酮類與香豆素衍生物的有機不對稱 Michael 加成反應之研究
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(2) 摘 要 本篇論文分為兩個主題。第一部分為香豆素衍生物的有機不對稱 Michael 加成 反應之研究；第二部分為分子內 Wittig 反應，化學選擇合成苯并噻吩與四取代 呋喃化合物。 在第一個主題中，我們成功的使用金雞納一級胺衍生物與酮類，在香豆素 衍生物上建構出光學中心，產物產率最高可達 98%，非鏡像異構物比可達 >20:1， 鏡像超越值可以達到 98%。而之前的有機催化文獻探討中，大多以 4-羥基的香 豆素對 α,β 不飽和的官能基進行 Michael 加成反應，而我們的研究卻是以香豆 素衍生物做為受體，與酮類進行 Michael 加成，足以看出特別之處。 在第二個主題中，苯并噻吩衍生物在有機合成中為一重要的研究領域，運 用本實驗室過去合成呋喃的核心概念以有效合成苯并噻吩分子。反應機構推測為 三丁基膦先與醛類或 Michael 受體進行 1,4-加成反應，接著進行氧-醯化和去質 子化，最後經由分子內 Wittig 合環反應，即可獲得苯并噻吩與呋喃產物，產率 介於 70-94 %。Ylide 中間體分子上具有酯基與硫酯基，不同的起始物可控制反 應的化學選擇性，而可生成苯并呋喃或呋喃分子。. 關鍵字 : 有機不對稱、苯并噻吩、香豆素衍生物、呋喃、Michael 加成反應、金 雞納一級胺. II.
(3) Abstract The dissertation is divided into two parts : investigation of asymmetric organocatalytic michael additions of ketones toward coumarin derivatives (part I), and preparation of Functional Benzothiophene and Furan via Intramolecular Wittig Reactions (part II). In the first part, we showed that asymmetric synthesis of optically active chroman-2-one derivatives can be achieved starting from ketones and diversely substituted 3-aroyl coumarins catalysed by readily available cinchona-alkaloid derived primary amines. A series of substituted chroman-2-one compounds were obtained in up to 98% ee, up to > 20:1 diastereomeric ratio and 98% isolated yield. Literature survey reveals that iminium or H-bond catalyzed Michael reaction of 4-hydroxycoumarin to α,β-unsaturated carbonyls has been widely investigated, but preparation of chroman-2-one derivatives via Michael addition of ketones to 3-aroyl coumarins has not been reported. Therefore, our unprecedented approach for the synthesis of optically active coumarin derivatives has a broad synthetic scope and should be of general interest to preparative chemists and the synthetic organic community. The second, benzothiophenes were of great importance in organic chemistry. In this part, they can be efficiently synthesized according to our developed protocol. The reaction mechanism is proposed to undergo the 1,4-addition reaction of PBu3 toward Michael acceptors followed by acylation, deprotonation and finally intramolecular Wittig reactions to furnish benzothiophenes or furans in 70-94% yields. Furthermore, the phosphorus ylide with ester and thioester groups could undergo chemoselective intramolecular. Wittig. reactions. to. provide. the. corresponding. furans. or. benzothiophene. Key word: organocatalytic,benzothiophenes, coumarin derivatives, furans, michael III.
(4) additions, cinchona-alkaloid derived. IV.
(5) 謝 誌 一路走來到師大研究所，要感謝的人真的太多，有時時給予我指導的老師， 伴我成長的學長與支持我的家人，才使得我有如此豐碩的成果。 在這兩年裡，首先要先感謝林文偉老師給了我很多的指導，讓我了解做研究 所應該有的嚴謹與態度，也讓我有了可以盡情發揮的舞台，而在實驗中遇到瓶頸 時，老師都願意給我引導與建議；在實驗之外，對於人事物，老師也給予我不同 的思考方向，讓我更加了解如何以不同的角度看待世界，使我成長了不少。並且 我要感謝我在大學時期的專題老師，朱智謙老師在大學時候對我的教導，讓我培 養出對於有機化學的興趣，讓我踏入有機化學的大門。並且我也要感謝暨南大學 的楊德芳老師與師大的陳焜銘老師能在百忙之中給予我指導，看出我的思考盲點， 提出的建議使得論文可以更加的完整，再次感謝各位老師的耐心指導。 而接下來我要感謝我的家人在這二十幾年中，對我的支持，讓我沒有後顧 之憂的研究，可以說沒有他們的幫助，我根本沒有辦法完成這本碩士論文。 並且我要感謝實驗室中的各位，首先是張永俊博士的教導，在與永俊學長相處的 過程之中，雖然我沒有直接與學長的研究有合作，但學長都給予我細心的指導， 並且引導我的方向；永俊學長就像是我的第二個老師一般，雖然只跟學長相處一 年，但也讓我有了更多的想法；感謝博後 Uptal Das，謝謝你與我合作完不對稱 的論文，並且不嫌棄我的英文程度；再來是李家睿學長，他對化學的熱情與堅持， 常常讓我有種自己也要更加努力的想法，也許是因為年紀相仿，所以他也更了解 我現在階段所遇到的困難，我們常常吃飯吃到一半就在飯桌上討論起實驗中的大 小事，他常會激勵我的想法，從他身上我學到了很多態度，真的很感謝有他陪伴 的兩年。還有吳宗澤學長，總是在我低潮的時候激勵我，有你陪伴的這一年中， 真的很開心。還有祥恩、科維、展輝等學長、小玉、阿玫等學姊都教了我很多實 驗的想法與概念，很高興在我還懵懵懂懂時，有你們大家作為我的榜樣。. V.
(6) 再來就是我們同屆的大家，乙玲學姊、玉珊、家寧與錡翰，我們可以說是 在同一時間一起面對這兩年來的風風雨雨，無論是實驗的問題，還是管理中的思 考時，很感謝有妳們的一同走過這段旅程，也希望未來我們彼此無論在學業還是 工作中，都會有更好的表現。 最後要感謝的是我親愛的學弟妹奕儒、政哲、禮翔、錦良還有宇琇，在我 們相處的一年之中，是我第一次管理實驗室，還有帶學弟妹，我知道我自己還有 不足之處，但還好你們都表現的很好，讓實驗室可以順利的運作下去；我也跟你 們學習到很多事情，一同成長。你們要升上碩二了，要同時做實驗，並且要帶學 弟妹成長，我知道這是一條不容易的路，但我想如果是你們的話一定是沒有問題 的，要記得莫忘初衷，堅持到底。最後的最後感謝專題生們及實驗室的左右鄰居， 有了你們才得以讓我的研究生活更加精彩。. 李彥得 謹誌 中華民國一百零二年六月. VI.
(7) 目 錄 目錄 簡歷 I 摘要 II 謝誌 IV 第一章. 酮類與香豆素衍生物的有機不對稱 Michael 加成反應之研究. 1-1. 前言....................................................................................................................................1 1-1-1. 不對稱的背景 .........................................................................................................1 1-1-2. 香豆素的介紹 .........................................................................................................3 1-1-3. 金屬催化文獻探討 .................................................................................................4 1-1-4. 有機催化文獻探討 .................................................................................................5 1-1-5. 掌性催化劑的介紹 ...............................................................................................10 1-2. 研究動機 ........................................................................................................................17 1-3. 實驗結果與討論 ............................................................................................................19 1-3-1. 反應最佳化 ...........................................................................................................19 1-3-2. 香豆素環上的官能基的變化與此 Michael 加成反應的變化 ............................28 1-3-3. 香豆素環外的官能基的變化與此 Michael 加成反應的變化 ............................29 1-3-4. 改變反應式中的親核試劑對於此 Michael 反應的變化 ....................................31 1-4. 連續一鍋化反應 Sequential one-pot synthesis ...........................................................34 1-5. 可能的反應機構之過度態及絕對立體組態 ................................................................35 1-6. 結論 ................................................................................................................................39 1-7. 實驗部分..........................................................................................................................40 1-7-1. 分析儀器及基本實驗操作 ...................................................................................40 1-7-2. 基本實驗操作 .........................................................................................................41 1-7-3. 光譜數據 ...............................................................................................................41 1-7-4. 文獻 .......................................................................................................................56. VII.
(8) 第二章 分子內 Wittig 反應，化學選擇合成苯并噻吩與四取代呋喃化合物. 2-1. 前言..................................................................................................................................59 2-2. 苯并噻吩的合成策略及文獻 ..........................................................................................60 2-2-1. 過渡金屬催化合成法 .............................................................................................60 2-2-2. 芳炔金屬化加上親電子的硫官能基 .....................................................................61 2-2-3. 芳香族親核取代反應 (SNAr) ................................................................................61 2-2-4. 鄰位鋰化環化反應 .................................................................................................62 2-3 研究動機............................................................................................................................64 2-4. 實驗結果與討論 ............................................................................................................67 2-4-1. α,β 不飽和的查爾酮 (chalcone) 起始物 91 的合成..........................................67 2-4-1-1. 起始物 91 與醯氯反應 ..................................................................................68 2-4-1-2. 最佳化試劑當量條件 ......................................................................................68 2-4-1-3. 最佳化試液與試液量 ......................................................................................69 2-4-1-4. 起始物 91 與醯氯反應之探討 ......................................................................69 2-4-1-5. 反應機構之探討 ...................................................................................... 72 2-4-2. 不同官能基起始物 99 之反應探討 .....................................................................74 2-4-2-1. 起始物 99 與醯氯反應之探討 ......................................................................75 2-4-2-2. 起始物 99 與醯氯反應機構探討 ............................................................ 78 2-4-3. 起始物上不同官能基之化學選擇性探討 .............................................................82 2-5. 結論 ................................................................................................................................83 2-6. 實驗部分..........................................................................................................................84 2-6-1. 分析儀器及基本實驗操作 ...................................................................................84 2-6-2. 基本實驗操作 .........................................................................................................85 2-6-3. 光譜數據 ...............................................................................................................86 2-6-4. 文獻 .......................................................................................................................94 VIII.
(9) 附錄一 1H-NMR、13C-NMR 之光譜圖...............................................................................97 附錄二 X-ray 單晶繞射結構解析與數據 ...........................................................................167 附錄三 文獻發表 ..................................................................................................................246. IX.
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