血脂症的臨床執業指引。2 0 0 1年，最新版的 指引ATP III（Adult Treatment Panel III），在許 多的相關學者反覆審視之後正式發表，當中， 對於如何診斷，評估，治療，和追蹤高血脂病 人有著相當詳細的敘述。在此版的臨床執業指 引中， 對於臨床執業時對於低密度脂蛋白膽 固醇（ low density lipoprotein ）的監測，控 制，及追蹤的重要性再一次被強調。此一重要 性，在上一版的臨床執業指引中其實已經被提 出過。但是，在上一版的臨床執業指引發表後 陸陸續續幾年以來，經由許多動物實驗，實驗 室的研究，大規模的臨床研究和流行病學調查 所累積大量證據除了呼應了之前所提出的低密 度脂蛋白膽固醇是主要造成冠心病的主要危險 因子之外，也證實了在臨床上若是能有效的控 制低密度脂蛋白膽固醇的濃度時，確實可以有 效的減低冠心病發生的風險。由此可知， 在 目前高血脂症的病人身上，控制低密度脂蛋白 膽固醇濃度高低具有相當大的重要性。 過去，因為要用實驗方法直接測得低密度 脂蛋白膽固醇並不普及且相當昂貴，而且 AT P I I本身制定時所根據的許多臨床實驗數據 中的低密度脂蛋白膽固醇取得的也都是用推算 的，因此，在過去的臨床執業上我們都是習慣 使用 1 9 7 2 年 F r i e d e w a l d 提出的 F r i e d e w a l d formula （L D L =（T- C H O）- HDL -（T G / 5）） 來加以推算低密度脂蛋白膽固醇的濃度[ 3 ]（總 膽固醇濃度： T- C H O、三酸甘油酯： T G、高 密度脂蛋白膽固醇： H D L ），並據此作為診 斷 ， 治 療 時 追 蹤 評 估 的 依 據 。 當 時 ， F r i e d e w a l d是基於體內的總膽固醇（ t o t a l c h o l e s t e r o l）的量是由高密度脂蛋白膽固醇
（High density lipoprotein），低密度脂蛋白膽固 醇（low density lipoprotein），和極低密度脂蛋 白膽固醇（very low density lipoprotein）所組 成；且體內極低密度脂蛋白膽固醇的濃度和三 酸甘油酯（ Tr i g l y c e r i d e）的濃度約以 1 : 5的比 例存在的前提推估所得的。但是，在許多人的 努力下，使得直接使用儀器測得低密度脂蛋白 膽固醇逐漸普遍，且相對成本也降低了。 因 此，臨床上要直接取得病人低密度脂蛋白膽固 醇濃度也不像以前困難了。此外，在2 0 0 1年新 公佈的AT P I I I的臨床指引中也提到了，在一開 始病人的評估時最好便應包括完整的血脂肪濃 度資料，這當中必須包括總膽固醇濃度，高密 度脂蛋白膽固醇濃度，低密度脂蛋白膽固醇濃 度，三酸甘油酯濃度等等。但是在其中，並未 言明最好是直接測得或是推算所得亦可。因此 在臨床使用上有許多醫師仍因循過去的習慣或 健保的規範，一直使用Friedewald formula這一 公式來推算病人低密度脂蛋白膽固醇的數值， 並依此作為臨床上診斷，評估，治療追蹤的依 據。雖然 Friedewald formula 自從 1 9 7 2年被 F r i e d e w a l d提出後便一直被廣泛用以推估低密 度脂蛋白膽固醇的值。但此間，許多討論其適 用性，使用推估值可能造成的疏漏[ 4 ]，使用上 的限制[ 5 , 6 ]，預測值的準確度的研究結果[ 7 - 9 ]也 陸續出爐。在這些研究結果當中，或許其論述 的方法有所不同，但都在在的指出了一件事 實，那就是Friedewald formula在臨床上直接用 以推估的低密度脂蛋白膽固醇值並據此作為診 斷，治療時追蹤評估的依據並不恰當。舉例而
言，S c h a r n a g l等人在2 0 0 1的研究便指出，在收 集了1 7 6個樣本的血清後，將其依照低密度脂 蛋白膽固醇的濃度高低加以分組後會發現此一 公式當低密度脂蛋白膽固醇濃度的平均濃度值 分別是1 . 5 8，2 . 4，3 . 4 9，和4.67 mmol/L時分別 會造成1 8 . 5 %，- 1 4 . 5 %，- 7 . 3 %，和- 3 . 8 %的估 計誤差值[ 1 0 ]。可是至今，此一公式仍然可在許 多教科書上看到，而且仍在國內被普遍使用。 雖然因為種族的差異，或許此般外國人的研究 結果不盡然適用於國人身上，但華人的研究資 料卻始終付之闕如。 所以，就目前執業環境而言，要決定這樣 的一個公式到底適不適合繼續在台灣廣泛使 用，我們非常需要直接以國人做為研究對象的 相關證據。本研究即是利用國人的血清資料， 直接驗證Friedewald formula在台灣臨床上預測 的準確度與適用性，以提供日後健保局政策制 定時與臨床醫師執業上的參考。
材料與方法
北部某國立大學附設醫院自2 0 0 2年底起， 所有低密度脂蛋白膽固醇的測定方法已經改成 利用比色法（colorimetric method）直接檢查的 方式，而非像過去用公式來推估計算。而在此 醫院的健檢病房接受自費健檢的個案，其血脂 檢查的結果一定包含有總膽固醇濃度（ T-C H O）、三酸甘油酯（ T G）、高密度脂蛋白膽 固醇（H D L）與低密度脂蛋白膽固醇（ L D L） 的完整數據，且都是直接檢驗的結果。 本研究以2 0 0 3年第一季在該國立大學附設 醫院健檢病房，接受自費健康檢查的個案為對 象，依病歷號的號碼排序後，在排除了一些酒 精性肝病變的病人和三酸甘油酯濃度（ T G） 高於400 mg/dL的情形後，抽取前 9 9位做為研 究樣本，再藉由院內網路查詢並收集其完整的 血脂肪檢查數值。包括總膽固醇濃度，高密度 脂蛋白膽固醇濃度，低密度脂蛋白膽固醇濃 度 ， 三酸 甘油 酯 濃 度 等 數據 。然 後 使 用 Friedewald formula求得每一位病患的低密度脂 蛋白膽固醇估計值，再將估計的低密度脂蛋白 膽固醇值和實際經比色法測得的低密度脂蛋白 膽固醇值，以SPSS 10.0版統計軟體，n - Q u e r y 統計軟體，及S A S統計軟體進行相關之統計分 析。除對此一研究統計檢力進行測定外。主要 利用paired t t e s t，觀察其成對樣本檢定的結果 以推知此公式用於推估實際低密度脂蛋白膽固 醇的準確度，且觀察在不同族群中此一準確度 是否有所差異。 最後對L D L估計值減去L D L實測值 的差值作一無母數檢定。結 果
本研究所收集之個案共9 9名，當中男性5 4 位，女性4 5位。個案之年齡分佈自2 4至9 0歲， 超過6 5歲的老年人有3 3位，其全體的平均年齡 為5 8 . 5歲（表1）。所收集的血脂肪濃度資料則包括了總膽固醇濃度，高密度脂蛋白膽固醇濃 度，低密度脂蛋白膽固醇濃度，三酸甘油酯濃 度等（表2）。而在上述的資料收集條件下此一 研究之檢力（ p o w e r）可高達 9 5 %。接著，將 經實驗室實際測得之值和計算推估所得之值做 一成對樣本檢定分析後可以得到下列結果（表 3），當母群體為 9 9個個案時， L D L估計值減去 L D L實測值的平均值為 1 7 . 3（95% CI，1 4 . 3 9∼ 2 0 . 1 2），其t值等於 11 . 9 4，而其雙尾檢定的顯 著性則是 p< 0 . 0 0 1。因此根據上述兩個結果我 們可以得知原先所設定之虛無假設，實際值等 於推估值，是被推翻的。因此可知推估值和實 際測得的值確實存在有統計上顯著的差異。 另外，為求知道如此的結果在男女，老年
人及一般成年人，或是血脂肪正常及過高的不 同族群中是否會有所不同，於是我們也將全體 的個案在依其性別年齡做分層後再次分析，但 我們發現結果和全體樣本所推得的結果是相同 的（表3），推估值和實際測得的值確實存在有 統計上顯著的差異。 我們再針對推估值和實際測得的值之差值 做一分析，在 9 9個個案中，其差值之大小由 -23 mg/dL 到63 mg/dL，而其差值的平均值為 17.3 mg/dL，經Shapiro-Wilk檢定後知其W值為 0 . 9 8 2，其P r為0.197< W，確實為一常態分布 （圖1，圖2）。 由此可知當初1 9 7 2年F r i e d e w a l d 提出的Friedewald formula的方程式走向並未有 太大的謬誤。但，雖是如此，自圖示我們不難 發現，其實大多的估計值和實際值的差值大多 超出10 mg/dL。以所佔的百分比而言，估計值 和實際值的差值大於 10 mg/dL 約共有 7 2 %左 右，大於20 mg/dL也高達4 2 %，由此可見，此 公式的不準確預估的比率甚高。 最 後 ， 依 據 全 國 性 膽 固 醇 教 育 課 程 （N C E P）將病人血清中的低密度脂蛋白膽固醇 濃度加以分組時，我們可以發現按推估的低密 度脂蛋白膽固醇濃度進行分組和按實際實驗室 測得的低密度脂蛋白膽固醇濃度進行分組時， 造成錯誤分組的比例高達 4 9 . 5 %（分組錯誤有 49個案例，全體樣本數為99）（表4）。
討 論
本篇文章旨在探討Friedewald formula於國 人臨床上推估低密度脂蛋白膽固醇時，準確度 是否可靠。由上述的結果，我們發現即使排除了一些酒精性肝病變的病人和三酸甘油酯高於 400 mg/dL的情形後，利用這樣的一個方程式 來做低密度脂蛋白膽固醇的推估時仍會存在有 不可忽略誤差。而這結果也和我們在開始這一 篇研究之前所進行文獻回顧過程中的發現是相 同的。所不同的是每一篇所報告的推估的誤差
值有的為正有的為負。但不論結果為何都只是 在在的反映了一件事。這一個公式的使用上是 確實是有其限制和不準確性的。 在此篇研究中，我們發現若是使用推估的 方式來求得低密度脂蛋白膽固醇的值會較實際 測得值來得高，這一個情形在方程式推出時便 已經被觀察到，但是礙於當時實驗診斷技巧上 的限制，一直都未能有一合理的解釋，一直到 約1 9 8 0年代我們才發現其實在總膽固醇組成上 不只是由高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白 膽固醇，和極低密度脂蛋白膽固醇所組成而 已。其實在總膽固醇組成中還包括了一些過去 實驗診斷技巧上無法測得的一些較小分子量的 脂肪，像是現在大家所知的 Lp (a)等。雖然， 後來的學者也對此曾提出一些修正的方法，但 是這樣一個修正的方式並未在教科書上被提 及。 因此，我們所要強調的是 F r i e d e w a l d f o r m u l a其存在的誤差值有一部分是來自於現 在可以偵測得到的物質；但是在其修正之後似 乎也仍然無法完全解釋其誤差的存在。因此， 是否仍存在有一些目前無法測知或無法定量的 脂肪這是我們無法知道的。 再者，根據截至目前所得的最新研究資 料，可以知道若是使用傳統Friedewald formula 推估所得的低密度脂蛋白膽固醇根據 N C E P的 指引來替病人作危險因子評估分組時，其結果 會和根據用修正方法推得的結果有所不同[ 11 ]。 而這當中分組錯誤可以高達85%[12]比率。 而是否使用Friedewald formula加上D a h l e n M o d i f i c a t i o n（包含修正L p ( a )所帶來的誤差後） 計算所得的低密度脂蛋白膽固醇將病人加以分 組便可以修正使用Friedewald formula計算所得 的低密度脂蛋白膽固醇將病人加以分組所造成 的錯誤？其實不然，在過去的文獻回顧中，我 們 獲 得 的 結 果 若 是 根 據 N C E P 指 引 使 用 Friedewald formula計算所得的低密度脂蛋白膽 固醇將病人加以分組，與根據 N C E P指引使用
Friedewald formula加上Dahlen Modification計
算所得的低密度脂蛋白膽固醇將病人加以分組 時，比較其對缺血性心臟病（ ischemic heart d i s e a s e）發生的風險評估卻並不會有所差異 [ 1 3 ]，是故即便加上了Dahlen Modification，使 用傳統Friedewald formula推估所得的低密度脂 蛋白膽固醇替病人作危險因子評估分組時的誤 差仍是存在的。 由以上的資訊我們不難發現，不管是使用 修正或未修正的Friedewald formula所推得的低 密度脂蛋白膽固醇，與實際測得的低密度脂蛋 白膽固醇，在根據 N C E P指引下進行危險分組 時可能會產生不小的差異，而影響到治療的結 果。 根據上述的討論我們可以說，截至目前為 止我們的研究呼應了先前國外研究報告指出的 Friedewald formula不準確性確實也在台灣的病 人身上存在，而且若依照Friedewald formula推 估所得的低密度脂蛋白膽固醇值再按照 N C E P 指引分組原則，將病人加以分組時確實會導致 分組的錯誤，而此一錯誤的結果也將帶來治療 計畫的錯誤。因此，以其截至目前所知的使用 所受的諸多限制和不準確性而言及就臨床執業 上的合理性而言， Friedewald formula 所存在 的誤差應被考慮並重視，而在臨床上繼續使用 的合理性也是必須被注意的。 未來研究的設計和目標的設定應該朝向哪 一個方向努力呢？ 承上所述，雖然因為較為粗略的取樣規劃 會是比較貼近實際臨床上執業的情形，但是不 可否認的，若是在未來的實驗設計時，能考慮 在取樣時能顧及到取樣的隨機性和所收集個案
本身疾病的多變異性，相信所做出來的結果將 會更具說服力。另外我們也建議，未來一些成 果研究（outcome study）在執行的過程中最好 皆能使用直接測得的低密度脂蛋白膽固醇作為 資料來源的基礎，如此一來在制定一些未來的 臨床執業準則時，相信能夠使執業準則較有統 一的標準和依規。此外，也可在成果研究中同 時使用推估值與實際測得值以比較治療計畫所 得到的結果，去做一些成本效益分析研究也是 我們可以努力的方向。
誌 謝
本研究承蒙賴美淑教授對於未來可進行的 研究設計上的指導，黃麗卿醫師、張皓翔醫師 於統計方法上之指導，及徐微婷醫師協助英文 摘要手稿之校正，特此誌謝。參考文獻
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Study on the Accuracy of Using the Friedewald
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Lipoprotein Level in Ta i w a n
Ho-Shien Lai
1,
Wen-Jing Liu
1,
Ching-Yu Chen
1,2According to the latest version of NCEP ATP-III guideline, controlling low density lipoprotein level to reduce the risk of cardiovascular diseases (CVD) has been emphasized and suggests to collect a complete lipid profile during the initial assessment of patient with hyperlipidemia But, because of the limitation of technology, the common practice has heavily relied on the calculated LDL level from Friedewald formula. Even today, the Friedewald formula is still being used to calculate the LDL level as stipulated in National Health Insurance (NHI) regulation regardless of the recent technology improvement has been made. Past studies had revealed some questionable accuracies of Friedewald formula in the clinical context of Taiwan. Our study was designed to examine the accuracy and its applicability of Friedewald formula in Taiwan.
We collected 99 patients' complete lipid profile including total cholesterol level, LDL level, HDL level, and TG level as measured by colorimetric method in laboratory From these data, we estimated individual's LDL level as calculated from Friedewald formula. Then, we examined the two LDL levels by paired T-test. The result showed T value of 11.94, and the P value is less than 0.001. We therefore concluded that we should pay special attention to the inaccuracy of estimated LDL level from Friedewald formula and reconsider its applicability in the clinical practice of Taiwan.
(Tw Fam Med Res 2004; 2: 10-19)
Department of Family Medicine, National Taiwan University Hospital; Department of Family Medicine, College of Medical, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
